Мирена инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назва: левоноргестрел;

основні фізико-хімічні властивості: внутрішньоматкова система з левоноргестрелом та з інсертером (пристроєм для введення);

активна речовина: 1 внутрішньоматкова система містить левоноргестрелу 52 мг (20 мкг/24 год);

допоміжні речовини: еластомер полідиметилсилоксану; кремнезем колоїдний безводний; поліетилен; барію сульфат; заліза оксид.

 

Форма випуску. Внутрішньоматкова система з левоноргестрелом та пристрій для введення №1.

До складу системи входять пристрій для введення та внутрішньоматкова система з левоноргестрелом, яка міститься в кінці пристрою для введення.

Система складається з білої або майже білої гормон-еластомерної серцевини, встановленої на Т-подібному корпусі та вкритої непрозорою трубкою. На одному кінці Т-подібного корпусу знаходиться петля, на іншому - два плічка. Дві нитки видалення прикріплені до петлі. Вертикальний корпус внутрішньоматкової системи входить в трубку для введення на кінці пристрою для введення. Система та пристрій для введення практично не містить включень.

Пристрій для введення складається з трубки для введення, поршня, фланця, корпуса та повзуна.

Фармакотерапевтична група. Внутрішньоматковий контрацептив. Код АТС: G02ВА03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Левоноргестрел — прогестаген, що широко використовується у гінекології: як прогестагеновий компонент у пероральних контрацептивах та у замісній гормональній терапії, або самостійно для контрацепції у таблетках, що містять тільки прогестаген, та у підшкірних імплантах. Левоноргестрел може також вводитись у порожнину матки за допомогою внутрішньоматкових систем. Це дозволяє застосовувати дуже малі дози, оскільки гормон виділяється безпосередньо в цільовий орган.

Мірена характеризується, головним чином, місцевою дією прогестагену в порожнині матки. Висока концентрація левоноргестрелу в ендометрії зменшує функцію рецепторів ендометріального естрогену та прогестерону, завдяки чому ендометрій стає нечутливим до циркулюючого естрадіолу, а також спостерігається значний антипроліферативний ефект. Під час застосування системи Мірена спостерігались морфологічні зміни ендометрія та слабка локальна реакція на чужерідне тіло. Згущення цервікального слизу запобігає проходженню сперми по цервікальному каналу. Локальне середовище матки та труб яєчників пригнічує рухливість і функцію сперматозоїдів, запобігаючи заплідненню. У деяких жінок пригнічується овуляція.

При аналізі використання системи Мірена (13000 жінок-років) показник небажаної вагітності становив 0,16 на 100 жінок-років.

Використання внутрішньоматкової системи Мірена не впливає на фертильність у майбутньому. У приблизно 80% жінок, які бажали завагітніти, вагітність наставала протягом 12 місяців після видалення системи.

Характер менструацій є наслідком прямої дії левоноргестрелу на ендометрій і не відображає циклу овуляції. Чіткої різниці у розвитку фолікулів, овуляції або продукуванні естрадіолу та прогестерону у жінок з різним характером менструальних кровотеч немає. У процесі інактивації проліферації ендометрія на початковій фазі застосування протягом перших місяців можуть посилитись кровомазання. Згодом сильне пригнічення ендометрія призводить до скорочення тривалості та об’єму менструальних кровотеч під час застосування системи Мірена. Незначні кров’янисті виділення часто переходять в олігоменорею або аменорею. Навіть при аменореї у жінок, які використовують систему Мірена, нормально функціонують яєчники та підтримується рівень естрадіолу.

Систему Мірена можна успішно застосовувати у лікуванні ідіопатичної менорагії. У жінок з менорагією об’єм менструальних кровотеч скоротився на 88% по закінченні третього місяця застосування системи. Менорагія, що спричинена підслизовими фібромами, може давати менш виражену позитивну реакцію. Внаслідок скорочення менструацій підвищується рівень гемоглобіну в крові. Мірена також полегшує дисменорею.

Ефективність Мірени у запобіганні гіперплазії ендометрія під час тривалого лікування естрогенами була однаково високою при введенні естрогену перорально та трансдермально. Частота випадків гіперплазії під час монотерапії естрогенами становить 20%. У клінічних дослідженнях системи Мірена за участю 201 жінки у періменопаузі та 259 жінок у постменопаузі, протягом п´яти років спостереження не було зареєстровано жодного випадку гіперплазії ендометрія у групі жінок у постменопаузі.

