Релпакс^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: eletriptan; ®-3-(1-метил-2-піролідинілметил)-5-[2-(фенілсульфоніл)етил]-1Н гідробромід індолу;

основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки жовто-гарячого кольору, вкриті оболонкою, з позначкою “Pfizer” з одного боку таблетки та літерами “REP” – з іншого;

склад: 1 таблетка містить елетриптану 40 мг або 80 мг у вигляді елетриптану гідроброміду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry^®Orange, Opadry^®Clear, вода очищена.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування мігрені. Селективний агоніст серотонінових 5-НТ₁-рецепторів. Код АТС N02CC.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Елетриптан є потужним і селективним агоністом судинних 5-НТ_1В- і нейрональних 5-НТ_1D-рецепторів. Елетриптан також виявляє високу спорідненість з 5-НТ_1F-рецепторами, що, можливо, пояснює його протимігреневий механізм дії.

Елетриптан виявляє помірну спорідненість з людськими рекомбінантними 5-НТ_1А-, 5-НТ_2В-, 5-НТ_1Е-, 5-НТ₇-рецепторами.

У дослідженнях на тваринах виявлена більша селективність його дії відносно сонної артерії і менша - до коронарних і феморальних судин у порівнянні із суматриптаном. Більш того, була продемонстрована здатність елетриптану пригнічувати розвиток нейрогенного запалення твердої мозкової оболонки у тварин. Здатність елетриптану звужувати внутрішньочерепні кровоносні судини та його пригнічуюча дія на розвиток нейрогенного запалення може бути механізмом його протимігреневої ефективності у людини. Елетриптан впливає також на симптоми, що супроводжують мігрень, – блювання, нудоту, фотофобію та фонофобію. Препарат також здатний попереджувати рецидив мігрені.

Фармакокінетика. Абсорбція. Елетриптан досить швидко і добре (не менше 81%) усмоктується в шлунково-кишковому тракті при пероральному прийомі. Величина абсолютної біодоступності при пероральному прийомі у чоловіків і жінок становить приблизно 50%. Рівень Тmax досягається приблизно через 1,5 години при пероральному застосуванні. В межах клінічних доз (20 - 80 мг) препарат має лінійну фармакокінетику.

Величина площі під кривою співвідношення концентрація/час (AUC) та максимальної концентрації (Сmax) елетриптану збільшувалася приблизно на 20 - 30% при його прийомі разом із їжею з високим вмістом жирів. При пероральному застосуванні під час нападу мігрені спостерігалося зменшення AUC приблизно на 30% та збільшення Тmax до 2,8 години.

Після повторних прийомів (20 мг тричі на добу) протягом 5 - 7 днів фармакокінетика елетриптану залишалася лінійною, а кумуляція була прогнозованою. При багаторазовому прийомі більш високих доз (40 мг тричі на добу та 80 мг двічі на добу) кумуляція препарату після 7 днів прийому була більшою за прогнозовану приблизно на 40%.

Розподіл. Об’єм розподілу елетриптану після внутрішньовенного введення дорівнював 138 л, що свідчить про його розподіл у тканинах. Елетриптан помірно зв’язується з білками (приблизно 85%).

Метаболізм. Дослідження in vitro свідчать, що метаболізм елетриптану в основному здійснюється за допомогою цитохрому Р450 СYP3А4 печінки. Цей факт підтверджується збільшенням концентрації елетриптану в плазмі після супутнього введення еритроміцину, відомого як потужний селективний інгібітор СYP3А4. Дослідження in vitro також виявили незначну роль у метаболізмі елетриптану СYP2D6, хоча клінічні дослідження не підтвердили наявності будь-яких ознак впливу поліморфізму зазначеного ферменту на фармакокінетику елетриптану.

У системі кровообігу виявлені два основних метаболіти, які зумовлюють переважну частину радіоактивності плазми після введення елетриптану, міченого ¹⁴С. Метаболіт, що утворювався внаслідок N-окислення, був неактивний у дослідженнях in vivo на тваринах. Метаболіт, що утворювався внаслідок N-деметилювання, виявляв таку ж активність, як і елетриптан на моделях in vitro у тварин. Третя частина радіоактивності плазми формально не була ідентифікована, але найбільш імовірно, що вона є сумішшю гідроксильних метаболітів, які також виділяються із сечею та фекаліями.

Оскільки концентрації метаболіту, утвореного внаслідок N-деметилювання, становлять лише 10 - 20% від концентрації основної речовини, то не слід чекати якогось клінічно значущого його впливу на прояви терапевтичної дії елетриптану.

