Ревмелид инструкция, аналоги и состав

Склад:

діючі речовини: естрадіол, норетистерону ацетат;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 1 мг естрадіолу (у вигляді 1,035 мг естрадіолу гемігідрату) та 0,5 мг норетистерону ацетату;

допоміжні речовини:

ядро: кремнію діоксид колоїдний безводний, крохмаль картопляний, магнію стеарат, повідон, тальк, крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат;

оболонка: кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид C.I 77891 (Е171), макрогол, сепіфільм 003 (макрогол-40 ОЕ стеарат (Е431), целюлоза мікрокристалічна (Е 460), метилгідроксипропілцелюлоза (Е464).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гестагени та естрогени, комбінації.

Код АТС G03FA01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування симптомів естрогенної недостатності в період постменопаузи в жінок з інтактною маткою.

Як препарат вторинного вибору для профілактики остеопорозу в постменопаузі при наявності високого ризику переломів кісток у жінок з непереносимістю або протипоказаннями до застосування інших лікарських препаратів, призначених для профілактики остеопорозу.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Рак грудної залози (у т.ч. і в анамнезі) або підозра на нього.

Злоякісні естрогензалежні пухлини (наприклад, рак ендометрія) або підозра на них.

Генітальна кровотеча невідомої етіології.

Нелікована гіперплазія ендометрія.

Ідіопатична або венозна тромбоемболія, у т.ч. і в анамнезі (тромбоз глибоких вен, легенева емболія).

Активна або недавно перенесена артеріальна тромбоемболія (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда).

Захворювання печінки в гострій стадії (у т.ч. і в анамнезі) до моменту повної нормалізації показників функції органа.

Порфірія.

Спосіб застосування та дози. Ревмелід є комбінованим препаратом для безперервної гормональної замісної терапії жінок з інтактною маткою.

Лікування можна починати лише через 1 рік після останньої природної менструації, оскільки у жінок, які перебувають у перименопаузі і приймають Ревмелід, надзвичайно часто виникають піхвові кровотечі.

Приймати не розжовуючи по 1 таблетці на добу, не прериваючи, бажано в один і той же час доби.

Лікування симптомів постменопаузи починають і проводять найменшою ефективною дозою, протягом якнайкоротшого періоду.

У випадку профілактики клімактеричного остеопорозу, ефект, отриманий завдяки гормональній замісній терапії на мінеральну масу кісток, носить дозозалежний характер, у ході лікування необхідно враховувати й індивідуальну чутливість.

Може виникнути необхідність переходу на інший комбінований препарат з вищим вмістом гормонів, якщо після 3 місяців лікування терапевтичний ефект незадовільний.

Прийом Ревмеліду можна разпочати у будь-який день у разі аменореї й відсутності гормонального лікування, а також при переході від іншого комбінованого гормонального препарату, призначеного для безперервного прийому. Перехід від багатофазних режимів гормональної замісної терапії до прийому Ревмеліду повинен здійснюватися відразу після припинення кровотечі, яка пов'язана з відміною гормонів.

Оскільки прогестагени призначають винятково з метою попередження розвитку гіперплазії ендометрія, при відсутності матки варто призначати естрогенну монотерапию.

При пропуску чергової таблетки необхідно заповнити пропущену дозу протягом 12 годин; наступну таблетку приймають наступного дня. Пропуск таблетки підвищує ймовірність проривної або мажучої кровотечі.

Побічні реакції. Найчастіші побічні ефекти , що спостерігалися приблизно в 10−20% жінок у ході клінічних досліджень з малими дозами гормонів для замісної терапії: піхвові кровотечі, болючість або біль в грудних залозах. Піхвові кровотечі, як правило, виникали в перші місяці лікування. Біль в грудних залозах, як правило, зникав після декількох місяців лікування.

Інфекції: генітальний кандидоз або вагініт.

Порушення імунної системи: алергічні реакції.

Порушення обміну речовин і харчування: затримка рідини.

Психічні розлади: депресія або погіршення її перебігу, дратівливість, деменція (дуже рідко).

Розлади нервової системи: головний біль, мігрень або погіршення перебігу мігрені;

Порушення серцево-судинної системи: тромбофлебіт поверхневих вен, тромбоемболія глибоких вен, емболія легеневої артерії, інфаркт міокарда (дуже рідко).