Доклінічна оцінка безпечності, проведена на підставі результатів досліджень токсичності, генотоксичності та канцерогенності не вказують на існування будь-якого специфічного ризику для людського організму при застосуванні левоноргестрелу.

Фармакокінетика.

Після введення системи Мірена початкове вивільнення левоноргестрелу у порожнину матки становить 20 мкг/добу. Це забезпечує стабільну концентрацію левоноргестрелу у плазмі, яка через перших кілька тижнів після введення встановлюється на рівні 0,4-0,6 нмоль/л (150-200 пкг/мл) у жінок репродуктивного віку і приблизно 1 нмоль/л (300 пкг/мл) у жінок, які отримують замісну терапію естрогенами. Після довготривалого використання системи протягом 12, 24 і 60 місяців у молодих жінок, спостерігались концентрації левоноргестрелу у плазмі, що становлять 180±66 пкг/мл, 192±140 пкг/мл та 159±60 пкг/мл. У жінок у постменопаузі, що застосовують систему Мірена, концентрації левоноргестрелу в плазмі дорівнювали 276±119 пкг/мл, 196±87 пкг/мл та 152±43 пкг/мл - відповідно. Через низький рівень левоноргестрелу в плазмі системний ефект прогестагену зведений до мінімуму.

Левоноргестрел зв´язується із сироватковим альбуміном і глобуліном, що зв´язує статеві стероїди (ГЗСС). Відносний розподіл (вільний, альбумін-зв´язаний та ГЗСС-зв´язаний левоноргестрел) залежить від концентрації ГЗСС у сироватці. У вигляді вільного стероїду перебуває тільки десь 2,5% загальної кількості левоноргестрелу в сироватці, а 47,5% і 50% є зв´язаними з ГЗСС та альбуміном. Для левоноргестрелу середній об´єм розподілу становить приблизно 137 л, а метаболічний кліренс із сироватки - приблизно 5,7 л за годину. Левоноргестрел екскретується у вигляді метаболітів приблизно в однакових кількостях з сечею та фекаліями. Фармакологічна дія у метаболітів незначна або зовсім відсутня. Головним метаболітом, що виводиться з сечею, є тетрагідроноргестрел.

 

Показання для застосування.

Контрацепція.

Ідіопатична менорагія.

Профілактика гіперплазії ендометрія під час замісної терапії естрогенами.

 

Спосіб застосування та дози.

Мірена вводиться у порожнину матки та діє протягом 5 років.

Початкова швидкість розчинення in vivo становить 20 мкг/добу та через 5 років знижується до 11 мкг/добу. Середня за п´ятирічний період швидкість розчинення левоноргестрелу становить 14 мкг на добу.

· Введення і видалення/заміна

Жінкам репродуктивного віку систему Мірена можна вводити у порожнину матки протягом семи днів від початку менструації. Провести заміну системи Мірена на нову систему можна в будь-який час менструального циклу. Систему також можна вводити одразу після аборту, що проводиться у першому триместрі вагітності.

Післяпологове введення слід відкласти до повної інволюції матки, проте його можна проводити не раніше, як через 6 тижнів після пологів. Якщо інволюція настає занадто повільно, доцільно розглянути питання про введення системи через 12 тижнів після пологів. У випадку труднощів при введенні системи та/або незвичного болю або кровотечі протягом або після введення, слід негайно провести фізикальне обстеження та УЗД з метою виключити ймовірність перфорації.

При використанні системи Мірена з метою захисту ендометрія під час замісної терапії естрогенами, її можна вводити жінкам з аменореєю у будь-який час або в останні дні менструації або кровотечі відміни.

Рекомендується, щоб Мірена вводилася тільки лікарем, який має досвід введення системи та/або пройшов навчання щодо введення.

Систему Мірена видаляють, обережно потягнувши за нитки хірургічним пінцетом. Якщо нитки непомітні, а система знаходиться у порожнині матки, її можна вийняти за допомогою вузького гострого хірургічного затискача. Для цього може бути потрібно провести розширення цервікального каналу.

