Интаксел инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: паклітаксел (paclitaxel); 5b, 20-епоксі-1, 2a, 4, 7b, 10b, 13a-гексагідрокситакс-1-ен-4, 10-діацетат 2-бензоат 13-ефір з (2R, 3S)-N-бензоіл-3- фенілізосерин;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, майже в’язкий розчин, вільний від відимих механічних включень;

склад: 1 мл розчину містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: олія рицинова, спирт етиловий.

Форма випуску. Концентрат для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТС L01СD01.

Фармакологічні властивості. Паклітаксел - хіміотерапевтичний препарат, який взаємодіє з апаратом мікротрубочок клітини. Паклітаксел стимулює утворення дефектних мікротрубочок із димерів тубуліну і стабілізує мікротрубочки через пригнічення деполімеризації, що призводить до порушення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, а це важливо для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітаксел стимулює утворення аномальних скупчень або “низок” мікротрубочок протягом всього клітинного циклу та індукує утворення множинних зірок мікротрубочок під час мітозу. Внаслідок цього пухлинна клітина втрачає здатність до ділення, ушкоджується й гине.

Фармакокінетика. Особливості фармакокінетики паклітакселу визначалися при застосуванні його у дорослих онкологічних хворих, яким вводили одноразово дози 15 - 135 мг/м², у вигляді 1-годинної інфузії, 30 - 275 мг/м² протягом 6 год та 135 - 275 мг/м² протягом 24 год. Після внутрішньовенного введення препарату спостерігалося двофазне зниження його концентрації у плазмі крові. У період початкового швидкого зниження концентрації відбувається розподіл препарату у периферичних тканинах, а також виводиться його значна частина. Друга фаза зниження частково обумовлена відносно повільним виведенням паклітакселу з периферичних відділів організму. Період напіввиведення паклітакселу, швидкість його загального кліренсу та обсяг розподілу встановлювали через 1 і 6 год після закінчення краплинного введення доз, які дорівнювали 15 - 275 мг/м².

При внутрішньовенному введенні у дозах 135 – 175 мг/м² концентрація у плазмі крові досягає 0,2 мг/л і більше та перевищує рівень, необхідний для полімеризації тубуліну мікротрубочок. Динаміка зниження кривої концентрації – двофазна. Максимальна концентрація препарату в плазмі (С_max) та площа під кривою “концентрації – час” (AUC) – дозозалежні. При тригодинній інфузії збільшення дози на 30 % призводить до підвищення С_max та AUC на 68 % і 89 % – відповідно. При 24-годинній – С_max підвищується на 87 %, AUC – тільки на 26 %. Середній об’єм розподілу у стаціонарному стані – 198 – 688 л/м².

За даними досліджень in vitro, встановлено, що паклітаксел при концентраціях у межах від 0,1 до 50 мкг/мл на 89 – 98 % зв’язується з білками крові. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Легко проникає й адсорбується тканинами, накопичується переважно у печінці, селезінці, шлунку, кишечнику, серці, м’язах. При внутрішньовенному введенні час напіврозподілу з крові у тканини в середньому становить 30 хв. Головні метаболіти – продукти гідроксилювання. Період напіввиведення препарату (Т _½) та сумарний кліренс (С1) варіюються (залежно від дози та часу внутрішньовенного введення) – 13,1 – 52,7 год. та 12,2 – 23,8 л/год./м² відповідно. Після внутрішньовенної інфузії (1 – 24 год.) середні показники кумулятивної екскреції із сечею становлять 1,3 – 12,6 % від дози (15 – 275 мг/м²), що вказує на інтенсивний позанирковий кліренс. Переважно виділяється з жовчю, утворюючи в ній високі концентрації. При повторних інфузіях не кумулює.

Показання для застосування.

Недрібноклітинний рак легені

Інтаксел показаний хворим для лікування недрібноклітинного раку легені, яким не планується хірургічне лікування та/або радіаційна терапія.

Карцинома яєчників

Інтаксел показаний для лікування поширеної форми карциноми яєчників як монопрепарат або в комбінації з іншими препаратами:

при первинному лікуванні раку яєчників Інтаксел показаний для хворих із поширеним захворюванням або із залишковою пухлиною (понад 1 см) після проведення хірургічного втручання у комбінації з цисплатином;

при вторинному лікуванні раку яєчників Інтаксел повинен застосовуватися у разі метастазуючої карциноми яєчників після стандартної терапії, що не дала позитивного результату.

