Кетек^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

 міжнародна назва: телітроміцин;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми, світло-оранжевого кольору, з тисненням: з одного боку – H3647, з іншого - 400;

склад: 1 таблетка (розміром 18 мм Х 9 мм) містить 400 мг телітроміцину;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, повідон К25, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза 6 ср, макрогол 8000, тальк, титану діоксид (E171), заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний ((E172).

 

1 таблетка (розміром 13.9 мм Х 8.7 мм) містить 400 мг телітроміцину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон К25, магнію стеарат, гіпромелоза 6 ср, макрогол 8000, титану діоксид (E171), тальк, заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний ((E172).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01FA15.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка: телітроміцин є напівсинтетичним похідним еритроміцину А, належить до кетолідів – антибактеріальних препаратів нового класу, які є похідними макролідів.

Телітроміцин гальмує синтез протеїнів, діючи на рівні рибосом. Афінність телітроміцину до бактеріальної рибосомної субодиниці у 10 разів вища, ніж в еритроміцину А відносно еритроміцинчутливих штамів. Для штамів, стійких до еритроміцину А за рахунок наявності механізму резистентності MLS_B, афінність телітроміцину до 50S бактеріальної субодиниці у 20 разів вища у порівнянні з еритроміцином А.

 Телітроміцин впливає на рибосомну трансляцію на рівні 23S рибосомальної РНК, де він взаємодіє з доменом V та ІІ. Крім того, телітроміцин може блокувати утворення 50S та 30S рибосомальних субодиниць.

Чутливі до телітроміцину такі аеробні грампозитивні бактерії як:

Corynebacterium diphtheriae

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, включаючи чутливі або стійкі до метициліну і еритроміцину A.

Streptococcus pneumoniae, чутливі або стійкі до пеніциліну G і чутливі або стійкі* до еритроміцину A

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus agalactiae

Стрептококи групи viridans

Стрептококи груп C і G* Лансфільда

Коагулаза-негативні стафілококи (включаючи штами, чутливі до метициліну і еритроміцину A)

·Аеробні грамнегативні бактерії

Haemophilus influenzae* (включаючи штами, що виробляють ß-лактамазу)

Moraxella catarrhalis* (включаючи штами, що виробляють ß-лактамазу)

Bordetella pertussis

Neisseria meningitidis

Анаеробні бактерії

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Peptostreptococcus spp.

Інші

Legionella pneumophila*

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Chlamydophila (Chlamydia) psittaci

Mycoplasma pneumoniae*

Coxiella burnetii

Borrelia spp.

Rickettsia spp.

Телітроміцин досягає високих концентрацій у фагоцитах і має протибактеріальну дію проти таких внутрішньоклітинних патогенів, як Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, Legionella pneumophila і таких мікроорганізмів, як Mycoplasma pneumoniae. В лабораторних умовах телітроміцин показує бактерицидну дію на Streptococcus pneumoniae (включаючи штами, стійкі до пеніциліну G і еритроміцину A), Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae і Legionella pneumophila.

Дія телітроміцину проти S. pneumoniae не залежить від сприйнятливості ізолятів до інших класів протибактеріальних речовин, наприклад, пеніцилінів, цефалоспоринів, макролідів, котримазолу, тетрациклінів і фторхінолонів. Телітроміцин також має посилену дію проти S. pneumoniae з прихованим механізмом стійкості до еритроміцину A.

 

Стійкі до телітроміцину такі мікроорганізми як:

Staphylococcus aureus, стійкі до еритроміцину A через встановлений механізм

Enterobacteriaceae

Acinetobacter spp

Pseudomonas aeruginosa

Bacteroides fragilis

Переважання стійкості може змінюватися географічно і з часом дії на певних різновидів, тому бажане отримання місцевої інформації про стійкість, особливо при лікуванні тяжких інфекційних захворювань. Представлена інформація надає тільки приблизні вказівки щодо вірогідності того, чи будуть мікроорганізми чутливі до телітроміцину.

Клінічна ефективність була показана для чутливих ізолятів при підтверджених клінічних показаннях.

Рекомендованими контрольними точками МІС для телітроміцину, які відокремлюють чутливі організми від організмів з проміжною чутливістю і організми з проміжною чутливістю — від стійких організмів, наступні:

S. pneumoniae та інші: чутливі ≤ 1 мг/л; стійкі > 4 мг/л

H. influenzae: чутливі ≤ 2 мг/л; стійкі > 8 мг/л

 

 

Резистентність

Телітроміцин не викликає стійкості MLS_B в лабораторних умовах у штамів S. aureus, S. pneumoniae і S. pyogenes, ця властивість пов‘язана з його 3-кетоновою функцією. Було показано в лабораторних умовах, що стійкість до телітроміцину через спонтанні мутації трапляється рідко.