Систему слід видалити через п´ять років. Якщо пацієнтка бажає продовжувати користуватися цим методом, у той самий час можна ввести нову систему.

Якщо вагітність не бажана, жінкам репродуктивного віку слід проводити видалення системи під час менструації, якщо менструальний цикл є. Якщо система видаляється у середині менструального циклу, а у жінки протягом тижня були статеві стосунки, вона ризикує завагітніти, якщо разом з видаленням старої системи її не заміняють на нову.

· Інстукція щодо використання

Мірена надходить у продаж у стерильному пакеті, який не слід розкривати до моменту встановлення системи. При поводженні із засобом без упаковки слід дотримуватись асептичних застережних заходів. Якщо захисний шар упаковки розірваний, внутрішньоматкову систему слід забракувати як медичні відходи.

Побічна дія.

Побічні явища частіше виникають у перші місяці після введення системи та зменшуються з часом.

Будь ласка, зверніть увагу на інформацію, описану в розділі “Особливості застосування”.

До дуже поширених побічних ефектів (що виникали у більше, як 10% пацієнток) належать маткові/вагінальні кровотечі, в тому числі кровомазання, олігоменорея, аменорея та доброякісні кісти яєчників.

У жінок репродуктивного віку середня кількість днів кровомазання на місяць знижується поступово з дев’яти до чотирьох днів протягом перших шести місяців користування. Відсоток жінок з тривалими кровотечами (більше восьми днів) скоротився з 20% до 3% за перші три місяці застосування. У клінічних дослідженнях протягом першого року застосування системи у 17% жінок спостерігалася аменорея тривалістю щонайменше три місяці.

При застосуванні системи Мірена у комбінації із замісною терапією естрогенами у більшості жінок у пери- та постменопаузі спостерігались кровомазання та нерегулярні кровотечі протягом перших місяців лікування. В подальшому кровотечі та кровомазання зменшувались, і майже у 40% жінок за останні три місяці першого року застосування системи кровотечі зовсім припинилися. У жінок у перименопаузі порушення менструальних кровотеч спостерігались частіше, ніж у жінок у постменопаузі.

Частота появи доброякісних кіст яєчника залежить від методу діагностики, що застосовується. У клінічних випробуваннях збільшені за розміром фолікули діагностували у 12% жінок, що застосовували систему Мірена. Більшість випадків збільшення фолікулів були безсимптомними та зникали протягом трьох місяців.

У таблиці зазначені побічні реакції за органами та системами. Їх частота базується на даних клінічних випробувань.

Органи та системи	Часті ≥1/100 - <1/10	Нечасті ≥1/1000 - <1/100	Поодинокі ≥ 1/10000 - <1/1000
Психічні розлади	Пригнічений настрій. Знервованість. Зниження лібідо.	Лабільність настрою.
Нервова система	Головний біль.	Мігрень.
Шлунково-кишковий тракт	Абдомінальний біль. Нудота	Здуття живота.
Шкіра та підшкірна клітковина	Акне	Алопеція. Гірсутизм. Свербіж. Екзема.	Висипання. Кропив’янка.
Кістково-м’язова система та сполучні тканини	Біль у спині
Репродуктивна система та молочні залози	Біль у ділянці таза. Дисменорея. Піхвові виділення. Вульвовагініти. Напруженість молочних залоз. Біль у молочних залозах. Експульсія системи.	Запальні захворювання органів таза. Ендометрит. Цервіцит/ цитологічний мазок, класс ІІ по Папаніколау.	Перфорація матки
Загальні розлади та стан місця введення		Набряк
Обстеження	Збільшення маси тіла

Якщо жінка із встановленою системою Мірена вагітніє, підвищується відносний ризик позаматкової вагітності. Крім того, повідомлялось про випадки раку молочної залози (частота невідома, див. розділ “Особливості застосування”).

Протипоказання.

