Ритуксим инструкция, аналоги и состав

Показания:	Неходжкінські лімфомиМонотерапія пацієнтів з фолікулярними лімфомами III-IV стадії, які є резистентними до хіміотерапії, або знаходяться у стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії.Лікування CD20-позитивної дифузної В-великоклітинної неходжкінської лімфоми у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).Лікування раніше нелікованої фолікулярної лімфоми III-IV стадії у комбінації з хіміотерапією.Підтримуюча терапія фолікулярних лімфом після отримання відповіді на індукційну терапію.Хронічний лімфолейкозЛікування раніше нелікованого і рецидивуючого/рефрактерного хронічного лімфолейкозу у комбінації з хіміотерапією. Існують лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування пацієнтам, яких раніше лікували моноклональними антитілами, включаючи ритуксимабом, або пацієнтам, рефрактерним до попереднього лікування ритуксимабом плюс хіміотерапія.Ревматоїдний артритЛікування тяжкого ревматоїдного артриту (активна форма) у дорослих, у комбінації з метотрексатом при неефективності або непереносимості лікування іншими захворювання-модифікуючими протиревматичними препаратами (ЗМПП), у тому числі лікування одним чи більше інгібітором фактору некрозу пухлини.При застосуванні у комбінації з метотрексатом ритуксимаб зменшує швидкість прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію. Грануломатоз з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтомЛікування тяжких форм активного грануломатозу з поліангіїтом (грануломатоз Вегенера) і мікроскопічним поліангіїтом у комбінації з глюкокортикоїдами з метою індукції ремісії у дорослих пацієнтів.
Форма випуска:	Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконах по 100 мг / 10 мл № 2, по 500 мг / 50 мл № 1
Производитель, страна:	ТОВ "ЛЮМ'ЄР ФАРМА" (пакування з форми in bulk виробництва Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія; Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія), Україна
Действующее вещества:	1 мл препарату містить 10 мг ритуксимабу; 1 флакон містить 100 мг/10 мл або 500 мг/50 мл ритуксимабу
МНН:	Rituximab - Ритуксимаб
Регистрация:	867/12-300200000з 15.01.2015 по 07.02.2017. Приказ 77 від 09.02.2016
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01X Другие противоопухолевые препараты L01XC Моноклональные антитела L01XC02 Rituximab

Склад:

діюча речовина: ритуксимаб;

1 мл препарату містить 10 мг ритуксимабу; 1 флакон містить 100 мг/10 мл або 500 мг/50 мл ритуксимабу;

допоміжні речовини: натрію цитрат дигідрат, полісорбат 80, натрію хлорид, вода для ін’єкцій, буфер (кислота хлористоводнева або натрію гідроксид до рН 6,5).

Лікарська форма.Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою прозору або опалесціюючу рідину, безбарвну чи блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X С02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Міханізм дії

Ритуксимаб – це генноінженерні химеричні моноклональні антитіла миші/людини, які є глікозильованим імуноглобуліном із послідовностями з постійного домена IgG1 людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіла виробляються культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайського хом’яка) і очищаються за допомогою афінної хроматографії та іонообміну із застосуванням особливих процедур інактивації і видалення вірусів. Ритуксимаб специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих лімфоцитах. Цей антиген експресується більш ніж у 95 % усіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв’язування з антитілом CD20 не інтерналізується і не видаляється з клітинної мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює у плазмі крові у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв’язування з антитілами.

Fab домен ритуксимабу зв’язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, а Fс домен ініціює імунологічні реакції, які спричиняють лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплемент-залежну цитотоксичність (КЗЦ) внаслідок C1q зв’язування та антитіло-залежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ), опосередковану одним або більше Fcy рецепторів на поверхні гранулоцитів, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв’язування ритуксимабу з антигеном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу.

Кількість В-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 місяців після завершення терапії, однак у деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (до середнього часу відновлення 23 місяці після індукційної терапії). У пацієнтів з ревматоїдним артритом раптове виснаження В-клітинної популяції у периферичній крові спостерігалось після двох інфузій 1000 мг ритуксимабом, розподілених 14-денним інтервалом. Кількість В-клітин у периферичній крові починала зростати з 24-го тижня, а ознаки поновлення популяції спостерігались у більшості пацієнтів до 40-го тижня, незалежно від того, чи застосовували ритуксимаб у вигляді монотерапії, чи в комбінації з метотрексатом. У невеликої кількості пацієнтів спостерігалося подовження тривалості зменшення числа периферичних В-клітин до 2-х років або більше після введення останньої дози ритуксимабу. У пацієнтів з грануломатозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом кількість периферичних В-клітин у крові зменшилося до <10 клітин/мкл після двох інфузій ритуксимабу у дозі 375 мг/м² з частотою введення 1 раз на тиждень і залишалося на цьому рівні у більшості пацієнтів до 6 місяців. У більшості пацієнтів (81 %) спостерігалися ознаки відновлення кількості В-клітин, при цьому до 12-го місяця кількість В-клітин >10 клітин/мкл, до 18 місяця – до 87 %.

Фармакокінетика.

Неходжкінська лімфома

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у 298 пацієнтів з неходжкінською лімфомою при одноразовому або багаторазовому введенні ритуксимабу у вигляді монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР (дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг/м²) неспецифічний кліренс (CL₁), специфічний кліренс (CL₂) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням) і центральний об’єм розподілу (V₁) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,71 л відповідно. Медіана термінального періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень CD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають на CL₂ ритуксимабу у дозі 375 мг/м² внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів (за даними від 161 пацієнта). Показник CL₂ був вищим у пацієнтів з більш високим рівнем CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Індивідуальна варіабельність CL₂ зберігається і після корекції розміру пухлинного вогнища і рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника V₁ залежать від величини площі поверхні тіла (1,53-2,32 м²) і від хіміотерапії за схемою СНОР, і становлять 27,1 % і 19 % відповідно. Вік, стать, расова належність, загальний стан за шкалою ВООЗ не впливають на фармакокінетику ритуксимабу. Таким чином, корекція дози ритуксимабу залежно від вище перерахованих факторів суттєво не вливає на фармакокінетичну варіабельність.

Середня максимальна концентрація (C_max) зростає після кожної інфузії при застосуванні ритуксимабу у дозі 375 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії (8 інфузій) щотижнево (37 пацієнтів з неходжкінською лімфомою): після першої інфузії становить 243 мкг/мл (діапазон 16-582 мкг/мл), а після восьмої інфузії – 550 мкг/мл (діапазон 171-1177 мкг/мл).

Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг/м²) у комбінації з 6 циклами хіміотерапії СНОР був практично таким же, як і при монотерапії.

Хронічний лімфолейкоз

Ритуксимаб застосовували у вигляді внутрішньовенної інфузії: перша доза циклу 375 мг/м² була підвищена до 500 мг/м² кожного циклу з 5 доз у комбінації з флударабіном і циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі. Середня максимальна концентрація (C_max) (N=15) після п’ятої інфузії ритуксимабу у дозі 500 мг/м² становила 408 мкг/мл (діапазон 97-764 мкг/мл), середній термінальний період напіввиведення – 32 дні (від 14 до 62 днів).

Ревматоїдний артрит

Після двох внутрішньовенних інфузій ритуксимабу в дозі 1000 мг з двотижневою перервою середній термінальний період напіввиведення становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 дня), середній системний кліренс – 0,23 л/добу (від 0,091 до 0,67 л/добу), а середній рівноважний об’єм розподілу – 4,61 л (від 1,7 до 7,51 л). За даними популяційного фармакокінетичного аналізу системний кліренс та період напіввиведення становили 0,26 л/добу та 20,4 дні відповідно. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, площа поверхні тіла і стать були найбільш значущими коваріатами, що пояснювали індивідуальну варіабельність фармакокінетичних показників. Після корекції за площею поверхні тіла пацієнти чоловічої статі мали більший об’єм розподілу і швидший кліренс, ніж пацієнти жіночої статі. Пов’язані зі статтю відмінності у фармакокінетичних показниках не мали клінічного значення, тому корекція дози не потрібна. Фармакокінетичні показники відсутні для пацієнтів з ураженням функції печінки або нирок.

Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних введень по 500 мг і 1000 мг у 1-й та 15-й день у чотирьох дослідженнях. Фармакокінетика ритуксимабу була дозопропорційною у межах досліджуваного обмеженого діапазону дозування. Середнє значення C_max для ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії коливалося від 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення C_max коливалося від 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення коливався від 15 до 16 днів при введенні 2 доз по 500 мг, і від 17 до 21 дня при введенні 2 доз по 1000 мг. Середнє значення C_max було вищим на 16-19 % після другої інфузії порівняно з першою інфузією для обох доз.

Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних інфузій 2 доз по 500 мг та 2 доз по 1000 мг під час другого курсу лікування. Середнє значення C_max для ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг, і від 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. C_max після другої інфузії становила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і коливалася від 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення після другої інфузії другого курсу становив 19 днів для 2 доз по 500 мг і коливався від 21 до 22 днів для 2 доз по 1000 мг. Фармакокінетичні показники для ритуксимабу були порівняними протягом двох курсів лікування.

Фармакокінетичні показники в популяції пацієнтів, які неадекватно відповіли на терапію інгібіторами фактору некрозу пухлини, після застосування такої ж схеми лікування (2 інфузії по 1000 мг внутрішньовенно з інтервалом 2 тижні) були подібними із середньою C_maxу сироватці крові, що становила 369 мкг/мл, і середнім термінальним періодом напіввиведення 19,2 дня.

Грануломатоз з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 197 пацієнтів із грануломатозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які одержали 4 дози ритуксимабу по 375 мг/м²щотижнево, встановив, що середній термінальний період напіввиведення становив 23 дні (діапазон 9-49 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон 0,116-0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25-7,39 л) відповідно. Фармакокінетичні показники ритуксимабу у цих пацієнтів є подібними до тих, що спостерігаються у пацієнтів з ревматоїдним артритом.

Клінічні характеристики.

Показання.

Неходжкінські лімфоми

Монотерапія пацієнтів з фолікулярними лімфомами III-IV стадії, які є резистентними до хіміотерапії, або знаходяться у стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії.

Лікування CD20-позитивної дифузної В-великоклітинної неходжкінської лімфоми у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

Лікування раніше нелікованої фолікулярної лімфоми III-IV стадії у комбінації з хіміотерапією.

Підтримуюча терапія фолікулярних лімфом після отримання відповіді на індукційну терапію.

Хронічний лімфолейкоз

Лікування раніше нелікованого і рецидивуючого/рефрактерного хронічного лімфолейкозу у комбінації з хіміотерапією. Існують лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування пацієнтам, яких раніше лікували моноклональними антитілами, включаючи ритуксимабом, або пацієнтам, рефрактерним до попереднього лікування ритуксимабом плюс хіміотерапія.

Ревматоїдний артрит

Лікування тяжкого ревматоїдного артриту (активна форма) у дорослих, у комбінації з метотрексатом при неефективності або непереносимості лікування іншими захворювання-модифікуючими протиревматичними препаратами (ЗМПП), у тому числі лікування одним чи більше інгібітором фактору некрозу пухлини.

При застосуванні у комбінації з метотрексатом ритуксимаб зменшує швидкість прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.

Грануломатоз з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом

Лікування тяжких форм активного грануломатозу з поліангіїтом (грануломатоз Вегенера) і мікроскопічним поліангіїтом у комбінації з глюкокортикоїдами з метою індукції ремісії у дорослих пацієнтів.

Протипоказання.

Протипоказання для застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин чи білків миші (див. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Протипоказання для застосування при ревматоїдному артриті, грануломатозі з поліангіїтом і мікроскопічному поліангіїті

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Тяжка серцева недостатність (IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжкі декомпенсовані захворювання серця (див. розділ «Особливості застосування» стосовно інших серцево-судинних захворювань).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дані про взаємодії ритуксимабу з іншими лікарськими засобами на даний час обмежені. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом одночасне призначення з ритуксимабом не впливало на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Також не спостерігалося очевидного впливу флударабіну і циклофосфаміду на фармакокінетику ритуксимабу.

Одночасне застосування з метотрексатом у хворих на ревматоїдний артрит не впливає на фармакокінетику ритуксимабу.

У пацієнтів з титрами людських антимишачих антитіл чи людських антихимеричних антитіл (ЛАМА/ЛАХА) можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутливості при введенні інших моноклональних антитіл з метою діагностики або лікування.

Серед пацієнтів з ревматоїдним артритом 283 пацієнти отримували послідовну терапію із застосуванням біологічних захворювання-модифікуючих протизапальних препаратів після лікування ритуксимабом. Частота випадків клінічно значущих інфекцій на тлі лікування ритуксимабом у цих пацієнтів становила 6,01 на 100 пацієнто-років порівняно з 4,97 на 100 пацієнто-років після лікування біологічними захворювання-модифікуючими протизапальними препаратами.

Особливості застосування.

З метою покращення відслідковування препарату в медичній документації хворого слід вказувати торгову назву препарату (РИТУКСИМ).

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Після застосування ритуксимабу дуже рідко реєстрували випадки ПМЛ з летальним наслідком.

Пацієнтів необхідно регулярно оглядати на предмет будь-яких нових чи посилення існуючих неврологічних симптомів або ознак, що можуть свідчити про ПМЛ. При підозрі на ПМЛ слід призупинити подальше лікування до виключення діагнозу ПМЛ. Клініцистам слід обстежувати пацієнта, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію, і якщо так, то чи можуть ці симптоми вказувати на ПМЛ. Консультацію невролога слід розглядати як показану з клінічної точки зору.

Якщо є якісь сумніви, слід розглянути можливість призначення додаткового обстеження, включаючи МРТ сканування (бажано з використанням контрасту), аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема (JC) та повторне неврологічне обстеження.

Від лікаря вимагається особлива настороженість щодо підозрілих на ПМЛ симптомів, які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи психіатричні симптоми). Пацієнтам також слід радити повідомити своїх родичів та близьких осіб про лікування, оскільки ті можуть помітити симптоми, на які пацієнт не звернув увагу.

При розвитку ПМЛ лікування ритуксимабом необхідно остаточно припинити.

Після відновлення імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які мали ослаблений імунітет, спостерігалася стабілізація або покращення стану. Досі невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та призупинення терапії ритуксимабом може зумовити таку ж стабілізацію або покращення стану.

Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз

Інфузійні реакції. Лікування пацієнтів із великою масою пухлини або з великою кількістю (≥25 х 10⁹/л) циркулюючих злоякісних клітин (наприклад, пацієнти з хронічним лімфолейкозом), у яких може спостерігатися підвищений ризик особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують винятково ретельного спостереження протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів залишається >25 х 10⁹/л, необхідно розглянути можливість застосування зменшеної швидкості інфузії для першої інфузії або розділити введення препарату на 2 дні.

Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерні виражена задишка, яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, додатково до лихоманки, ознобу, тремтіння, кропив’янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може супроводжуватися деякими ознаками синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ); також можуть розвиватися гостра дихальна недостатність, що може призвести до летального наслідку. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими явищами як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легенів, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом 1 або 2 годин після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легенів можуть мати вищий ризик розвитку несприятливого результату, а тому їх лікування вимагає підвищеної обережності. При розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів слід негайно перервати інфузію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після початкового зменшення клінічних симптомів може спостерігатися їх посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде купіровано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення ознак та симптомів рідко призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів.

Інфузійні небажані явища усіх типів спостерігалися у 77 % пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією і бронхоспазмом у 10 % пацієнтів) – див. розділ «Побічні реакції». Ці симптоми зазвичай є зворотними при перериванні інфузії ритуксимабом і при застосуванні жарознижувальних, антигістамінних препаратів та в окремих випадках – кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції описано вище в підрозділі.