Вплив на мікрофлору ротової порожнини та кишечника. У здорових добровольців, при застосуванні 800 мг телітроміцину на добу порівняно з 500 мг кларитроміцину 2 рази на добу протягом 10 днів спостерігалося однаково звортне зменшення кількості нормальної мікрофлори ротової порожнини та кишечника. На відміну від кларитроміцину в слині пацієнтів, які лікувалися телітроміцином, не виникало стійких штамів альфа-стрептококів.

Фармакокінетика.

Поглинання. Телітроміцин швидко поглинається після перорального прийому. Після прийому однієї дози у 800 мг його абсолютна біологічна засвоюваність як у молодих, так і у старших людей становить 57 %.

Швидкість і ступінь поглинання не залежить від прийому їжі, тому телітроміцин можна приймати без урахування прийому їжі.

У здорових суб‘єктів пікові рівні плазми, які становлять приблизно 2 мг/л телітроміцину, досягаються в середньому протягом однієї години після перорального прийому дози у 800 мг.

Стійкі мінімальні значення концентрації в плазмі досягаються протягом 2-3 днів при прийомі телітроміцину у дозі 800 мг один раз на добу. У стані стабільності AUC збільшується приблизно у 1,5 раза порівняно з прийомом однієї дози. Середній час напіввиведення препарату - 10 годин.

У пацієнтів середнє пікове і мінімальне значення концентрації плазми становили 2,9 мкг/мл (+1,55), (n = 219) і 0,2 мкг/мл (+0,22), (n = 204) відповідно через 3-5 днів після прийому препарату у дозі 800 мг один раз на добу.

Розподіл

Зв`язування з протеїнами сироватки крові становить приблизно 60-70%. Зв‘язування протеїнів у людей похилого віку і у пацієнтів з печінковою недостатністю не змінюється.

Концентрації телітроміцину, які спостерігалися в тканинах органів дихання, в лейкоцитах і альвеолярних макрофагах, вищі від МІС для телітроміцину при застосуванні щодо визначених респіраторних патогенів. Препарат через 48 годин після прийому дози залишався в рідині епітеліального шару і альвеолярних макрофагах.

Телітроміцин досягає високих рівнів концентрації у лейкоцитах і виводиться з них повільніше, ніж з плазми. Середні концентрації телітроміцину в лейкоцитах досягали пікового значення 72,1 мкг/мл через 6 годин і залишалися на рівні 14,1 мкг/мл через 24 години після 5 днів регулярного прийому дози в 600 мг один раз на добу. Через 10 днів при регулярному прийомі дози у 600 мг один раз на добу концентрації у лейкоцитах залишалися на рівні 8,9 мкг/мл через 48 годин після прийому останньої дози. Високі концентрації досягалися у лейкоцитах і альвеолярних макрофагах, що може пов‘язуватися з надходженням препарату до тканин із запаленням.

Метаболізм

 Телітроміцин метаболізується переважно в печінці. Після перорального прийому дві третини дози виводяться у вигляді метаболітів та одна третина – у незміненому вигляді. Основна циркулююча в крові речовина – телітроміцин. Основний метаболіт становить 12,6% від концентрації телітроміцину та має меншу антибактеріальну активність, ніж телітроміцин. Вміст інших метаболітів у плазмі, сечі та калі такий самий або менше 3% від концентрації телітроміцину в плазмі.

 Телітроміцин метаболізується як CYP450 ізоферментами, так і не-CYP ферментами. Основний фермент CYP450, який бере участь у метаболізмі телітроміцину, це CYP3А4. Телітроміцин є інгітором CYP3А4 та CYP2D6, але характеризується відсутністю або обмеженим впливом на CYPIA, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1.

Виведення

Після перорального прийому телітроміцину, міченого радіоактивним ізотопом, 76% міченого препарату було виділено з калом, 17% - із сечею. Приблизно одна третина телітроміцину виводиться у незміненому вигляді: 20% - з калом і 12% - із сечею.

Повне виведення становить приблизно 70 л/год, причому на частку виведення через нирки припадає 17%.

Особливі категорії пацієнтів

● Стать

 Статевих відміностей у фармакокінетиці препарату немає.

● Печінкова недостатність

У дослідженні вивчався ефект разової дози телітроміцину (800 мг) у 12 пацієнтів і декількох доз (800 мг) у 13 пацієнтів з печінковою недостатністю у помірній або тяжкій формі (Child Pugh Класу A, B і C). С_макс, AUC і t_1/2 були подібними порівняно зі значеннями, отриманими при проведенні дослідження зі здоровими суб‘єктами однакового віку і статі.

В обох дослідженнях спостерігалося збільшення ступеню ниркового виведення, що свідчить про те, що цей шлях може компенсувати певне зменшення інактивації препарату шляхом метаболізму. При печінковій недостатності не потребується коригування дозування.