Карцинома молочної залози

Інтаксел показаний для лікування карциноми молочної залози у формі, що метастазує; препарат повинен застосовуватися після стандартної терапії, яка не призвела до позитивного результату.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза препарату Інтаксел становить 175 мг/м² при введенні препарату протягом 3 год з інтервалом між введеннями 3 тижні. У подальшому дози препарату Інтаксел визначаються залежно від індивідуальної реакції хворого на препарат.

Не треба повторювати введення препарату Інтаксел, поки вміст нейтрофілів не досягне принаймні 1,5x10⁹/л, а вміст тромбоцитів - принаймні 100x10⁹/л. У подальших курсах лікування хворим із тяжкою нейтропенією (вміст нейтрофілів 0,5x10⁹/л протягом 7 днів або тривалішого часу) та хворим із тяжкою периферичною нейропатією необхідно знизити дозу на 20 %.

Перед введенням препарату Інтаксел всім хворим треба проводити премедикацію з метою запобігання розвитку гострої реакції гіперчутливості з використанням кортикостероїдів, антигістамінних препаратів і антагоністів Н₂-рецепторів. Наприклад: дексаметазон у дозі 20 мг перорально приблизно за 12 і 6 год до введення препарату Інтаксел, дифенгідрамін у дозі 50 мг внутрішньовенно, циметидин у дозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мг внутрішньовенно за 30 - 60 хв до введення препарату Інтаксел.

Підготовка до внутрішньовенного введення.

Перед введенням Інтаксел розводять до концентрації 0,3 - 1,3 мг/мл:

0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

5 % розчином глюкози для ін’єкцій;

5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій;

5 % розчином глюкози у розчині Рінгера для ін’єкцій.

Приготовлені розчини стабільні не більше 27 год (включаючи час підготовки та вливання) при кімнатній температурі (приблизно 25°С) і кімнатному освітленні. Розведені розчини не варто зберігати в холодильнику. Приготовлені розчини можуть опалесцирувати через присутність у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається.

Інтаксел слід вводити через спеціальну систему, обладнану мембранним фільтром (розмір пор не більше 0,22 мікрона).

Побічна дія. Дозолімітуючою токсичністю при застосуванні паклітакселу є пригнічення кровотворення, головним чином гранулоцитарного паростка. Зниження рівня нейтрофілів звичайно спостерігається на 8 – 11-й день, до 22-го дня, як правило, відбувається нормалізація кількості нейтрофілів. Нейтропенія IV ступеня спостерігається у 27 % хворих, однак, як правило, має короткочасний характер і не супроводжується розвитком інфекційних ускладнень. Найчастішим серйозним побічним ефектом препарату Інтаксел є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (менше 0,5x10⁹ /л) спостерігалася у 28 % хворих, однак вона не була пов’язана з фебрильними епізодами. Тільки в 1 % хворих розвивалася тяжка нейтропенія тривалістю 7 днів і більше.

У 24 % хворих спостерігалися інфекції. Тромбоцитопенія описана в 11 % хворих. У 3 % хворих мінімальний вміст тромбоцитів знижувався до рівня менше 50x10⁹/л. Анемія спостерігалася у 64 % хворих, але була тяжка тільки у 6 % хворих (гемоглобін менше 80 г/л). Частота і тяжкість перебігу анемії залежали від початкового рівня гемоглобіну. Мієлосупресія розвивалася не так часто і була менш вираженою при вливаннях тривалістю 3 год порівняно з 24-годинними вливаннями. Розвиток тяжких тромбоцитопеній та анемій не характерний і спостерігається звичайно у хворих, які багаторазово отримували хіміотерапевтичне лікування, а також з множинними метастазами у кістки. Тяжкі реакції гіперчутливості (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що потребує застосування бронходилятаторів, або генералізована кропив’янка) відзначались у двох хворих (менше 1 %). У 34 % хворих (17 % усіх курсів лікування) спостерігалися незначні реакції гіперчутливості, що, в основному, виявлялися у формі гіперемії і висипань і не вимагали терапевтичного втручання та не заважали продовженню лікування. Для профілактики тяжкої гематологічної токсичності й ускладнень, пов’язаних з нею в процесі лікування паклітакселом, необхідний щотижневий контроль показників крові (нейтрофілів і тромбоцитів) і зниження доз препарату відповідно до показників крові.

Іншим потенційним серйозним ускладненням при використанні паклітакселу є реакції гіперчутливості, частота яких при проведенні премедикації зведена до мінімуму і становить приблизно 3 %. Як правило, перші симптоми гіперчутливості до препарату (задишка, зниження артеріального тиску, біль у грудях) з’являються у перші 3 - 10 хв інфузії і при своєчасному введенні протиалергічних засобів ці симптоми минають. Для раннього виявлення перших ознак реакції гіперчутливості необхідний контроль основних життєвих параметрів (артеріального тиску, частоти пульсу і дихання) протягом усього періоду інфузії: протягом першої години - кожні 15 хв, надалі - один раз на годину.