Повідомлялося про анафілактичну та інші реакції гіперчутливості після внутрішньовенного введення пацієнтам засобів білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, істинні реакції гіперчутливості розвиваються протягом декількох хвилин після початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад, адреналін, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у випадку алергічної реакції на тлі введення ритуксимабу. Клінічні прояви анафілаксії можуть бути подібними до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів. Про реакції гіперчутливості повідомлялося рідше, ніж про реакції, пов’язані з вивільненням цитокінів.

Зареєстровані випадки інфаркту міокарда, фібриляції передсердь, набряку легенів та гострої зворотної тромбоцитопенії.

Оскільки під час інфузії ритуксимабу може виникати артеріальна гіпотензія, слід звернути увагу на необхідність утримання від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії ритуксимабу.

Симптоматика з боку серця. При лікуванні ритуксимабом спостерігалися випадки стенокардії і порушення серцевого ритму, наприклад, мерехтіння та тріпотіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.

Гематологічна токсичність. Хоча ритуксимаб у режимі монотерапії не спричиняє мієлосупресії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим з кількістю нейтрофілів менш ніж 1,5 х 10⁹/л та/або кількістю тромбоцитів менше 75 х 10⁹/л, оскільки досвід клінічного застосування ритуксимабу у таких хворих обмежений. Ритуксимаб застосовували 21 пацієнту, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, та пацієнтам інших груп ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, не спричиняючи при цьому явищ мієлотоксичності.

Під час терапії із застосуванням ритуксимабу необхідно регулярно проводити повний аналіз крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.

Інфекції. Серйозні інфекції, включаючи летальні випадки, можуть розвиватися на тлі терапії ритуксимабом (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат не слід вводити пацієнтам із гострими, тяжкими інфекціями (наприклад, туберкульоз, сепсис та опортуністичні інфекції, див. розділ «Протипоказання»).

Лікарям слід бути обережними при розгляді питання щодо застосування ритуксимабу пацієнтам з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до тяжких інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомлялися випадки реактивації гепатиту В в осіб, які отримували лікування ритуксимабом, у тому числі випадки блискавичного (фульмінантного) гепатиту з летальним наслідком. Більшість таких пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію.

Обмежена інформація з одного дослідження з участю пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом свідчить, що лікування ритуксимабом також може погіршувати наслідки первинної інфекції вірусом гепатиту В. У всіх пацієнтів до початку лікування ритуксимабом слід здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших відповідних маркерів згідно з локальними рекомендаціями. Ритуксимаб не слід застосовувати пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. Таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з локальними медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

Під час постмаркетингового застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі надходили повідомлення про дуже рідкі випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Імунізація. Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом не вивчалася у пацієнтів з неходжкінською лімфомою та хронічним лімфолейкозом, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. Пацієнтам, які отримували ритуксимаб, можна застосовувати вакцини, що не містять живих вірусів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися частота відповіді. У нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивуючими низькодиференційованими неходжкінськими лімфомами, які отримували ритуксимаб у режимі монотерапії, порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи мали нижчу частоту відповіді на введення анатоксину правця (16 % проти 81 %) та KHL-неоантигену (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % проти 76 % при оцінюванні для підвищеного більш, ніж у 2 рази титру антитіл). Враховуючи подібність між обома захворюваннями, можна припустити, що у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом будуть отримані подібні результати, хоча відповідних клінічних досліджень не проводили.

Середні титри антитіл проти панелі антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, краснуха, вітряна віспа), визначені до проведення терапії, зберігалися упродовж періоду тривалістю до 6 місяців після лікування ритуксимабом.

Реакції з боку шкіри. Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса-Джонсона (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри лікування слід відмінити назавжди.

Ревматоїдний артрит, грануломатоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Популяції пацієнтів з ревматоїдним артритом, які раніше не отримували лікування метотрексатом

Застосування ритуксимабу пацієнтам, які раніше не отримували лікування метотрексатом, не рекомендується, оскільки сприятливе співвідношення користі та ризику у цієї популяції не було встановлене.

Інфузійні реакції

Застосування ритуксимабу асоціюється із пов’язаними з інфузією реакціями, що можуть бути зумовлені вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Премедикацію, що полягає у введенні аналгетика/антипіретика та антигістамінного препарату, необхідно проводити перед кожною інфузією ритуксимабу. Пацієнтам з ревматоїдним артритом премедикацію глюкокортикоїдами слід застосовувати перед кожною інфузією ритуксимабу з метою зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Під час післяреєстраційного застосування ритуксимабу у пацієнтів з ревматоїдним артритом повідомлялося про випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком. У пацієнтів з ревматоїдним артритом інфузійні реакції, зареєстровані в клінічних дослідженнях, були легкого або помірного ступеня тяжкості. Найчастими симптомами були алергічні реакції на зразок головного болю, свербежу, подразнення слизової оболонки горла, гіперемії, висипання, кропив’янки, артеріальної гіпертензії та гіпертермії. Загалом кількість пацієнтів, у яких розвинулися будь-які інфузійні реакції, була більшою після першої інфузії, ніж після другої інфузії будь-якого з курсів лікування. Частота інфузійних реакцій знижувалася при наступних курсах лікування. Такі реакції зазвичай мали зворотний характер при зменшенні швидкості чи перериванні інфузії ритуксимабу і застосуванні жарознижувальних, антигістамінних засобів, та в окремих випадках – кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину чи бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Слід ретельно спостерігати пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі, а також пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції. Залежно від ступеня тяжкості інфузійних реакцій та обсягу необхідного втручання рекомендується тимчасове переривання або відміна лікування ритуксимабом. У більшості випадків, коли симптоми будуть повністю купірувані, інфузію можна поновити зі зменшенням швидкості на 50 % (наприклад, із 100 мг/годину до 50 мг/годину).

Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад, адреналін, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у разі алергічної реакції на тлі введення ритуксимабу.

Дані з безпеки застосування ритуксимабу у пацієнтів з помірною серцевою недостатністю (клас ІІІ за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжким неконтрольованим серцево-судинним захворюванням відсутні. У пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, спостерігалися випадки уже існуючих ішемічних захворювань серця, що набували клінічних проявів, таких як стенокардія, а також миготіння і тріпотіння передсердь. Тому до початку лікування ритуксимабом слід зважити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у результаті інфузійних реакцій у пацієнтів з відомим анамнезом серцевих захворювань та у пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції, а також забезпечити ретельний нагляд за такими пацієнтами під час введення препарату. Оскільки на тлі введення ритуксимабу може розвиватися артеріальна гіпотензія, слід звернути увагу на необхідність утримання від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії ритуксимабу.

Інфузійні реакції у пацієнтів з грануломатозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом були подібні до таких, які спостерігалися у пацієнтів з ревматоїдним артритом у ході клінічних досліджень.

Кардіальні розлади

У пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, були зареєстровані випадки стенокардії, серцевої аритмії, зокрема миготіння і тріпотіння передсердь. Тому пацієнтів з анамнезом серцевих захворювань слід ретельно спостерігати.

Інфекції

Враховуючи механізм дії ритуксимабу і дані, що В-клітини відіграють важливе значення у підтриманні нормальної імунної відповіді, у пацієнтів існує підвищений ризик інфекцій після лікування ритуксимабом. На тлі терапії ритуксимабом можуть розвиватися серйозні інфекції, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Ритуксимаб не слід призначати пацієнтам з активними тяжкими інфекціями (наприклад, туберкульозом, сепсисом та опортуністичними інфекціями) або пацієнтам зі значно ослабленим імунітетом (наприклад, із дуже низьким рівнем CD4 або CD8). Лікарям слід виявляти особливу увагу, розглядаючи питання щодо застосування препарату ритуксимаб у пацієнтів з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до серйозних інфекцій, наприклад, до гіпогаммаглобулінемії (див. розділ «Побічні реакції». Рекомендується визначення рівнів імуноглобулінів до початку лікування ритуксимабом.