Порушення шлунково-кишкового тракту: нудота, болі в животі, здуття живота або відчуття дискомфорту в животі, флатуленція, захворювання жовчного міхура (дуже рідко).

Ураження шкіри і підшкірної клітковини: алопеція, гірсутизм, акне, шкірний свербіж, кропив’янка. Дуже рідко: хлоазма, мультиформна еритема, вузлувата еритема, судинна пурпура.

Ураження опорно-рухового апарата і сполучної тканина: біль у спині, м'язові спазми.

Порушення репродуктивної системи і грудних залоз: білі або відчуття напруженості грудних залоз, піхвова кровотеча, набряк грудної залози або збільшення її в розмірах, фіброз матки, погіршення перебігу фіброзу матки або рецидив його, рак грудної залози, рак ендометрія.

Системні реакції: периферичний набряк, толерантність до препарату.

Інші: збільшення маси тіла.

Передозування. Симптоми: нудота, блювання. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Ревмелід протипоказаний под час вагітності і при підозрі на неї. При наявності вагітності прийом Ревмеліда необхідно негайно припинити.

Прийом естрогенів під час вагітності може викликати ураження плоду. Нечисленні випадки впливу норетистерону під час вагітності вказують на подібні ефекти. При дозах, що перевищують дози для гормональної терапії, спостерігали маскулінізацію плоду жіночої статі. Наявні результати більшості епідеміологічних досліджень свідчать, що випадковому впливі комбінацій естрогенів відсутні тератогенний та фетотоксичний ефекти.

Лактація. У період годування груддю прийом Ревмеліду протипоказаний.

Діти. Препарат не призначений для приймання дітьми.

Особливості застосування. Клінічний досвід щодо застосування препарату у віці старше 65 років недостатній.

Гормональна замісна терапія призначена для лікування лише тих клімактеричних симптомів, що утруднюють повсякденне життя пацієнтки. В усіх випадках, не рідше, ніж один раз на рік, в індивідуальному порядку необхідно проводити оцінку користі і шкоди лікування; гормональну замісну терапію можна продовжувати лише в тому випадку, коли вона приносить більше користі, ніж шкоди здоров'ю.

Медичні обстеження: перш, ніж почати або відновити лікування Ревмелідом, необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнези. Фізикальне обстеження (включаючи малий таз і грудні залози) проводять з урахуванням анамнезу, показань і особливих вказівок щодо застосування препарату. У ході лікування рекомендується проводити періодичні медичні обстеження, характер і частоту яких встановлюють в індивідуальному порядку. Необхідно закликати пацієнток повідомляти лікареві або медичній сестрі про всі зміни, що виявляються ними в молочних залозах. Обстеження, включаючи маммографію, проводять відповідно до встановленого порядку профілактичного огляду і клінічних даних конкретної пацієнтки.

Стани, що вимагають спостереження: суворе спостереження за пацієнткою необхідно або у разі наявності в неї будь-якого з нижчеперерахованих станів, у тому числі й в анамнезі, або загострення їх під час вагітності або в ході раніше проведеного гормонального лікування: лейоміома (фіброз матки) або ендометріоз; фактори ризику естрогенозалежної пухлини (наприклад, перший ступінь спадковості у випадку раку молочної залози); артеріальна гіпертонія; хвороба печінки (наприклад, аденома); цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них; холелітіаз; мігрень або (сильний) головний біль; системний червоний вовчак; гіперплазія ендометрія в анамнезі; епілепсія; астма; отосклероз.

Стани, що вимагають негайного припинення лікування: лікування слід припинити у разі виявлення протипоказань, а також у наступних випадках:

- жовтяниця або порушення печінковой функції;

- значне підвищення артеріального тиску;

- поява мігренеподібного головного болю;

- вагітність.

Гіперплазія ендометрія: ризик розвитку гіперплазії і карциноми ендометрія вищий при тривалому прийомі естрогену в якості монотерапії. Періодичне, протягом не менше 12 днів за цикл, додаткове призначення прогестагену жінкам, які не перенесли гістеректомії, значно знижує ризик захворювання.

У перші місяці лікування можливі проривні або мажучі кровотечі. Якщо такі кровотечі виникають на більш пізніх етапах лікування або продовжуються після його припинення, варто провести повторне обстеження, можливо, з біопсією ендометрія для виключення злоякісного утворення.

