Фемара^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: летрозол (Letrozole); 4,4’-[(1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-метилен]біс-бензонітрил;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки темно-жовті, круглі, злегка двоопуклі, зі скошеними краями; на одному боці маркування “FV", на іншому - “CG";

склад: 1 таблетка містить 2,5 мг летрозолу;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний, натрію крохмальгліколят, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь 8000, тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТС L02BG04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Летрозол - високоспецифічний інгібітор активності ароматази.

У тих випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу, андростендіон і тестостерон), в естрон та естрадіол. Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P450, що приводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1, 0,5 и 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75 - 78% і на 78% відповідно. Максимальне зниження досягається через 48 - 78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі від 0,1 до 5 мг приводить до зниження рівнів естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75 - 95% від початкового рівня. При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол - високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у наднирникових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1 - 5 мг, клінічного значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозах 0,1, 0,5 і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) в плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 до 5 мг, змін рівня андростендіону в плазмі крові також не відмічено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону, T₄ і T₃.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9%). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (t_max) становить 1 годину при прийомі Фемари натщесерце і 2 години - при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С_max) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою “концентрація - час") не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від його рівня в плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу приблизно 82% радіоактивності в плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється в тканинах. Уявний об’єм розподілу в період рівноважного стану досягає близько 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (близько 90 л/год). Було виявлено, що перетворення летрозолу в його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів 3А4 і 2А6 цитохрому Р450. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату із сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6% радіоактивності, а в калі - 3,8 ± 0,9%. Принаймні 75% радіоактивності, яка виявляється в сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8% від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, близько 9% - на два інші неідентифіковані метаболіти і 6% - на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення із плазми крові становить близько 2 діб. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2 - 6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5 - 2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи із величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика має злегка нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується підчас лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, які проводились у добровольців із різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що після одноразового прийому летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика не змінюється. У подібному дослідженні, проведеному у добровольців з різним станом функції печінки, було встановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки середні величини площі під кривою “концентрація - час” (AUC) були на 37% вищі, ніж у здорових осіб, але залишалися в межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренса креатиніну становили 20 - 50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу в плазмі в 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Показання для застосування.

Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.

Терапія першого ступеня у жінок, хворих на рак молочної залози, у постменопаузі.

Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або викликаної штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.

Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонпозитивним раком молочної залози, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії Фемарою хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування повинна відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнти похилого віку. Рекомендована доза Фемари становить 2,5 мг один раз на добу щоденно. У розширеній ад’ювантній терапії лікування Фемарою повинно тривати протягом 5 років або доки не настане рецидив захворювання. У хворих з метастазами терапію Фемарою продовжують до появи ознак прогресування захворювання. Для пацієнток похилого віку не потрібна корекція дози Фемари.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовується.

Пацієнтки з порушенням функції печінки і/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки або нирок (при кліренсі креатиніну => 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.

Побічна дія. Небажані явища були в основному слабко або помірно вираженими. Небажані явища, які були значною мірою виражені і потребували припинення лікування, були зареєстровані рідко. Небажані явища можуть бути обумовлені як основним захворюванням, так і природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад припливи, потоншання волосся).

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: “дуже часто” – => 10, “часто” – від => 1% до < 10%, “іноді” – від => 0,1% до < 1%, “рідко” – від => 0,01% до < 0,1%, “дуже рідко” – < 0,01%.

Інфекції

Іноді: інфекції сечової системи.

Пухлини

Іноді: біль.

З боку кровоносної та лімфатичної систем

Іноді: лейкопенія.

Метаболічні порушення

Часто: анорексія, підвищення апетиту.

Іноді: гіперхолестеролемія, набряки.

Психічні порушення

Іноді: депресія, хвилювання¹.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, запаморочення.

Іноді: сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дисентезія², порушення смакових відчуттів.

Рідко: цереброваскулярні порушення.

Зорові порушення

Іноді: катаракта, подразнення очей, помутніння зору.

З боку серцево-судинної системи

Іноді: відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт³.

Рідко: артеріальна гіпертензія, легенева емболія, артеріальний тромбоз, інфаркт.

З боку системи дихання

Рідко: задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, блювання, диспепсія, запор, пронос.

Іноді: черевний біль, стоматит, сухість у роті, збільшення рівня печінкових ферментів.

Дерматологічні реакції

Часто: облисіння, посилення потовиділення, висип⁴.

Іноді: свербіж, сухість шкіри, кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової системи

Часто: міалгія, біль у кістках, артралгія, артрит.

З боку сечовидільної системи

Іноді: збільшення частоти сечовипускання.

З боку репродуктивної системи

Іноді: вагінальні кровотечі, вагінальні виділення, вагінальна сухість, біль у молочних залозах.

Загальні порушення

Дуже часто: припливи крові.

Часто: стомлюваність⁵, периферичний набряк.

Іноді: підвищення температури, сухість слизових оболонок, спрага.

Дослідження

Часто: збільшення маси тіла.

Іноді: зменшення маси тіла.

* Включаючи:

у тому числі нервозність, дратівливість;

 у тому числі парестезія, гіпостезія;

 у тому числі поверхневий та глибокий тромбофлебіт;

 у тому числі еритематозний, плямисто-папульозний, псоріазоподібний та везикулярний висип;

 у тому числі астенія та нездужання;

тільки при метастатичній/неад’ювантній терапії.

Протипоказання. Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для передменопаузного періоду (якщо немає показників наявності повної менопаузи). Вагітність, лактація.

Передозування. Деякі випадки передозування були зафіксовані. Специфічні методи лікування не відомі, у випадку передозування терапія повинна бути симптоматичною та підтримуючою.

Особливості застосування. Немає даних щодо застосування Фемари для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням Фемари таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю час напіввиведення летрозолу приблизно в два рази довший, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вагітність і лактація. Препарат Фемара протипоказаний в періоди вагітності і лактації.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Малоймовірно, що застосування Фемари порушить здатність пацієнток керувати автомашиною чи працювати з механізмами. Однак оскільки при лікуванні препаратом спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, слід попереджувати пацієнток про те, що їх фізична і/або психічна здатність, яка потрібна для керування автомашиною або роботи з механізмами, може порушуватися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. У клінічних дослідженнях було показано, що при одночасному застосуванні Фемари з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається.

Аналіз даних клінічних досліджень показав, що клінічно значущої взаємодії Фемари з іншими препаратами, які часто застосовуються, відзначено не було.

Клінічного досвіду щодо застосування Фемари у комбінації з іншими протипухлинними засобами на сьогодні немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 - 2А6 і 2С19 (причому останнього - помірно). Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол, який застосовується в концентраціях, що в 100 разів перевищують рівноважні значення в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 малоймовірні. Однак слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участі вищеназваних ізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 30°С, запобігати впливу вологи, у недоступному для дітей місці. Термін придатності - 5 років.