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми інфекції після терапії ритуксимабом, необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування. До початку наступного курсу лікування ритуксимабом пацієнтів потрібно повторно обстежити на предмет будь-якого потенційного ризику розвитку інфекцій.

Дуже рідко повідомлялося про випадки летально прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) після застосування ритуксимабу для лікування ревматоїдного артриту та аутоімунних захворювань, у тому числі системного червоного вовчаку і васкуліту.

Вірусний гепатит В

У всіх пацієнтів до початку лікування ритуксимабом слід здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших відповідних маркерів згідно з локальними рекомендаціями. Ритуксимаб не слід застосовувати пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами щодо захворювань печінки. Таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з локальними медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

Пізня нейтропенія

Перед проведенням кожного курсу лікуванням ритуксимабом слід визначати кількість нейтрофілів у крові, а також регулярно до 6 місяців після припинення лікування і після ознак та симптомів інфекції.

Реакції з боку шкіри

Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєла) і синдром Стівенса-Джонсона, іноді летальні. При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри лікування слід відмінити назавжди.

Імунізація

До початку терапії ритуксимабом лікарям слід розглянути статус вакцинації пацієнта і дотримуватися чинних керівництв з імунізації. Вакцинацію слід завершити не менше ніж за 4 тижні до першого введення ритуксимабу.

Безпеку імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом не вивчали. Таким чином, вакцинація живими вірусними вакцинами на тлі лікування ритуксимабом або на тлі зменшення кількості периферичних В-клітин не рекомендується.

Пацієнтам, які отримували лікування ритуксимабом, можна застосовувати вакцини, що не містять живих компонентів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися швидкість відповіді на вакцинацію. У рандомізованому дослідженні пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували ритуксимаб і метотрексат, мали порівняну частоту відповіді на вакцинацію «воскреслим» антигеном правця (39 % проти 42 %), знижену частоту відповіді на пневмококову полісахаридну вакцину (43 % проти 82 % принаймні до 2 серотипів пневмококових антитіл) та KHL-неоантиген (47 % проти 93 %) при проведенні вакцинації через 6 місяців після введення ритуксимабу порівняно з такою у пацієнтів, які отримували тільки метотрексат. Якщо потреба у вакцинації неживими вакцинами виникає під час лікування ритуксимабом, її слід завершити не менше, ніж за 4 тижні до початку наступного курсу лікування ритуксимабом.

Із загального досвіду повторного лікування ритуксимабом протягом одного року у пацієнтів з ревматоїдним артритом відомо, що кількість пацієнтів з позитивним титром антитіл проти S. рneumoniae, грипу, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи та правцевого анатоксину була загалом подібною до кількості пацієнтів на початку лікування.

Одночасне/послідовне застосування інших захворювання-модифікуючих протизапальних препаратів у пацієнтів з ревматоїдним артритом

Одночасне застосування ритуксимабу та протиревматичних препаратів, окрім згаданих у розділах, де описується показання «ревматоїдний артрит» та «дозування», не рекомендується.

Дані клінічних досліджень є надто обмеженими, щоб на їх підставі можна було повною мірою оцінити безпеку послідовного застосування інших захворювання-модифікуючих протизапальних препаратів (у тому числі інгібіторів фактору некрозу пухлини та інших імунобіологічних засобів) після лікування ритуксимабом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Доступні дані свідчать, що частота клінічно значущих інфекцій залишається незмінною при застосуванні таких лікарських засобів у пацієнтів, які раніше отримували лікування із застосуванням ритуксимабу, але за такими пацієнтами необхідно вести ретельне спостереження щодо ознак інфекцій, якщо після терапії ритуксимабом застосовано імунобіологічні засоби та/або захворювання-модифікуючі протизапальні препарати.

Злоякісні новоутворення

Імуномодулюючі препарати можуть збільшувати ризик розвитку злоякісних новоутворень. Враховуючи обмежений досвід застосування ритуксимабу пацієнтам з ревматоїдним артритом (див. розділ «Побічні реакції»), наявні дані не дають підстав говорити про жодне підвищення ризику злоякісних новоутворень. Однак, на даний час не можна виключити можливий ризик розвитку солідних пухлин.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відомо, що імуноглобуліни IgG проникають через плацентарний бар’єр. Рівень В-лімфоцитів у новонароджених, матері яких отримували лікування ритуксимабом, не вивчали у клінічних дослідженнях. Достатні та належним чином контрольовані дані досліджень з участю вагітних жінок відсутні, хоча надходили повідомлення про минуще виснаження пулу В-клітин та лімфопенію у деяких немовлят, народжених матерями, які отримували ритуксимаб у період вагітності. Тому ритуксимаб не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можлива користь терапії не перевищує потенційний ризик для плода.

Дослідження токсичного впливу на розвиток, проведені у яванських макак, не продемонстрували ознак ембріотоксичності іnutero. У новонародженого потомства від самок, яким вводили ритуксимаб, не відзначалося виснаження популяції В-клітин протягом постнатальної фази.

Враховуючи тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з В-клітинним виснаженням, жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 12 місяців після закінчення терапії ритуксимабом.

Невідомо, чи проникає ритуксимаб у грудне молоко. Однак з урахуванням того, що імуноглобуліни класу IgG, що циркулюють у крові матері, проникають у грудне молоко, і ритуксимаб визначали у молоці лактуючих мавп, жінкам не слід годувати груддю у період лікування та протягом 12 місяців після закінчення лікування ритуксимабом.

На даний час даних щодо впливу ритуксимабу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автомобілем чи іншими механізмами не проводили. Фармакологічні особливості та профіль побічної дії свідчать, що такий вплив є малоймовірним.

Спосіб застосування та дози.

Інфузії препарату РИТУКСИМ слід виконувати під ретельним наглядом досвідченого лікаря у спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної допомоги.

Неходжкінська лімфома.

Корекція дози в ході терапії.

Зменшувати дозу препарату РИТУКСИМ не рекомендується. Якщо РИТУКСИМ вводити у комбінації з хіміотерапією, потрібно користуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.

Фолікулярна неходжкінська лімфома.

Комбінована терапія.

Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ у комбінації з хіміотерапією для індукційного лікування раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючими/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить: 375 мг/м² поверхні тіла на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препарат РИТУКСИМ слід вводити в 1 день кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення кортикостероїдного компоненту хіміотерапії, якщо він передбачений схемою лікування.

Підтримуюча терапія.

Раніше нелікована фолікулярна лімфома.

Раніше нелікованим хворим, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат РИТУКСИМ слід призначати у дозі 375 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 2 місяці (починаючи через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду тривалістю 2 роки.

Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома.

Хворим з рецидивом/рефрактерним захворюванням, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат РИТУКСИМ призначати у дозі 375 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 3 місяці (починаючи через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду тривалістю 2 роки.

Монотерапія.

Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома.

Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ при застосуванні у монотерапії для індукційного лікування дорослих пацієнтів з фолікулярними лімфомами ІІІ-IV стадій, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться у стадії другого або подальшого рецидиву після хіміотерапії, становить 375 мг/м²поверхні тіла, що вводяться у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Рекомендована доза при повторному лікуванні препаратом РИТУКСИМ як монотерапії у пацієнтів, у яких була отримана відповідь на попередню монотерапію препаратом РИТУКСИМ з приводу рецидивуючої/рефрактерної фолікулярної лімфоми, становить 375 мг/м² поверхні тіла, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома.

Препарат РИТУКСИМ слід застосовувати у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ – 375 мг/м² поверхні тіла – вводити в 1 день кожного циклу 8-циклової хіміотерапії після внутрішньовенного введення кортикостероїдного компонента схеми CHOP. Безпека та ефективність застосування препарату РИТУКСИМ у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-великоклітинних неходжкінських лімфом не встановлені.

Хронічний лімфолейкоз.

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом необхідно провести, починаючи за 48 годин до початку інфузії препарату РИТУКСИМ, профілактику із застосуванням адекватної гідратації та призначення засобів, які зменшують рівень сечової кислоти, з метою зниження ризику синдрому лізису пухлини.