Рак грудної залози: рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження WHI (Women’s Health Initiative) і епідеміологічні дослідження, включаючи MWS (Million Wоmen Study), виявили збільшення ризику розвитку раку грудей при багаторічному прийомі естрогенів, естрогенпрогестагенних комбінацій або тиболону. При будь-якій гормональній замісній терапії підвищення ризику стає очевидним у перші роки лікування, що по мірі збільшення тривалості лікування зростає, проте, після припинення лікування, протягом декількох, частіше 5 років, повертається до початкового рівня.

Гормональна замісна терапія, особливо комбінації естрогена з прогестагеном, підсилюють затемнення на мамографічних знімках, утруднюючи розпізнавання ракових змін у грудній залозі.

Рак ендометрія: ризик розвитку гіперплазії і раку ендометрія в інтактній матці зростає зі збільшенням тривалості лікування незбалансованими естрогенами. За даними епідеміологічних досліджень, найкраща оцінка ризику раку ендометрія в жінок, що не одержують лікування, показує, що приблизно 5 жінок з 1000 страждатимуть на це захворювання у 50−65- річному віці. У жінок, яки застосовують незбалансовану естрогенную терапію, у порівнянні з жінками, які не застосовують лікування, відзначене 2−12-кратне збільшення ризику розвитку раку ендометрія залежно від тривалості лікування і доз естрогену. Додавання прогестагену до естрогенної терапії значно знижує підвищений ризик захворювання.

Тромбоемболія вен (ТВ): гормональна замісна терапія супроводжується більш високим відносним ризиком розвитку ТВ, наприклад, тромбозу глибоких вен або емболії легень. У ході одного рандомізованого, контрольованого дослідження й епідеміологічних досліджень було виявлено, що ризик ТВ при лікуванні в 2−3 рази вищий, ніж при відсутності такого. Вважається, що за 5-річний період на тисячу 50−59-річних жінок, які не приймають терапію, припадає 3 випадки розвитку ТВ, а на тисячу 60−69-річних жінок - 8 випадків. Вважають, що число додаткових випадків розвитку ТВ серед тисячі здорових, 50−59-літніх жінок, що одержують гормональну замісну терапію, за 5 річний період складе 2−6 випадків (найкраща оцінка = 4), а серед тисячі 60−69-ричних - 5−15 випадків (найкраща оцінка = 9). Розвиток ТВ найбільш ймовірний на першому році лікування.

- Серед загальновизнаних факторів ризику розвитку ТВ: наявність захворювання в особистому або сімейному анамнезі, тяжкий ступінь ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м2) і захворювання на системний червоний вовчак.

- Підвищений ризик розвитку ТВ спостерігається при наявності в анамнезі ТВ або станів тромбофілії. Гормональна замісна терапія підвищує ризик захворювання. При наявності в сімейному анамнезі тромбоемболії або повторних спонтанних абортів, слід провести обстеження пацієнтки з метою виключення схильності до тромбофілії. Забороняється розпочинати гормональну замісну терапію, доки не буде довершене ретельне обстеження такої пацієнтки на наявність факторів, що вказують на схильність до тромбофілії, або не буде розпочата антикоагулянтна терапія. Необхідно ретельно зважувати користь і шкоду замісної гормональної терапії при призначенні її хворим, що приймають антикоагулянти.

- Тривала іммобілізація, тяжка травма і велика хірургічна операція тимчасово підвищують ризик розвитку ТВ. У післяопераційному періоді необхідно суворо стежити за забезпеченням усіх профілактичних заходів щодо попередження розвитку ТВ у післяопераційному періоді. При плануванні хірургічного втручання, наслідком якого буде тривала іммобілізація хворої, особливо у черевній або ортопедичній хірургії нижніх кінцівок, за 4−6 тижнів до операції необхідно, по можливості, тимчасово перервати гормональну замісну терапію. Лікування можна відновити лише після повної мобілізації хворої.

- У випадку розвитку ТВ у ході гормональної терапії, прийом препарату слід припинити. Пацієнток необхідно попереджати про необхідність негайного звернення по медичну допомогу у випадку появи ознак розвитку ТВ (болючий набряк нижніх кінцівок, раптовий біль у грудях, задишка).

Хвороба коронарних судин: два великих клінічних дослідження, WHI і HERS (Heart and Estrogen/рrоgеstіn Replacement Study), продемонстрували ймовірне підвищення ризику серцево-судинної захворюваності на першому році лікування і відсутність переваг.