Вагітність або підозра на вагітність;

наявне запальне захворювання органів таза чи його рецидив;

інфекційне захворювання нижніх відділів статевих шляхів;

післяпологовий ендометрит;

інфікований аборт протягом останніх 3 місяців;

цервіцит;

цервікальна дисплазія;

злоякісні пухлини шийки матки або матки;

прогестагензалежні пухлини;

патологічні піхвові кровотечі, причина яких нез’ясована;

вроджені або набуті патології матки, включаючи фіброзні пухлини, якщо вони деформують порожнину матки;

стани, пов´язані з підвищеною сприйнятливістю до інфекційних захворювань;

захворювання печінки в гострій стадії або пухлини печінки;

підвищена чутливість до компонентів препарату.

Передозування.

Не спостерігалося.

Особливості застосування.

За наявності будь-якого із зазначених нижче станів або захворювань застосовувати систему Мірена можна з обережністю, якщо подібні симптоми виникли вперше, слід розглянути питання про доцільність видалення системи:

· мігрень, що супроводжується порушеннями зору або інші симптоми, що свідчать про транзиторну ішемію головного мозку;

· надзвичайно сильний головний біль;

· жовтяниця;

· значне підвищення артеріального тиску;

· серецево-судинні захворюванні тяжкого ступеня, такі як інсульт або інфаркт міокарда.

За даними останніх епідеміологічних досліджень у жінок, які користуються контрацептивними таблетками, що містять тільки прогестаген, можливе незначне підвищення ризику розвитку венозної тромбоемболії, проте результати цих досліджень не є статистично значущими. Однак слід терміново вжити належних діагностичних та терапевтичних заходів при появі симптомів або ознак тромбозу. Симптоми венозного чи артеріального тромбозу можуть включати: односторонній біль та/або набряк ноги; різкий сильний біль у грудях, що може віддавати в ліву руку; раптова задишка; кашель, що раптово почався; будь-який незвичний, тяжкий, тривалий головний біль; раптове зниження чи повна втрата зору; диплопія; порушення мовлення або афазія, вертиго; колапс з парціальним епілептичним нападом або без нього; слабкість або дуже виражене раптове оніміння одного боку або однієї частини тіла; порушення рухових функцій; “гострий” живіт. Симптоми або ознаки, що вказують на тромбоз судин сітківки: нез’ясована часткова або повна втрата зору, поява проптозу або диплопії, набряк диску зорового нерва або ураження судин сітківки.

Систему Мірена можна використовувати з обережністю жінкам з уродженими захворюваннями серця або пороками клапанів серця за наявності ризику розвитку інфекційного ендокардиту. Таким пацієнткам слід призначати профілактичне лікування антибіотиками перед введенням або видаленням внутрішньоматкової системи (ВМС).

Низькі дози левоноргестрелу можуть вплинути на толерантність до глюкози, тому у пацієнток, хворих на діабет, що застосовують Мірена, слід контролювати концентрацію глюкози в крові. Проте, зазвичай немає потреби змінювати терапевтичний режим у жінок, хворих на діабет, що використовують ВМС.

Нерегулярні кровотечі можуть маскувати певні симптоми та ознаки поліпів або раку ендометрія, у цих випадках слід розглянути питання про проведення діагностики.

Мірена не є методом першого вибору для молодих жінок, у яких не було вагітностей, чи для жінок у постменопаузі з помітною атрофією матки.

Систему Мірена не можна використовувати як посткоїтальний контрацептив.

· Медичне обстеження/консультація

Перед введенням жінку слід поінформувати про ефективність, ризик і побічні ефекти застосування системи Мірена. Слід провести фізикальне обстеження пацієнтки, в тому числі органів таза, молочних залоз та аналіз цитологічного мазка. Слід виключити наявність вагітності та захворювань, що передаються статевим шляхом, і вилікувати інфекційні захворювання статевих шляхів. Слід визначити розташування матки та розмір порожнини матки. Особливо важливо розмістити Мірену у ділянці дна матки, щоб забезпечити однаковий вплив прогестагену на всю поверхню ендометрія. запобігти експульсії та досягти максимальної ефективності. Таким чином, слід ретельно дотримуватись інструкцій для введення системи. Оскільки техніка введення цієї системи відрізняється від техніки введення інших внутрішньоматкових протизаплідних засобів, слід звернути особливу увагу на оволодіння технікою правильного встановлення системи. Введення та видалення системи можуть спричинити біль та кровотечу. Процедура може спричиняти запаморочення як вазовагальну реакцію або напад у хворих на епілепсію.