При кількості лімфоцитів більше 25 х 10⁹/л рекомендується призначення преднізону/преднізолону у дозі 100 мг внутрішньовенно незадовго перед інфузією препарату РИТУКСИМ з метою зменшення частоти і тяжкості гострих інфузійних реакцій та/або синдрому вивільнення цитокінів.

Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ у комбінації з хіміотерапією раніше нелікованих хворих і хворих з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом становить 375 мг/м² поверхні тіла – вводити в 0 день першого циклу з наступним введенням у дозі 500 мг/м² поверхні тіла – вводити в 1-й день кожного наступного циклу протягом всього 6 циклів. Хіміотерапію слід проводити після інфузії препарату РИТУКСИМ.

Ревматоїдний артрит.

Хворим на ревматоїдний артрит з метою зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій за 30 хвилин до застосування препарату РИТУКСИМ необхідно вводити метилпреднізолон внутрішньовенно у дозі 100 мг. Перед кожною інфузією препарату РИТУКСИМ необхідно проводити премедикацію, що полягає у введенні аналгетика/антипіретика (наприклад, парацетамолу) і антигістамінного препарату (наприклад, дифенгідраміну).

Курс терапії препаратом РИТУКСИМ складається з 2-х внутрішньовенних введень препарату по 1000 мг. Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ становить 1000 мг внутрішньовенно. Наступне введення препарату у дозі 1000 мг проводити через 2 тижні.

Потребу у подальших курсах визначати через 24 тижні після попереднього курсу. У цей час повторне лікування необхідно проводити, якщо зберігаються ознаки залишкової активності захворювання; в іншому випадку повторне лікування слід відкласти до поновлення активності захворювання.

Доступні дані свідчать, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 16-24 тижнів після початкового курсу лікування. Питання щодо продовження терапії необхідно ретельно повторно розглянути стосовно пацієнтів, у яких впродовж цього періоду часу відсутні очевидні докази терапевтичної користі.

Перша інфузія кожного курсу.

Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/годину. Надалі її можна збільшувати на 50 мг/годину кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/годину.

Друга інфузія кожного курсу.

Наступні інфузії препарату РИТУКСИМ можна розпочинати зі швидкості введення 100 мг/годину і збільшувати на 100 мг/годину кожні 30 хвилин до максимальної швидкості 400 мг/годину.

Грануломатоз з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

Перед кожною інфузією препарату РИТУКСИМ необхідно проводити премедикацію (аналгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол, і антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін).

Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ з метою індукції ремісії грануломатозу з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом становить 375 мг/м² поверхні тіла, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів (всього 4 інфузії).

Метилпреднізолон рекомендується застосовувати внутрішньовенно протягом періоду від 1 до 3 днів у дозі 1000 мг/добу до першої інфузії препарату РИТУКСИМ (останню дозу метилпреднізолону можна вводити в день першої інфузії препарату РИТУКСИМ). Після цього рекомендується преднізон перорально у дозі 1 мг/кг/добу (але не більше 80 мг/добу) з поступовим зниженням дози до повної відміни (темпи зниження дози визначаються конкретною клінічною ситуацією) під час і після лікування препаратом РИТУКСИМ.

Перша інфузія.

Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/год; після перших 30 хвилин швидкість можна збільшувати на 50 мг/год кожні 30 хвилин до максимальної швидкості 400 мг/год.

Наступні інфузії (2-4 інфузії).

Наступні дози препарату РИТУКСИМ можна вводити з початковою швидкістю 100 мг/год, яку можна збільшувати на 100 мг/год з інтервалом 30 хвилин до максимальної швидкості 400 мг/год.

Під час і після завершення терапії препаратом РИТУКСИМ у пацієнтів з грануломатозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом рекомендується проведення профілактики пневмоцистної пневмонії (яка спричиняється Pneumocystis jiroveci).

Дозування в особливих випадках.

Діти. Безпека та ефективність препарату РИТУКСИМ у дітей не встановлені.

Хворі літнього віку (>65 років). Хворим літнього віку корекція дози не потрібна.

Спосіб введення.

Препарат РИТУКСИМ вводити внутрішньовенно, інфузійно (повільно), через окремий катетер.

Інфузії препарату РИТУКСИМ слід проводити під ретельним наглядом кваліфікованого та досвідченого лікаря при наявності необхідних умов для проведення реанімаційних заходів у повному обсязі.

Не можна вводити препарат внутнішньовенно струминно чи болюсно.

Перед кожною інфузією препарату РИТУКСИМ необхідно проводити премедикацію, що полягає у введенні аналгетика/антипіретика (наприклад, парацетамолу) та антигістамінного препарату (наприклад, дифенгідраміну).

Хворим на ревматоїдний артрит премедикацію глюкокортикоїдами застосовувати з метою зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій.

Варто проводити також премедикацію глюкокортикоїдами, особливо якщо препарат РИТУКСИМ не застосовувати у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди, для лікування неходжкінської лімфоми або хронічного лімфолейкозу.

Перша інфузія.

Наступні інфузії.

Наступні інфузії препарату РИТУКСИМ можна починати зі швидкості введення 100 мг/годину і збільшувати на 100 мг/годину кожні 30 хвилин до максимальної швидкості 400 мг/годину.

Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом на предмет появи синдрому вивільнення цитокінів (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, в яких розвиваються прояви тяжких реакцій, зокрема, виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, потребують негайного переривання інфузії. Після виникнення таких реакцій пацієнтів з неходжкінською лімфомою потрібно обстежити на ознаки синдрому лізису пухлини, у тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію грудної клітки для виявлення інфільтратів у легенях. Інфузії не слід поновлювати, поки повністю не зникнуть усі симптоми та нормалізуються лабораторні показники і дані рентгенографії грудної клітки. Тоді інфузію можна поновити зі швидкістю, що становить не більше половини початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі небажані реакції трапляються і вдруге, в кожному окремому випадку слід серйозно обміркувати рішення стосовно припинення лікування.

Реакції легкої або помірної тяжкості, пов’язані з інфузією (див. розділ «Особливості застосування»), зазвичай минають при зменшенні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити при полегшенні симптомів.

Правила приготування і збереження розчину

Препарат РИТУКСИМ постачається у стерильних, без консервантів, апірогенних флаконах для одноразового використання.

Потрібну кількість препарату РИТУКСИМ набирати в асептичних умовах і розводити до розрахункової концентрації ритуксимабу (1-4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) зі стерильним, апірогенним, 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Для перемішування розчину обережно перевертати флакон (пакет), щоб уникнути піноутворення. Слід звернути увагу на те, щоб забезпечити стерильність приготованого розчину. Оскільки лікарський засіб не містить ніяких антибактеріальних консервантів чи бактеріостатичних засобів, слід дотримуватись правил асептики. Препарат перед застосуванням слід спочатку оглянути щодо сторонніх домішок або зміни забарвлення.

Приготований інфузійний розчин препарату РИТУКСИМ зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 ⁰С і відповідно протягом 12 годин при кімнатній температурі.

З мікробіологічної точки зору приготовлений розчин потрібно використати негайно.

Якщо препарат не використовувати одразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю споживача та не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 ⁰С і лише у тому випадку, якщо приготування розчину проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Передозування.

Випадків передозування під час клінічних досліджень зареєстровано не було. Проте разові дози вище 1000 мг не вивчали у контрольованих клінічних дослідженнях пацієнтів з аутоімунними захворюваннями. На даний час найвищою досліджуваною дозою є 5 г у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом. Додаткових сигналів стосовно безпеки не було виявлено. У ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про 5 випадків передозування ритуксимабом. У 3 випадках про небажані явища не повідомлялося. В інших двох випадках повідомлялося про грипоподібні симптоми при застосуванні ритуксимабу в дозі 1,8 г та про дихальну недостатність з летальним наслідком при застосуванні ритуксимабу в дозі 2 г.

Побічні реакції.

Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували лікування ритуксимабом або у вигляді монотерапії (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у комбінації з хіміотерапією.