Виведення. Показник загального плазмового кліренсу елетриптану після внутрішньовенного введення становить 36 л/год з періодом напівжиття у плазмі приблизно 4 години. Середня величина ниркового кліренсу при пероральному прийомі становить приблизно 3,9 л/год. Величина позаниркового кліренсу становить приблизно 90%, що свідчить про те, що основним шляхом екскреції елетриптану є шлях метаболічних реакцій.

Фармакокінетика у пацієнтів спеціальних груп. Стать. Мета-аналіз, проведений під час клініко-фармакологічних досліджень, і популяційний фармакокінетичний аналіз результатів клінічних випробувань показали, що стать не має будь-якого клінічнозначущого впливу на концентрації елетриптану в плазмі.

Літні пацієнти (старше 65 років). У порівнянні з пацієнтами молодшого віку, у літніх людей спостерігалося недостовірне незначне зниження (16%) показників кліренсу разом із достовірним збільшенням періоду напівжиття (приблизно від 4,4 до 5,7 години). Результати аналізу банка даних щодо безпеки вказують на відсутність впливу вікового фактора на кількість побічних ефектів.

Підлітки (12-17 років). Фармакокінетика елетриптану (40 мг і 80 мг) у підлітків, які отримували препарат між нападами мігрені, була подібна до фармакокінетики у дорослих.

Діти (6-11 років). У дітей, в порівнянні з підлітками, кліренс елетриптану не змінюється. Однак у дітей об’єм розподілу знижується, що призводить до більших концентрацій препарату в плазмі порівняно з концентрацією при застосуванні тієї ж самої дози дорослими.

Печінкова недостатність. В осіб із печінковою недостатністю (шкала Чайлд-Пьюдж, А, В) відмічалося достовірне збільшення AUC (34%) і періоду напівжиття. Також спостерігалося невелике збільшення С_max (18%). Зазначені зміни не мають суттєвого клінічного значення.

Ниркова недостатність. В осіб з легкою (кліренс креатиніну 61-89 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну 31-60 мл/хв) або тяжкою (кліренс креатиніну <30 мл/хв) нирковою недостатністю не виявлено достовірних змін фармакокінетичних параметрів елетриптану або його зв’язування з білками плазми.

Показання для застосування. Лікування нападів мігрені, що має прояви аури (провісники нападу) або без таких.

Спосіб застосування та дози. Таблетки Релпаксу^® слід приймати при появі перших ознак головного болю при нападі мігрені. Препарат є також ефективним і в пізніх стадіях нападу хвороби. Релпакс^® не слід застосовувати з профілактичною метою. Таблетку ковтають цілою, запиваючи її невеликою кількістю води.

Застосування для лікування підлітків (від 12 до 18 років). Застосування препарату для лікування підлітків не рекомендовано.

Застосування дорослими (від 18 до 65 років). Рекомендована початкова доза становить 40 мг. Знеболювальний ефект повинен розвинутися протягом 2 годин. При поновленні болю протягом однієї доби, для лікування рецидиву болю слід прийняти 40 мг Релпаксу^® повторно, але не раніше, як через 2 годин після прийому першої дози.

Якщо після прийому першої дози протягом 2 годин напад головного болю не минає, приймати препарат повторно не рекомендується, оскільки в клінічних дослідженнях не було виявлено ефективності впливу повторного прийому препарату на прояви того ж самого нападу. Клінічні дослідження показали, що у більшості пацієнтів, які не відчували полегшення стану після прийому однієї дози Релпаксу^®, препарат виявляв свою ефективність у лікуванні наступних нападів мігрені.

Якщо застосування 40 мг Релпаксу^® є недостатньо ефективним, позитивний ефект у лікуванні наступних нападів мігрені може бути досягнутий застосуванням дози 80 мг. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 160 мг.

Побічна дія. Загалом лікування Релпаксом^® добре переносилося. Побічні ефекти в основному мали транзиторний характер і були слабко та помірно виражені та минали спонтанно після припинення лікування. Частота та ступінь тяжкості побічних ефектів були однаковими при прийомі двох однакових доз для лікування того ж самого нападу та при прийомі лише однієї дози.

При прийомі терапевтичних доз спостерігались такі побічні прояви (із частотою =>1% у порівнянні з плацебо):

нервова система – запаморочення, головний біль, гіпертонус, гіпостезія, міастенія, парестезія, сонливість, вертиго;

серцево-судинна система – пальпітація, тахікардія, відчуття жару та припливів;

органи дихання – фарингіт, відчуття стискання в горлі;

травний тракт – біль у животі, сухість у роті, диспепсія, нудота;

шкіра – пітливість;

опорно-руховий апарат – біль у спині, міалгія;

загальні прояви – астенія, відчуття болю, тяжкості, стискання в грудях, пропасниця, біль.