Жінка повинна пройти повторний огляд через 4-12 тижнів після введення системи та раз на рік у подальшому або частіше, якщо виникнуть медичні показання.

У перші місяці терапії часто спостерігаються нерегулярні кровотечі/кровомазання, тому перед введенням системи Мірена рекомендується виключити патологію ендометрія. Якщо жінка продовжує користуватися системою Мірена, що була введена раніше з метою контрацепції, слід виключити патологію ендометрія у разі виникнення патологічних кровотеч після призначення замісної терапії естрогенами. Якщо нерегулярні кровотечі розвинулися протягом тривалого використання системи, слід також вжити відповідних діагностичних заходів.

· Оліго/аменорея

Серед жінок репродуктивного віку, що користуються системою Мірена, у 20% поступово розвивалася олігоменорея та/або аменорея. Якщо у жінки через шість тижнів після останньої менструації не настає нова менструація, слід провести тест на вагітність. Якщо не спостерігають інших симптомів вагітності, немає потреби проводити повторний тест на вагітність у жінок з аменореєю.

Коли Мірена застосовується в комбінації з постійною замісною терапією естрогенами, у більшості жінок протягом першого року поступово зникають менструації.

· Інфекційні захворювання органів таза

Трубка для введення системи запобігає забрудненню системи мікроорганізмами в процесі введення, пристрій для введення також сконструйований для зведення до мінімуму ризику виникнення інфекційних захворювань. У жінок, які користуються мідними внутрішньоматковими пристроями, найвищий рівень розвитку інфекційних захворювань органів таза спостерігався протягом першого місяця після введення, з часом рівень захворювань знижувався. Результати кількох досліджень дозволяють припускати, що рівень розвитку інфекційних захворювань органів малого таза нижче у жінок, що застосовують систему Мірена, ніж у жінок, що використовують мідні внутрішньоматкові пристрої. Доведено, що фактором ризику розвитку запалення органів таза є наявність у жінки кількох статевих партнерів. Інфекційні захворювання органів таза можуть призвести до серйозних наслідків, вплинути на репродуктивну функцію і підвищити ризик виникнення позаматкової вагітності.

Якщо у жінки спостерігається рецидив ендометриту або інфекційного захворювання органів таза чи гостре запалення тяжкого ступеня або таке, що не піддається лікуванню протягом декількох днів, систему Мірена слід видалити.

Необхідно провести бактеріологічні дослідження та рекомендується спостерігати за пацієнткою навіть за наявності окремих симптомів інфекційного захворювання.

· Експульсія

Симптомами часткової або повної експульсії будь-якого внутрішньоматкового пристрою можуть бути біль і кровотеча. Проте система може вийти з порожнини матки й непомітно для жінки. Часткова експульсія системи Мірена з матки може знизити її ефективність. Оскільки Мірена знижує кількість менструальних виділень, їх посилення може бути ознакою експульсії.

Систему Мірена, що змістилася, слід видалити. У той самий час можна ввести нову систему.

Жінку слід проконсультувати, як перевіряти наявність ниток системи Мірена.

· Перфорація

У поодиноких випадках, найчастіше під час введення, внутрішньоматковий контрацептив може проникнути в стінку або шийку матки чи проткнути її. Таку систему необхідно видалити. Ризик перфорацій може зростати при введенні у післяпологовий період (див. розділ “Спосіб застосування та дози”), в період лактації та у жінок з фіксованим загином матки.

· Позаматкова вагітність

Жінки з попередніми позаматковими вагітностями, хірургічними операціями на трубах або інфекційними захворюваннями органів тазу в анамнезі належать до групи підвищеного ризику позаматкової вагітності. Можливість позаматкової вагітності слід розглянути у разі появи болю в нижній частині черевної порожнини, особливо за відсутності менструацій або якщо кровотечі з’являються у жінки з аменореєю. Рівень позаматкових вагітностей у жінок, які застосовують систему Мірена, становить 0,06 на 100 жінок/років. Цей рівень нижчий за рівень 0,3-0,5 на 100 жінок/років, підрахований для жінок, які не користуються контрацептивами взагалі. Абсолютний ризик позаматкової вагітності у жінок, які застосовують систему Мірена, низький. Проте, якщо жінка із встановленою системою Мірена вагітніє, підвищується відносний ризик позаматкової вагітності.