Цереброваскулярні захворювання: велике клінічне дослідження WHI показало – як вторинний результат – на підвищений ризик розвитку інсульту у здорових жінок у ході безперервного лікування комбінованими кон’югованими препаратами, що містять естроген-Мра. Вважається, що серед жінок, які не приймають замісної гормональної терапії, у 50−59-річних жінок за 5-річний період число захворювань становитиме приблизно близько 3 випадки на 1000 осіб, а в 60−69-річних - 11 випадків на 1000 осіб. Вважається, що за той же період часу кількість додаткових випадків інсульту, що припадає на тисячу 50−59-річних жінок, що приймають кон’юговані естрогени з МРА, становитиме 0−3 випадки (найкраща оцінка = 1), а серед тисячі 60−69-річних жінок −1−9 випадків (найкраща оцінка = 4). Невідомо, чи супроводжується підвищеним ризиком захворювання інша гормональна замісна терапія.

Рак яєчників: у деяких епідеміологічних дослідженнях тривале, не менш 5−10-річне застосування естрогенної гормональної замісної терапії після гістеректомії було позв'язано з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників. Не ясно, чи відрізняється тривала комбінована гормональна терапія за ступенем ризику від естрогенної монотерапії.

Інші стани:

- Хворі з захворюваннями серця і нирок вимагають ретельного спостереження, тому що естрогени можуть викликати затримку рідини в організмі. У термінальній стадії ниркової недостатності необхідно забезпечити суворий медичний контроль через можливе підвищення плазмених концентрацій діючих речовин Ревмеліду.

- Лікування естрогеном жінок з раніше відомою гіпертригліцеридемією вимагає підвищеної обережності через можливість значного підвищення рівня тригліцеридів у крові з наступним розвитком, у рідких випадках, панкреатиту.

- Естрогени підвищують рівень глобуліну, який зв'язує гормон щитовидної залози (TBG), що призводить до підвищення загальної кількості циркулюючого в крові гормону щитоподібної залози, який визначають за допомогою зв'язаного з білками йоду (PBI protein-bound iodine), рівнів Т4 (стовпчиковий або радіоімунний метод) або Т3 (радіоімунний метод). Зниження фіксації Т3 на гумі вказує на підвищення рівня глобуліну, що зв'язує гормон щитоподібної залози (TBG). Концентрації вільних Т4 і Т3 не змінюються. Плазмові концентрації інших, зв’язуючих білків можуть зростати, наприклад, глобулінів, що зв'язують глюкокортикоїдний гормон (CBG), статеві гормони (SHBG), призводячи до збільшення в крові рівнів кортикостероїдних і статевих гормонів, відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів залишаються незмінними. Можливе збільшення концентрації інших плазмових білків (субстрат ангіотензиногену/реніну, α1-антитрипсин, церулоплазмін).

Переконливих даних про поліпшення когнітивної функції немає. Дані дослідження WHI вказують на можливе збільшення ризику розвитку деменції в жінок, що почали безперервне лікування комбінацією СЕЕ і МРА у віці після 65 років. Невідомо, чи стосуються ці дані жінок молодшого віку, що знаходяться в постменопаузі, також інших гормональних препаратів для замісної терапії.

При непереносимості лактози необхідно врахувати, що кожна таблетка препарату містить по 46,035 мг лактози моногідрату.

Естрогени можуть впливати на показники деяких лабораторних аналізів, наприклад, функції щитоподібної залози, тести на толерантність до глюкози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Повідомлень про вплив на здатність керувати автомобілем і робочими механізмами немає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм естрогенів і прогестагенів підсилюється при одночасному з ними прийомі індукторів печінкових мікросомальних ензимів, зокрема, системи CYP450 (наприклад, антиконвульсанти: барбітурати, фенітоїн, карбамазепін, протимікробні засоби: рифампіцин, рифабутин та противірусні препарати: невірапін, ефавіренз).

Незважаючи на те, що ритонавір і нелфінавір відомі як сильні інгібітори, при одночасному призначенні зі стероїдними гормонами у них можливий індукуючий ефект.

Препарати, що містять звіробій (Hypericum perforatum), індукують метаболізм естрогенів і прогестагенів.