У постмаркетинговий період відмічено появу таких побічних ефектів:

імунна система – алергічні реакції, в деяких випадках - значної вираженості;

шкіра – свербіж, висипання, кропив’янка.

Деякі симптоми, зафіксовані як побічні ефекти, можуть бути проявом мігрені. Побічні ефекти, що спостерігалися після прийому Релпаксу^®, є типовими для агоністів 5-НТ₁-рецепторів.

Протипоказання. Застосування Релпаксу^® протипоказано у випадках гіперчутливості до будь-якого компонента таблетки та при тяжких порушення функції печінки.

Виходячи з фармакодинамічних властивостей Релпаксу^®, що є представником агоністів 1-го типу 5-гідрокситриптамінових (5-НТ₁) рецепторів, встановлені такі протипоказання:

для хворих із неконтрольованою артеріальною гіпертензією;

для пацієнтів, у яких діагностовано ішемічну хворобу серця (стенокардію, перенесений інфаркт міокарда або встановлена прихована ішемія або стенокардія Принцметала);

для пацієнтів із захворюванням периферичних кровоносних судин;

для пацієнтів із цереброваскулярними розладами в анамнезі або з транзиторними ішемічними цереброваскулярними проявами;

для пацієнтів, які приймали ерготамін або похідні ерготаміну (у тому числі метисергід) за 24 години до або через добу після прийому Релпаксу^®;

для пацієнтів, які одночасно приймають інші агоністи 5-НТ₁-рецепторів.

Передозування. При одноразовому прийомі дози 120 мг якихось клінічно значущих ефектів не відмічалося. Однак при передозуванні можливі прояви гіпертензії або інших більш серйозних ускладнень з боку серцево-судинної системи.

У випадках передозування слід призначити стандартну підтримуючу терапію. Період напівжиття елетриптану становить приблизно 4 год, тому моніторинг пацієнтів і відповідна терапія повинні продовжуватися не менше 20 год або до зникнення ознак і симптомів передозування.

Вплив гемодіалізу або перитонеального діалізу на концентрації елетриптану в сироватці не відомий.

Особливості застосування. Релпакс^® є ефективним у лікуванні мігрені з або без проявів аури і в лікуванні мігрені, пов’язаної з менструаціями. Якщо Релпакс^® застосовували у фазі аури, він не попереджував розвитку головного болю і тому препарат доцільно застосовувати лише під час фази головного болю.

Перед призначенням Релпаксу^® пацієнтам з імовірними хворобами серцево-судинної системи або тим, які мають фактори ризику розвитку таких захворювань, слід провести діагностику стану серцево-судинної системи.

Як і інші агоністи 5-НТ₁-рецепторів, Релпакс^® слід призначати лише у випадках безперечно діагностованої мігрені. Релпакс^® не показаний для лікування геміплегії, офтальмоплегії чи базилярної мігрені. Крім того, Релпакс^® не слід застосовувати в лікуванні “атипового” головного болю, оскільки в таких випадках головний біль може бути спричинений такою тяжкою патологією, як інсульт або розрив аневризми, коли застосування церебральних вазоконстрикторів може бути небезпечним.

Застосування Релпаксу^® з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, йозаміцин, та з інгібіторами протеаз (ритонавіром, індинавіром і нелфінавіром) не рекомендовано.

Застосування хворими старше 65 років. Безпека і ефективність при застосуванні хворими старше 65 років не були вивчені в достатньому обсязі, оскільки в клінічних дослідженнях не було достатньої кількості осіб вказаної зазначеної групи. У хворих літнього віку зміни артеріального тиску можуть бути більш вираженими, ніж у віковій групі 18 – 65 років.

Застосування підлітками. У клінічних дослідженнях у підлітків відмічено високу ефективність застосування плацебо. Ефективність застосування елетриптану у хворих цієї вікової групи не була доведена, і тому не рекомендується застосовувати препарат для лікування хворих цієї вікової групи. Оцінка безпеки застосування елетриптану для лікування таких хворих була подібною до оцінки безпеки у дорослих.

Застосування дітьми (6 – 11 років). Оскільки безпека і ефективність застосування Релпаксу^® у дітей не вивчалися, застосування препарату в лікуванні дітей не рекомендовано.