Найчастіші побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’язані з інфузійною реакцією, та розвивалися у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно зменшується при наступних інфузіях і становить менше 1 % після введення восьмої дози ритуксимабу.

Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) спостерігалися приблизно у 30-55 % пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів із неходжкінською лімфомою та 30-50 % пацієнтів з хронічним лімфолейкозом.

Найчастішими серйозними побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В та прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Далі наводяться побічні реакції, що спостерігалися під час монотерапії ритуксимабом або при комбінованому лікуванні з хіміотерапією. У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності. Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), поодинокі (≥1/10000 і <1/1000), рідкісні (<1/10000), частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних, реакції, що ідентифіковані протягом післяреєстраційного спостереження).

Інфекції та інвазії: дуже часто – бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; часто – сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізувальний лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В¹; поодинокі – серйозні вірусні інфекції², пневмоциcтна пневмонія, спричинена Pneumocystisjirovecii; рідкісні – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часто – анемія, панцитопенія*, гранулоцитопенія*; нечасто –порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; рідкісні – транзиторне підвищення рівня IgM в сироватці крові; частота невідома – пізня нейтропенія³.

З боку імунної системи: дуже часто – інфузійні реакції⁴, ангіоневротичний набряк; часто – підвищена чутливість; поодинокі – анафілаксія; рідкісні – синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів⁴, реакція на зразок сироваткової хвороби; частота невідома – гостра оборотна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією⁴.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часто – гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності лактатдегідрогенази, гіпокальціємія.

Психічні порушення: нечасто – депресія, нервовість.

Неврологічні порушення: часто – парестезії, гіпостезії, тривожність, безсоння, вазодилатація, запаморочення, неспокій; нечасто – спотворення смаку; рідкісні – периферична нейропатія, параліч лицьового нерва⁵; частота невідома – черепно-мозкова нейропатія, втрата іншої чутливості⁵.

З боку органів зору: часто – порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт; рідкісні - тяжка втрата зору⁵.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часто – дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома – втрата слуху⁵.

Кардіальні порушення: часто – інфаркт міокарда^{4 і 6}*, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; нечасті – лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; поодинокі – тяжкі захворювання серця^{4 і 6}; рідкісні – серцева недостатність^{4 і 6}.

З боку судин: часто – артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія; рідкісні –васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – бронхоспазм⁴, захворювання дихальної системи, біль у грудній клітці, задишка, збільшення кашлю, нежить; нечасто – астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; поодинокі – інтерстиціальне захворювання легень⁷; рідкісні – дихальна недостатність⁴; частота невідома – легеневі інфільтрати.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота; часті – блювання, діарея, абдомінальний біль, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; нечасті – здуття живота; рідкісні – шлунково-кишкова перфорація⁷.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – свербіж, висипання, алопеція*; часто – кропив’янка, пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; рідкісні – тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)⁷.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – м’язовий гіпертонус, міалгія, болі в суглобах, біль у спині, біль у шиї, болі.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідкісні – ниркова недостатність⁴.

Загальні розлади та стан місця введення: дуже часті – лихоманка, озноб, астенія, головний біль; часті - біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність⁴*; поодинокі – біль у місці інфузії.

Обстеження: дуже часто – зниження рівня IgG.

Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій всіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку).

¹ У тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC при рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ.

² Також див. розділ «Інфекції» нижче.

³ Також див. розділ «Небажані реакції з боку крові» нижче.

⁴ Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. Рідко повідомлялося про випадки з летальним наслідком.

⁵Ознаки та симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалося у різний час до декількох місяців після завершення терапії ритуксимабом.

⁶ Спостерігалося переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також переважно асоціювалося з пов’язаними з інфузією реакціями.

⁷ У тому числі випадки з летальним наслідком.

Під час клінічних досліджень повідомлялися наступні небажані явища, при цьому їх частота була такою ж або нижчою в групі лікування ритуксимабом порівняно з контрольними групами: токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.

Інфузійні реакції

Під час клінічних досліджень більш ніж у 50 % пацієнтів були зареєстровані ознаки та симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1-2 годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися близько 12 % пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру зворотну тромбоцитопенію. Загострення вже існуючих серцевих захворювань, наприклад, стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалась при наступних інфузіях і становила <1 % пацієнтів під час восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування ритуксимабом.

Інфекції

Ритуксимаб індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70-80 % пацієнтів, але тільки у меншості пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізувального лишаю повідомлялося з вищою частотою у групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували ритуксимаб. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4 % пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом у вигляді монотерапії. Більш висока частота інфекцій в цілому, у тому числі інфекцій ІІІ чи ІV ступенів, спостерігалася на тлі підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно з групою спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції – першу появу, реактивацію чи загострення – у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом частота вірусного гепатиту В ступенів 3/4 (реактивація та первинна інфекція) становила 2 % при лікуванні за схемою R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід) порівняно з 0 % при лікуванні за схемою FC (флударабін, циклофосфамід). Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з уже існуючою саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Небажані реакції з боку крові

У клінічних дослідженнях монотерапії ритуксимабом, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступеня 3/4) нейтропенія виникала у 4,2 % пацієнтів, анемія – у 1,1 %, а тромбоцитопенія – у 1,7 % пацієнтів. Під час підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду лікування тривалістю до 2 років про лейкопенію (5 % проти 2 %, ступінь 3/4) та нейтропенію (10 % проти 4 %, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж у групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1 %, ступінь 3/4) і не відрізнялася між групами лікування. У дослідженнях ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (R-CHOP 88 % порівняно з CHOP 79 %; R-FC 23 % порівняно з FC 12 %), нейтропенія (R-CVP 24 % порівняно з CVP 14 %; R-CHOP 97 % порівняно з CHOP 88 %; R-FC 30 % порівняно з FC 19 % при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі), панцитопенія (R-FC 3 % порівняно з FC 1 % при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі) зазвичай спостерігалися із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом з хіміотерапією, не асоціювалася з вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. У дослідженнях у раніше нелікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ було встановлено, що у до 25 % пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто кількість нейтрофілів залишалася нижче 1 х 10⁹/л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася пізно (тобто кількість нейтрофілів нижче 1 х 10⁹/л після 42 дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі або у яких відбулося відновлення числа нейтрофілів до 42 дня) після лікування ритуксимабом у комбінації зі схемою FC. Немає повідомлень про відмінності стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більш, ніж через 4 тижні після останньої інфузії ритуксимабом. У дослідженні препарату в якості лікування першої лінії при хронічному лімфолейкозі у пацієнтів із стадією С за Бінетом [Binet] більша частота побічних реакцій спостерігалася у групі лікування за схемою R-FC, ніж у групі лікування за схемою FC (R-FC 83 % проти FC 71 %). У дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі, тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася у 11 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9 % пацієнтів у групі FC.

У дослідженнях ритуксимабу з участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM у сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.

Реакції з боку серцево-судинної системи

Про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії ритуксимабом повідомлялося у 18,8 % пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії ІІІ або ІV ступенів (у тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На тлі підтримуючого лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня була порівняною у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, та у групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні небажані явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у 3 % пацієнтів, які отримували ритуксимаб, порівняно з частотою <1 % в групі спостереження. У дослідженнях застосування ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії ІІІ або ІV ступенів, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад, тахікардії та миготіння/тріпотіння передсердь, була вищою у групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9 %) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5 %). Ці аритмії розвивалися або під час інфузії ритуксимабу, або асоціювалися із провокуючими станами, такими як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже існуючі захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця ІІІ або ІV ступенів, у тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалося. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів з боку серця ІІІ або ІV ступенів була низькою як у дослідженні препарату в якості лікування першої лінії (4 % для схеми лікування R-FC, 3 % для схеми лікування FC), так і в дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC).

Органи дихання

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.