· Відсутні нитки

Якщо під час наступного огляду нитки видалення візуально відсутні у шийці матки, слід виключити вагітність. Нитки, можливо, увійшли в матку або шийку матки та можуть знову з´явитися під час наступної менструації. Якщо вагітність була виключена, місцезнаходження ниток можна визначити обережним зондуванням відповідним інструментом. Якщо знайти нитки не вдається, система, можливо, вийшла. Щоб упевнитись у правильному розташуванні системи, можна скористатися ультразвуковою діагностикою. Якщо можливості провести ультразвукове обстеження немає або ультразвукове обстеження не надало бажаних результатів, для визначення розміщення системи Мірена можна скористатися рентгеном.

· Затримка атрезії фолікулів

Через те, що контрацептивний ефект системи Мірена головним чином пов’язаний з місцевою дією, цикли овуляції з розривом фолікула зазвичай відбуваються у жінок репродуктивного віку. Іноді атрезія фолікула затримується і розвиток фолікула може продовжуватися. Такі збільшені фолікули клінічно не можна відрізнити від кіст яєчника. Збільшені фолікули були діагностовані у приблизно 12% жінок, які користуються системою Мірена. Більшість таких фолікулів є безсимптомними, хоча деякі можуть супроводжуватися болями в ділянці таза або диспареунією.

У більшості випадків збільшені фолікули зникають спонтанно протягом двох-трьох місяців спостереження. Якщо цього не відбулося, рекомендується регулярно проводити ультразвукові обстеження або інші діагностичні/терапевтичні процедури. У поодиноких випадках може виникнути потреба у хірургічному втручанні.

Вагітність і лактація

Систему Мірена не застосовують під час вагітності або у разі підозри на вагітність. Якщо жінка завагітніла при встановленій системі Мірена, рекомендується видалити систему, оскільки будь-який внутрішньоматковий контрацептив, що залишиться в матці під час вагітності, збільшує ризик викидня та передчасних пологів. Видалення системи Мірена або прощупування матки може призвести до спонтанного аборту. Якщо обережно витягнути систему не вдалося, слід розглянути питання про переривання вагітності. Якщо жінка бажає зберегти вагітність і не має можливості видалити систему, її слід поінформувати про ризик і можливі наслідки передчасних пологів для дитини. Перебіг такої вагітності потребує уважного спостереження. Слід виключити позаматкову вагітність. Лікар повинен порадити жінці інформувати його про всі симптоми, що можуть бути пов´язані з ускладненнями вагітності, наприклад судомний біль у черевній порожнині з підвищенням температури.

Через внутрішньоматкове введення та локальний вплив гормону не можна повністю виключити тератогенність (особливо вірилізацію). Завдяки високій контрацептивній ефективності, клінічний досвід результатів вагітностей із системою Мірена обмежений, однак слід поінформувати жінку, що на даний момент не було виявлено вроджених вад у дітей внаслідок використання матерями системи Мірена у випадках, коли вагітність тривала до народження дитини при встановленій системі Мірена.

Левоноргестрел виявлявся у грудному молоці жінок, які годують, однак ризик впливу на дитину дози речовини, що вивільняється з системи Мірена, яка встановлена у порожнині матки, малоймовірний.

Шкідливого впливу на ріст і розвиток дитини не було виявлено при застосуванні тільки прогестагену через шість тижнів після пологів. Методи з використанням тільки прогестагенів продемонстрували відсутність впливу на кількість чи якість грудного молока. Випадки маточної кровотечі у жінок, які користуються системою Мірена в період лактації, були поодинокими.

 Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Не відомий.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Метаболізм прогестагенів може зростати при одночасному застосуванні речовин, які індукують ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, особливо ферменти цитохрому Р450 залежної системи, такі як протисудомні засоби (наприклад, фенобарбітал, фенотоїн, карбамазепін) та препарати для лікування інфекційних захворювань (наприклад, рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц). Вплив цих ліків на контрацептивну ефективність системи Мірена невідомий, однак вважається, що він незначний через локальний механізм дії препарату.

 

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі 15-30° С у захищеному від вологи та прямого сонячного світла місці. Термін зберігання – 3 роки.