Посилення метаболізму естрогенів і прогестагену призводить до зниження лікувального ефекту і змінам у характері маткових кровотеч.

Може знадобитися корекція доз пероральних антидіабетичних препаратів і препаратів інсуліну через зміну толерантності до глюкози.

Інгібітори печінкових мікросомальних ензимів (наприклад, кетоконазол) можуть підвищувати рівень активних інгредієнтів Ревмеліду в крові.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Препарат, що містить естроген-прогестаген, для безперервної замісної терапії стану естрогенної недостатності в період постменопаузи.

Усуває або послабляє ранні симптоми естрогенної недостатності, запобігає або обмежує зниження мінерального складу кісткової тканини, у той час як малі кількості прогестагену чинять формування атрофічного ендометрія і його персистенцію за рахунок пригнічення менструації.

Естрадіол: активний інгредієнт, синтетичний 17β-естрадіол, за хімічною структурою і біологічними властивостями ідентичний ендогенному естрадіолу людини. Заміщає нестачу естрогену, що виникла в менопаузі, та зменшує вираженість симптомів менопаузи. Естрогени запобігають втраті кісткової тканини, спричинений менопаузою або оваріектомією.

Норетистерону ацетат: естрогени забезпечують проліферацію ендометрія, монотерапія естрогенами збільшує ризик розвитку гіперплазії й раку ендометрія. Додаткове введення прогестагену знижує, але не ліквідує ризик гіперплазії ендометрія, викликаної естрогенами, у жінок, що не піддавалися гістеректомії.

Клінічні дослідження з вивчення мінерального складу кісткової тканини показали, що гормональна замісна терапія препаратом ефективна для профілактики прогресивної втрати кісткової тканини в період менопаузи.

Фармакокінетика.

17β-естрадіол є основним естрогеном природного походження, що виявляється в крові. Після прийому внутрішньо естрадіол добре всмоктується, більша частина його метаболізується в слизовій оболонці кишечнику, потім у печінці в процесі первинного проходження. Піддається швидкій біотрансформації в печінці: спочатку під впливом 17β -гідроксистероїдної дегідрогенази перетвориться в естрон, що у ході 16β -гідроксилювання і 17-кеторедукування редукується до естріолу, головного метаболіту, що виявляється в сечі. Різні сульфатні і глюкуронові кон’югати також виводяться із сечею. Менша частина естрону перетворюється в катехоловий естроген, 2-гідроксіестрон, що потім метилюється до 2-метоксіестрону. Естрогени піддаються внутрішньопечінковій рециркуляції, проходячи в печінці сульфатну і глюкуронідну кон'югацію. Виділення кон’югатів у кишечник відбувається разом з жовчю і далі відбувається гідроліз у кишечнику з наступною резорбцією. Естрадіол та інші сполуки знаходяться в плазмі, в основному у зв'язаному з протеїнами стані, головним чином, із глобулінами, що зв'язують статеві гормони, і в меншому ступені відбувається з альбумінами. Після прийому внутрішньо

2 мг 17β-естрадіолу максимальна концентрація в крові (90-100 нг/мол) визначається через 6 годин, до 24 години концентрація становить 50 нг/мол. Характерна істотна індивідуальна варіабельність фармакокінетичних показників.

Норетистерону ацетат після прийому внутрішньо швидко і цілком гідролізуєтся до норетистерону. У плазмі норетистерон зв'язується з альбуміном і глобуліном, що зв'язує статеві гормони. Після прийому внутрішньо 1 мг норетистерону максимальна концентрація норетистерону в крові (6,5 нг/мол) визначається через 2 год, до 24 години концентрація становить 0,2 нг/мол. Період розподілу і напіввиведення 0,4−2,6 год і 7,7±1 год, відповідно. Гормон метаболізується, у першу чергу, у печінці до гідроксилюванних похідних і їх сульфатних і глюкуронідних кон’югатів, що виводяться із сечею.

Концентрація норетистерону вища при одночасному прийомі з естрадіолом, концентрації зростають при повторних прийомах доти, доки не буде досягнуто стадії насичення. Це обумовлено зв'язуванням із глобуліном, що зв'язує статеві гормони, і, ймовірно, уповільненням метаболізму, викликаного естрадіолом і норетистероном.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості.

Білі або майже білі круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з гравіруванням “G33” на одному боці. Діаметр: приблизно 6 мм.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі 15−30°С.