Явища з боку нервової системи

Під час періоду лікування у чотирьох пацієнтів (2 %), які отримували лікування за схемою R-CHOP, усі з факторами ризику для серцево-судинної системи, на тлі першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, у трьох пацієнтів (1,5 %) в групі лікування за схемою СНОР спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів з боку нервової системи ІІІ або ІV ступенів була низькою як у дослідженні першої лінії (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC), так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерного захворювання (3 % для схеми лікування R-FC, 3 % для схеми лікування FC).

Повідомлялося про синдром зворотної задньої енцефалопатії/синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Ознаки та симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, мали місце визначені фактори ризику розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, у тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

У деяких випадках у пацієнтів, які отримували ритуксимаб для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді летальна. У більшості таких випадків ритуксимаб призначали разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

У клінічних дослідженнях підтримуючого лікування ритуксимабом при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі, медіана рівнів IgG знаходилася нижче нижньої межі норми значення (НМН) (<7 г/л) після індукційного лікування як у групі спостереження, так і в групі лікування ритуксимабом. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незмінною у групі лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів з рівнями IgG нижче НМН становила близько 60 % у групі прийому ритуксимабу впродовж 2 років періоду лікування, тоді як в групі спостереження відзначено її зменшення (36 % після 2 років).

Невелика кількість спонтанних і літературних випадків гіпогаммаглобулінемії спостерігалося у дітей, які отримували лікування ритуксимабом, які в деяких випадках були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Реакції з боку шкіри

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса-Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.

Субпопуляції пацієнтів – монотерапія ритуксимабом

Пацієнти літнього віку (≥65 років): частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (<65 років).

Високе пухлинне навантаження

У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з пацієнтами без високого пухлинного навантаження (25,6 % проти 15,4 %). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.

Повторне лікування

Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів та 3/4 ступеня).

Субпопуляції пацієнтів – комбінована терапія ритуксимабом

Пацієнти літнього віку (≥65 років):

Частота небажаних явіщ 3/4 ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше нелікованому або рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (<65 років).

Ритуксимаб при терапії ревматоїдного артриту

Загальний профіль безпеки ритуксимабу при ревматоїдному артриті визначений на основі даних, отриманих стосовно пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, а також отриманих у ході післяреєстраційного спостереження.

Профіль безпеки ритуксимабу у пацієнтів з ревматоїдним артритом середнього і тяжкого ступеня тяжкості підсумовано в наведеному нижче розділі. У клінічних дослідженнях понад 3100 пацієнтів отримали принаймні один курс лікування і за ними велося спостереження впродовж періоду тривалістю від 6 місяців до понад 5 років; приблизно 2400 пацієнтів отримали два або більше курсів лікування, з них понад 1000 пацієнтів отримали 5 і більше курсів. Інформація з безпеки, зібрана у ході постреєстраційного спостереження, відображає очікуваний профіль небажаних реакцій, що спостерігався у клінічних дослідженнях застосування ритуксимабу (див. розділ «Особливості застосування»).

Додатково до метотрексату (10-25 мг/тиждень) пацієнти отримували 2 курси по 1000 мг ритуксимабу, розділені двотижневим інтервалом. Інфузії ритуксимабу проводили після внутрішньовенної інфузії 100 мг метилпреднізолону; пацієнти також приймали преднізон внутрішньо протягом 15 днів. Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), поодинокі (≥1/10000 і <1/1000), рідкісні (<1/10000). У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності.

Найчастишими небажаними реакціями, що виникали через прийом ритуксимабу, були інфузійні реакції. Загальна частота інфузійних реакцій у клінічних дослідженнях становила 23 % при першій інфузії і зменшувалася при наступних інфузіях. Серйозні інфузійні реакції були непоширеними (0,5 % пацієнтів) і спостерігалися переважно під час початкового курсу лікування. Окрім небажаних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях ритуксимабу при лікуванні ревматоїдного артриту, в ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (див. розділ «Особливості застосування»)та реакцію на зразок сироваткової хвороби.

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів; часто – бронхіт, синусит, гастроентерит, епідермофітія стоп; рідкісні – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, реактивація гепатиту В.

З боку крові та лімфатичної системи: часто – нейтропенія¹; поодинокі – пізня нейтропенія²; рідкісні – реакція по типу сироваткової хвороби.

Кардіальні порушення: поодинокі – стенокардія, фібриляція передсердь, серцева недостатність, інфаркт міокарда; рідкісні – тріпотіння передсердь.

З боку імунної системи: дужечасто – інфузійні реакції³ (артеріальна гіпертензія, нудота, висипання, гіпертермія, свербіж, кропив’янка, подразнення слизової оболонки горла, припливи, артеріальна гіпотензія, риніт, озноб, тахікардія, втомлюваність, біль у ротовій порожнині та глотці, периферичний набряк, еритема); нечасто – інфузійні реакції³ (генералізований набряк, бронхоспазм, хрипи, набряк гортані, ангіоневротичний набряк, генералізований свербіж, анафілаксія, анафілактоїдна реакція).

Порушення обміну речовин, метаболізму: часто – гіперхолестеринемія.

Неврологічні порушення: дуже часто – головний біль; часто – парестезія, мігрень, запаморочення, ішіас.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто – алопеція; рідкісні – синдром Стівенса-Джонсона⁵, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Психічні порушення: часто – депресія, тривожність.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – диспепсія, діарея, гастроезофагеальний рефлюкс, утворення виразок у ротовій порожнині, біль у верхніх відділах живота.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – артралгія/м’язово-скелетний біль, остеоартрит, бурсит.

Обстеження: дуже часто – зниження рівня IgM⁴; часто – зниження рівня IgG⁴.

¹ Частота категорії розрахована на основі лабораторних даних, зібраних у рамках рутинного лабораторного моніторингу в клінічних дослідженнях.

² Частота категорії взята з післяреєстраційних даних.

³ Реакції, що спостерігалися під час або протягом 24 годин після інфузії. Також див. нижче «Інфузійні реакції». Пов’язані з інфузією реакції можуть виникати в результаті гіперчутливості та/або через механізм дії препарату.

⁴ Включаючи спостереження, які зібрані під час рутинного лабораторного моніторингу.

⁵ У тому числі летальні випадки.

Багаторазові курси лікування

Множинні курси лікування асоціюються з профілем побічних реакцій, близьким до того, що спостерігався після першого курсу лікування. Частота усіх побічних реакцій після першого курсу лікування ритуксимабом була найвищою протягом перших 6 місяців і потім зменшувалася. Найчастіше спостерігалися інфузійні реакції (найчастіше під час першого курсу лікування), загострення ревматоїдного артриту та інфекції, при цьому усі явища частіше виникали протягом перших 6 місяців лікування.

Інфузійні реакції

Найбільшими побічними реакціями після введення ритуксимабу під час клінічних досліджень були інфузійні реакції. Із 3189 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, у 1135 (36 %) розвинулася принаймні одна інфузійна реакція, при цьому у 733 із 3189 (23 %) пацієнтів інфузійна реакція розвинулася після першої інфузії першого курсу лікування ритуксимабом. Частота інфузійних реакцій зменшується при усіх наступних інфузіях. У клінічних дослідженнях серйозні інфузійні реакції виникали менш ніж у 1 % (17 із 3189) пацієнтів. Не відзначалося інфузійних реакцій ІV ступеня згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС) та випадків летального наслідку у результаті інфузійних реакцій під час клінічних досліджень. Кількість випадків ІІІ ступеня за СТС та інфузійних реакцій, що призвели до відміни лікування, знижувалася з курсами та була рідкою, починаючи з 3 курсу. Премедикація за допомогою внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів значно зменшувала частоту і тяжкість інфузійних реакцій (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Під час післяреєстраційного застосування ритуксимабу повідомлялися випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком.

Інфекції

Загальна частота інфекцій становила приблизно 94 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом. Інфекції були переважно легкими та помірними за тяжкістю і включали головним чином інфекції верхніх дихальних шляхів та інфекції сечовивідних шляхів. Частота інфекцій, що були серйозними або вимагали внутрішньовенного введення антибіотиків, становила приблизно 4 на 100 пацієнто-років. Будь-якого суттєвого зростання частоти серйозних інфекцій після багаторазових курсів лікування ритуксимабом не спостерігалося. Про інфекції нижніх дихальних шляхів (у тому числі пневмонію) повідомлялося під час клінічних досліджень із подібною частотою для груп лікування ритуксимабом та контрольних груп.