Реакції з боку серцево-судинної системи не є частими і проявляються розвитком транзиторної безсимптомної брадикардії і гіпотензії, рідше - гіпертензії, що, як правило, не вимагають специфічної терапії або припинення інфузії. Гіпотензія і брадикардія відзначалися, відповідно, у 22 % і 5 % хворих. Вираженість цих симптомів звичайно була незначною і терапевтичне втручання було не потрібне.

У 17 % хворих під час клінічних досліджень спостерігалися відхилення в ЕКГ. У більшості випадків не було якогось чіткого зв’язку між застосуванням препарату Інтаксел і змінами в ЕКГ, і згадувані зміни або не були клінічно значущими, або мали мінімальне клінічне значення.

У одного хворого (менше 1 %) під час лікування препаратом Інтаксел була зареєстрована гіпертензія. Крім того, у двох хворих (менше 1 %) спостерігалися тромбоз судин верхньої кінцівки і тромбофлебіт. Клінічно значимі порушення діяльності серцево-судинної системи (гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія і тахікардія на фоні гарячки) відзначалися менше, як у 1 % хворих (в одного хворого). Тяжкі ускладнення з боку серцево-судинної системи (тахікардія, тромбофлебіт, атріовентрикулярна блокада) були одиничними, і зв’язок між їх виникненням і введенням Інтакселу не був чітко доведений. Разом з тим, для профілактики можливих порушень з боку серцево-судинної системи необхідний ретельний ЕКГ-контроль до і в процесі лікування паклітакселом.

Паклітаксел є також потенційно нейротоксичним препаратом. Основні неврологічні побічні явища - це периферичні сенсорні нейропатії, що клінічно виявляються у формі парестезії, мають помірний характер і є оборотними. Периферична нейропатія, головним чином, проявлялась у формі парестезії і спостерігалася у 66 % хворих, однак вона була тяжкою тільки у 5 % хворих. Периферична нейропатія може розвиватися після першого курсу застосування препарату і підсилюватися при збільшенні експозиції препарату. Сенсорна симптоматика звичайно поліпшувалася або минала протягом декількох місяців після припинення лікування препаратом Інтаксел. Нейропатії внаслідок лікування, яке проводилося в минулому, не є протипоказанням для лікування Інтакселом. Артралгія або міалгія відзначалися в 60 % хворих і була тяжкою у 13 % хворих.

Ступінь вираженості цих явищ звичайно зменшується аж до повного зникнення після припинення лікування препаратом. Рідше виникають і важче діагностуються моторні нейропатії (слабкість у кінцівках), нейропатії вегетативної нервової системи (паралітична непрохідність кишечнику і симптоматичні ортостатичні прояви спостерігаються звичайно при введенні високих доз 250 - 275 мг/м². Міопатії, міалгії і артралгії звичайно спостерігаються протягом перших кількох днів після інфузії, мають помірний характер і не вимагають призначення додаткового медикаментозного лікування. Періодичний огляд невропатологом, особливо з появою специфічних скарг, а також своєчасне призначення симптоматичної терапії дозволяють звести до мінімуму частоту і вираженість неврологічних ускладнень.

Алопеція спостерігалася майже в усіх хворих.

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту зазвичай були легкими або мали помірний характер: нудота, блювання/пронос і мукозит спостерігалися у 43 %, 28 % і 18 % хворих відповідно. Інші шлунково-кишкові симптоми, що спостерігалися поза зазначеними рандомізованими випробуваннями, включали обструктивні явища в кишечнику/перфорацію і тромбоз брижової артерії, включаючи ішемічний коліт, підвищення рівнів АсАТ, гіпербілірубінемію, поодинокі випадки некрозу печінки, печінкової енцефалопатії.

Спостерігалися транзиторні нетяжкі ураження шкірних покривів і нігтів, що схоже на променевий дерматит.

Реакції в місці внутрішньовенної ін’єкції можуть призводити до місцевого набряку, відчуття болю, еритеми та індурації; епізодично екстравазація може спричиняти целюліти. Також може відзначатися пігментація шкіри. Нині будь-які специфічні форми лікування реакцій, пов’язаних із екстравазацією препарату, невідомі.

Паклитаксел є потенційним мутагенним, ембріон- та фетотоксичним агентом.