Застосування пацієнтами із серцевою недостатністю. Вивчення в необхідному обсязі застосування препарату пацієнтами із серцевою недостатністю не проводилося. Тому призначення Релпаксу^®, як і інших агоністів 5НТ₁-рецепторів, таким пацієнтам не рекомендовано.

Застосування при порушенні функції печінки. Для хворих з легким і помірним порушенням функції печінки немає потреби змінювати дозування Релпаксу^®. Оскільки вивчення застосування препарату хворими з тяжким порушенням функції печінки не проводилося, препарат протипоказаний таким хворим.

Застосування при порушенні функції нирок. Оскільки вплив Релпаксу^® на артеріальний тиск виражений більше у хворих з порушенням функції нирок, дози більше 40 мг Релпаксу^® слід застосовувати обережно.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з рухомими механізмами. Мігрень або застосування агоністів 5-НТ₁-рецепторів може спричинювати сонливість або запаморочення у деяких пацієнтів. Таким чином, особам, які виконують роботу, що вимагає зосередженості уваги (зокрема керують автомобілем або працюють з рухомими механізмами). під час нападу мігрені та після прийому Релпаксу^® слід бути обережними.

Вагітність і лактація. Безпека застосування елетриптану вагітними не вивчалася. У дослідженнях на тваринах не виявлено тератогенних ефектів препарату. Застосування Релпаксу^® може бути доцільним лише у випадку, коли його користь для матері вище, ніж будь-який можливий ризик для плода.

Елетриптан у людини виділяється з грудним молоком. Прийняття рішення щодо застосування препарату жінками, які годують груддю, повинно бути виваженим. Вплив на немовлят можна мінімізувати шляхом відмови від годування груддю протягом 24 годин після прийому препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Вплив медикаментів на Релпакс^®. В основних клінічних дослідженнях застосування елетриптану не спостерігалося проявів медикаментозної взаємодії з бета-блокаторами, трициклічними антидепресантами, селективними інгібіторами оборотного захоплення серотоніну та флунаризином. Результати популяційного аналізу фармакокінетики в клінічних дослідженнях дозволяють припустити, що бета-блокатори, трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, препарати естрогензамісної гормональної терапії, пероральні контрацептиви, що містять естроген, і блокатори кальцієвих каналів навряд чи впливають на фармакокінетичні властивості елетриптану.

Елетриптан не є субстратом для МАО. Тому не слід очікувати можливої взаємодії між елетриптаном та інгібіторами МАО.

У клінічних дослідженнях з пропранололом (160 мг), верапамілом (480 мг) і флюконазолом (100 мг) C_max елетриптану збільшувалася в 1,1, 2,2 та 1,4 рази відповідно. AUC елетриптану відповідно збільшувалася в 1,3, 2,7 та 2,0 рази. Такий ефект не мав суттєвого клінічного значення, оскільки він не супроводжувався підвищенням артеріального тиску чи іншими побічними проявами в порівнянні із самостійним застосуванням елетриптану.

У клінічних дослідженнях з такими специфічними та потужними інгібіторами CYP3A4, як з еритроміцином (1 000 мг) і кетоконазолом (400 мг), спостерігалося значне зростання C_max та AUC елетриптану (відповідно в 2 та 2,7 рази і в 3,6 та 5,9 рази). Таке зростання показників спричиняло збільшення часу напіввиведення t_1/2 з 4,6 до 7,1 години в поєднанні з еритроміцином та з 4,8 до 8,3 години в поєднанні з кетоконазолом. Тому елетриптан не слід застосовувати сумісно з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, йозаміцин та інгібітори протеаз (ритонавір, індинавір і нелфінавір).

У клінічних дослідженнях з пероральним застосуванням кофеїн/ерготаміну через 1 та 2 години після прийому елетриптану спостерігалося незначне підвищення кров’яного тиску, що можна передбачати, виходячи з фармакологічних властивостей цих препаратів. Тому рекомендовано застосовувати препарати, що містять ерготамін або інші алкалоїди ріжків (наприклад дигідроерготамін, метисергід), не раніше. ніж через 24 години після прийому елетриптану. З іншого боку, повинно пройти не менше 24 годин після застосування ерготаміну або інших препаратів ріжків до прийому елетриптану.

Вплив Релпаксу^® на інші препарати.

У клінічних дослідженнях як in vitro, так in vivo, не було виявлено пригнічуючого або стимулюючого впливу клінічних доз елетриптану на препарати, що метаболізуються за допомогою цитохром-P450-ензимів, включно з CYP3A4-ензимами. Тому взаємодія між елетриптаном і медикаментами, що метаболізуються цими ензимами, є малоймовірною.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 - 25 ºС.

Термін придатності – 3 роки.