Ниркова недостатність

36 пацієнтів з різними ступенями ниркової недостатності отримували або 400 мг, 600 мг або 800 мг препарату Кетек^® один раз на добу протягом 5 днів. Фармакокінетика телітроміцину у пацієнтів з різними ступенями ниркової недостатності, що приймали дози по 400 і 600 мг, була подібною. Спостерігалося 1,4-кратне збільшення C_max,ss і 1,9-кратне збільшення AUC (0-24)_ss при прийомі декількох доз по 800 мг у групі пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.) порівняно з групою здорових добровольців. Ниркове виведення препарату може служити компенсаторним шляхом виведення телітроміцину в ситуаціях, коли порушується функція метаболічного очищення. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю може зменшуватися метаболічний кліренс. Таким чином, при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.) рекомендується зменшене дозування препарату.

У дослідженні з прийомом однієї дози пацієнтами з нирковою недостатністю кінцевої стадії, які проходили процедури гемодіалізу (n = 10), середнє значення C_max і AUC були подібними до таких значень у нормальних здорових суб‘єктів, коли препарат застосовувався через 2 години після процедури діалізу.

●Поліорганна недостатність

Вплив порушення функції багатьох шляхів виведення вивчався у 12 пацієнтів віком ≥ 60 років з послабленою функцією нирок (кліренс креатиніну = 24-80 мл/хв.) і з прийомом кетоконазолу для блокування шляху CYP 3A4. У цьому дослідженні, в якому мали місце тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.) і супутнє порушення функції печінкового метаболізму, виведення телітроміцину було максимальне (спостереження у III фазі клінічних досліджень). При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.), з паралельною печінковою недостатністю або без неї, рекомендується зменшене дозування препарату.

● Пацієнти похилого віку

У пацієнтів з інфекційними захворюваннями органів дихання віком понад 65 років (n = 20) Cmax і AUC телітроміцину в плазмі зростали відповідно на 30% і 40% порівняно з пацієнтами віком до 65 років (n = 142). У пацієнтів віком від 65 до 92 років (n = 14) Cmax і AUC телітроміцину в плазмі зростали на 100% порівняно зі здоровими дорослими людьми віком від 19 до 29 років (n = 12) після прийняття дози у 800 мг один раз на добу протягом 10 днів. Протягом випробувань фази III пацієнти похилого віку отримували таку саме дозу телітроміцину (800 мг), що і молодші пацієнти, причому між групами не було відмічено жодних відмінностей у безпеці та ефективності препарату.

●Діти і підлітки

Фармакокінетика телітроміцину у підлітків віком від 13 до 17 років (n = 18) виявилася подібною до фармакокінетики, яка спостерігалася у здорових дорослих добровольців. Фармакокінетика препарату у дітей і підлітків віком до 12 років не досліджувалася.

Показання для застосування. Препарат застосовується при інфекціях, спричинених чутливими до телітроміцину мікроорганізмами. Для лікування пацієнтів старше 18 років:

·при позагоспітальній пневмонії;

·загостренні хронічного бронхіту;

·гострому синуситі; тонзиліті або фарингіті, який спричинений бета-гемолітичним стрептококом групи А, як альтернатива при неможливості призначення бета-лактамних антибіотиків;

 для лікування пацієнтів віком від 12 до 18 років:

·при тонзиліті або фарингіті, які спричинені бета-гемолітичним стрептококом групи А, як альтернатива при неможливості призначення бета-лактамних антибіотиків.

 

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза становить 800 мг один раз на добу (2 таблетки по 400 мг за один раз). Таблетки ковтати, запиваючи достатньою кількістю рідини, незалежно від прийому їжі.

Для пацієнтів старше 18 років:

·при позагоспітальній пневмонії – 800 мг один раз на добу протягом 7-10 днів;

·при загостренні хронічного бронхіту – 800 мг на добу протягом 5 днів;

·при гострому синуситі - 800 мг на добу протягом 5 днів;

·при тонзиліті або фарингіті, спричиненому бета-гемолітичним стрептококом групи А, - 800 мг на добу протягом 5 днів.

Пацієнтам віком від 12 до 18 років при тонзиліті або фарингіті, які спричинені бета-гемолітичним стрептококом групи А, - 800 мг на добу протягом 5 днів.

Пацієнтам літнього та похилого віку корекція дози не потрібна.

Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок та кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв з/або без супутньої печінкової недостатності дозу треба знизити вдвічі. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, Кетек^(R) рекомендується приймати у той же день після сеансу гемодіалізу.

Пацієнтам з печінковою недостатністю корекція дози препарату не потрібна, якщо захворювання не супроводжується нирковою недостатністю.