Протипоказання. Інтаксел протипоказаний хворим, у яких відзначалися тяжкі реакції гіперчутливості на паклітаксел або будь-який інший компонент лікарського препарату, особливо поліоксиетильовану рицинову олію.

Інтаксел протипоказаний при вагітності і лактації.

Інтаксел не призначають для лікування хворих із початковим вмістом нейтрофілів менше 1,5x10⁹/л.

Передозування. Антидоти для застосування у разі передозування препарату Інтаксел невідомі. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність і мукозит. При виникненні цих ускладнень показане проведення адекватної симптоматичної терапії.

Особливості застосування. Інтаксел слід застосовувати під керівництвом лікаря, що має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів. У зв’язку з можливим виникненням серйозних реакцій гіперчутливості треба заздалегідь вжити відповідних запобіжних заходів.

Якщо Інтаксел використовується у комбінації з цисплатином, спочатку слід вводити Інтаксел, а потім - цисплатин.

Перед введенням Інтакселу хворим повинна проводитися премедикація кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами Н₂-рецепторів.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом Інтаксел.

Під час роботи із зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Персонал, що готує розчини, повинен бути навчений. Готувати розчини для інфузій треба у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою, при потраплянні на шкіру - промити водою з милом.

Поліоксиетильована касторова олія, що міститься в препараті Інтаксел, може спричиняти екстракцію ди-(2-гексил)фталату із пластифікованих полівінілхлоридних (ПВХ) контейнерів, причому ступінь вимивання зростає із збільшенням концентрації розчину та з часом. Тому під час готування, збереження і введення препарату Інтаксел необхідно користуватися устаткуванням, в якому немає деталей з ПВХ.

Гіперчутливість, яка характеризується задишкою, гіпотензією (що потребують вжиття терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менше, як у 1 % хворих, що одержували Інтаксел після адекватної премедикації.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином, нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідно визначати вміст формених елементів крові через короткі проміжки часу. Хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня не менше 1,5x10⁹/л, а тромбоцитів - не менше 100x10⁹/л.

Тяжкі порушення серцевої провідності відзначалися рідко. При появі тяжких порушень провідності під час лікування зазначеним препаратом необхідно призначити відповідне лікування, а в разі наступного введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується стежити за життєво важливими функціями організму під час першої години введення Інтакселу.

Хоча периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються лише іноді. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу препарату Інтаксел рекомендується знизити на 20 %.

Немає відомостей щодо підвищення токсичності у разі 3-годинного введення препарату Інтаксел хворим з нетяжкими порушеннями функції печінки.

Також немає даних про токсичність у хворих з початковим тяжким холестазом. При збільшенні тривалості вливання препарату Інтаксел у хворих із середньотяжкими і тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися тяжча мієлосупресія, ніж у хворих із незначним підвищенням показників печінкових тестів.

Не рекомендується призначати Інтаксел хворим із тяжкими порушеннями функції печінки.

Оскільки Інтаксел містить безводний спирт у кількості 396 мг/мл, необхідно пам’ятати про можливий вплив на ЦНС та інші ефекти.

Вагітність і лактація. Дослідження на тваринах показали, що Інтаксел має ембріотоксичну і фетотоксичну дію, а також знижує репродуктивну функцію. Дані щодо безпеки застосування препарату Інтаксел вагітними жінками відсутні. Інтаксел протипоказаний при вагітності. У разі застосування препарату під час вагітності або при настанні вагітності хвору необхідно попередити про потенційний ризик для плода. Невідомо, чи потрапляє Інтаксел у жіноче молоко, тому годування дитини груддю слід припинити.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Премедикація циметидином не впливає на кліренс препарату Інтаксел.

При первинному лікуванні карциноми яєчників введення препарату Інтаксел має передувати введенню цисплатину. У такому разі профіль безпечності препарату Інтаксел такий самий, як і в разі монотерапії. Якщо Інтаксел вводять після цисплатину, у хворих спостерігається більш виражена мієлосупресія і кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %.

На підставі експериментальних даних, що одержані in vitro та in vivo, можна припустити, що метаболізм препарату Інтаксел пригнічується у хворих, які одержують кетоконазол. Тому в разі застосування препарату Інтаксел одночасно з кетоконазолом необхідно дотримуватися обережності. Концентрація доксорубіцину та його активного метаболіту доксорубіцинолу в плазмі крові може значно підвищуватися при застосуванні спочатку паклітакселу, а потім доксорубіцину.

Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Препарат в оригінальній упаковці зберігати у захищеному від світла місці, при температурі 15 - 30°С. Заморожування не впливає на якість препарату.

Термін придатності – 2 роки.