Зареєстровані випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії з летальним наслідком після застосування ритуксимабу для лікування аутоімунних захворювань (ревматоїдний артрит та аутоімунні захворювання, що не є зареєстрованими показаннями для застосування препарату, у тому числі системний червоний вовчак та васкуліт).

Зареєстровані випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів з неходжкінською лімфомою, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. Також повідомлялися окремі випадки реактивації інфекції, спричиненої вірусним гепатитом В, у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування ритуксимабом(див. розділ «Особливості застосування»).

Явища з боку серцево-судинної системи

Про серйозні явища з боку серцево-судинної системи повідомлялося з частотою 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, порівняно із 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували плацебо. Збільшення кількості пацієнтів, в яких розвинулися явища з боку серцево-судинної системи (усі або серйозні), впродовж множинних курсів лікування не спостерігалося.

Нейтропенія

При застосуванні ритуксимабу повідомлялося про випадки нейтропенії, більшість з яких були транзиторного і легкого або помірного ступеня тяжкості. Нейтропенія може спостерігатися через декілька місяців після застосування ритуксимабу (див. розділ «Особливості застосування»).

У плацебо-контрольованих періодах клінічних досліджень у 0,94 % (13/1382) пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, і у 0,27 % (2/731) пацієнтів групи плацебо розвинулась тяжка нейтропенія.

Про нейтропенічні явища, включаючи тяжку пізню нейтропенію і персистуючу нейтропенію, рідко повідомлялося при післяреєстраційному застосуванні. Деякі з цих явищ асоціювалися з летальними інфекціями.

Реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини

Відхилення лабораторних показників від норми

Гіпогаммаглобулінемія (рівень IgG або IgМ нижче норми) спостерігалася у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування ритуксимабом. Не спостерігалося підвищення загальної частоти інфекцій або серйозних інфекцій після зниження рівня IgG або IgМ (див. розділ «Особливості застосування»).

Невелика кількість випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних у літературних джерелах) спостерігалося у дітей, які отримували лікування ритуксимабом, які в деяких випадках були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Ритуксимаб при терапії грануломатозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту

У клінічному дослідженні грануломатозу з поліангіїтом і мікроскопічному поліангіїті 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом (375 мг/м² 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів) і глюкокортикоїдами.

Побічні реакції, вказані нижче, є усіма побічними реакціями, які були зареєстровані з частотою ≥5 % в групі лікування ритуксимабом на 6 місяць та з частотою вищою, ніж у групі препарату порівняння в основному клінічному дослідженні.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7 %).

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея (18 %), диспепсія (6 %), запор (5 %).

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: периферичний набряк (16 %).

З боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5 %).

Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів (7 %), бронхіт (5 %), оперізувальний лишай (5 %), назофарингіт (5 %).

Обстеження: зниження рівня гемоглобіну (6 %).

З боку обміну речовин та харчування: гіперкаліемія (5 %).

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18 %), артралгія (15 %), біль у спині (10 %), слабкість у м’язах (5 %), біль у м’язах та кістках (5 %), біль у кінцівках (5 %).

З боку нервової системи: запаморочення (10 %), тремор (10 %).

Психічні розлади: безсоння (14 %).

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель (12 %), задишка (11 %), носова кровотеча (11 %), закладеність носа (6 %).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7 %).

Судинні розлади: артеріальна гіпертензія (12 %), припливи (5 %).

Додаткова інформація щодо окремих побічних реакцій

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції у клінічному дослідженні грануломатозу з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом визначали як будь-яке побічне явище, яке розвинулося протягом 24 годин інфузії і вважалося дослідником як пов’язане з інфузією в популяції безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом і у 12 % з них розвинулась щонайменше одна інфузійна реакція. Всі інфузійні реакції були І або ІІ ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбільш поширені інфузійні реакції включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення в горлі і тремор. Ритуксимаб застосовували у комбінації з внутрішньовенними глюкокортикоїдами, які можуть зменшувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій.

Інфекції

Серед 99 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом загальна частота інфекцій становила близько 237 на 100 пацієнто-років (95 % довірчий інтервал 197-285) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості, і складалися переважно з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізувального герпесу та інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років. Найчастіше повідомлюваною серйозною інфекцією у групі лікування ритуксимабом була пневмонія з частотою виникнення 4 %.

Злоякісні новоутворення

Частота виникнення злоякісних новоутворень у клінічному дослідженні у пацієнтів з грануломатозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом, становила 2 на 100 пацієнто-років на момент дати завершення дослідження (коли для останнього пацієнта був завершений період спостереження). На основі стандартизованого коефіцієнту частоти частота злоякісних новоутворень була подібною до такої, що раніше повідомлялася у пацієнтів з васкулітом, яка асоціювався з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.

Серцево-судинна система

Кардіальні розлади спостерігалися з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95 % довірчий інтервал 149-470) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 на 100 пацієнто-років (95 % довірчий інтервал 3-15). Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4 %) і фібриляцію передсердь (3 %) (див. розділ «Особливості застосування»).

Реактивація гепатиту В

При післяреєстраційному застосуванні ритуксимабу у пацієнтів з грануломатозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом повідомлялися випадки реактивації гепатиту В, які в деяких випадких були летальними.

Гіпогаммаглобулінемія

Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або IgM нижче межі норми) спостерігалася у пацієнтів з грануломатозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом. Через 6 місяців в активному контрольованому, рандомізованому, подвійному сліпому, багатоцентровому дослідженні відсутності меншої ефективності досліджуваного препарату порівнянні з контрольним в групі лікування ритуксимабом у 27 %, 58 % і 51 % пацієнтів з нормальним початковим рівнем імуноглобуліну спостерігалося зниження рівня IgA, IgG або IgM відповідно у порівняно з 25 %, 50 % і 46 % в групі циклофосфаміду. У пацієнтів з низьким рівнем IgA, IgG або IgM не спостерігалося збільшення частоти загальних інфекцій або серйозних інфекцій.

Нейтропенія

В активному контрольованому, рандомізованому, подвійному сліпому, багатоцентровому дослідженні відсутності меншої ефективності досліджуваного препарату порівняно з контрольним у 24 % пацієнтів у групі застосування ритуксимабу (один курс) і у 23 % пацієнтів в групі застосування циклофосфаміду розвинулася нейтропенія ІІІ ступеня або більше за критеріями СТС. Нейтропенія не асоціювалася зі спостережним збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритуксимаб. Вплив багаторазових курсів лікування ритуксимабом на розвиток нейтропенії не вивчався в клінічних дослідженнях у пацієнтів з грануломатозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

Реакції з боку шкіри та підшкірних тканин

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Спеціалісти галузі охорони здоров’я повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції відповідно до вимог чинного законодавства України.

Термін придатності. 2 роки 6 місяців (з дати виготовлення препарату у формі in bulk).

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в захищеному від світла місці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Флакони по 100 мг/10 мл № 2, по 500 мг/50 мл №1 у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «ЛЮМ’ЄР ФАРМА», Україна (пакування з форми in bulk виробництва Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія; Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина для Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04073, м. Київ, пр-т Московський, 13.

Аналоги

ВНИМАНИЕ! Перед применением проконсультируйтесь со своим лечащим врачом

Совпадает код ATХ + действующие вещества + форма випуска

Международное название	Rituximab - Ритуксимаб
Код АТХ	L01XC02
Форма выпуска	раствор

Мабтера Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд (виробництво нерозфасованої продукції, первинне пакування; вторинне пакування; випробування контрою якості; випуск серії)/Рош Діагностикс ГмбХ (виробництво нерозфасованої продукції, первинне пакування; вторинне пакування; випробуван
Мабтера Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія
Редитукс Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд, Індія