Побічна дія. Порушення функції травного тракту: діарея; нудота, блювання, біль у шлунку та кишечнику, метеоризм; запор, анорексія, кандидоз ротової порожнини, стоматит.

Порушення функції печінки та жовчовивідних шляхів: підвищення активності печінкових ферментів АСТ, АЛТ, ЛФ; гепатит, більшість повідомлень про незначні та помірні печінкові дисфункції, холестатична жовтяниця.

Порушення функції нервової системи: запаморочення, головний біль; сонливість, безсоння, нервозність; парестезії.

Порушення функції кровоносної та лімфатичної систем: еозинофілія.

Порушення зору та органів чуття: порушення смаку; розпливчастість зору, труднощі фокусування та диплопія. Більшість випадків порушення зорових функцій були незначно вираженими або помірними. Типові погіршення зорових функцій з`являлися протягом кількох годин після прийому першої або другої дози Кетеку^(R). Вони повторно виникали після прийому наступних доз, тривали кілька годин та повнісю піддавалися зворотному розвитку протягом лікування або після його закінчення. Ці випадки не були асоційовані з ознаками очної патології.

Репродуктивна система: вагінальний кандидоз.

Алергічні реакції: свербіж, кропив`янка, висипи, ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції.

Шкіра: екзема.

Серцево-судинна система: відчуття приливів, прискорене серцебиття; передсердні аритмії, гіпотензія, брадикардія.

М`язово-кісткова система: м`язові судоми, загострення тяжкої міастенії.

 Крім того, серед інших небажаних проявів спостерігалося подовження інтервалу QT /QTc, виражена печінкова недостатність (яка зазвичай пов`язана з тяжкими супутніми захворюваннями або паралельним застосуванням інших препаратів), панкреатит, мультиформна еритема, порушення нюху, набряк обличчя, короткочасна втрата свідомості, яка, як правило, асоціювалась з вагальним синдромом (синдромом блукаючого нерва)

Повідомляли про випадки загострення тяжкої міастенії у пацієнтів з тяжкою міастенією, які приймали телітроміцин. Ці випадки інколи траплялись через кілька годин після прийому першої дози телітроміцину.

У повідомлення були включені випадки загрозливої для життя гострої дихальної недостатності, яка швидко починалась у хворих на тяжку міастенію, при лікуванні телітроміцином з приводу інфекцій дихальних шляхів.

Протипоказання. Кетек^(R) протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до телітроміцину або будь-якої допоміжної речовини препарату та до інших макролідів.

Кетек^(R) протипоказаний пацієнтам з наявністю в анамнезі гепатиту та/або жовтяниці, пов`язаними із призначенням телітроміцину.

Кетек^(R) протипоказаний пацієнтам з наявністю в анамнезі, у тому числі родинному, природного або набутого подовження інтервалу QТ.

Протипоказаний паралельний прийом телітроміцину та будь-якого з таких препаратів: цизаприд, пімозид, астемізол та терфенадин.

Кетек^(R) не можна призначати вагітним жінкам, оскільки потенціальний ризик впливу препарату на плід невідомий; матерям, які годують груддю, оскільки телітроміцин виводиться з материнським молоком у високих концентраціях, крім випадків, коли очікувана користь для пацієнтки перевищує будь-який потенційний ризик для немовляти.

Досвід застосування для лікування дітей молодше 12 років відсутній.

Передозування. При гострому отруєнні необхідно негайно промити шлунок. Пацієнта треба ретельно обстежити, призначити сиптоматичне лікування. Необхідно підтримувати адекватний водно-електролітний баланс (особливо вміст калію в крові).

 

Особливості застосування. Під час клінічних досліджень телітроміцина часто спостерігались зміни показників печінкових ферментів.

При медичному застосуванні спостерігались випадки тяжкої форми гепатиту і печінкової недостатності, які пов`язані загалом з тяжкими супутніми захворюваннями або одночасним застосуванням інших препаратів. Ці реакції з боку печінки виявлялись під час або відразу після лікування і, зазвичай, носили зворотній характер після відміни телітроміцину.

Лікарі та пацієнти повинні спостерігати за наявністю симптомів та проявів уражень печінки, таких як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж, біль у животі.

У випадках проявів або симптомів гепатиту, хворим рекомендується припинити застосування препарату та звернутися до лікаря.

 

Хворим з печінковою недостатністю Кетек^(R) призначають з обережністю, оскільки зміни фармакокінетики препарату при печінковій недостатності не можуть бути прогнозованими (на базі існуючих даних).

Як і макроліди, Кетек^(R) може подовжувати інтервал QТ, тому його призначають з обережністю пацієнтам з ішемічною хворобою серця, за наявності в анамнезі шлуночкових аритмій, хворим на некориговану гіпокаліємію (<3 ммоль/л) та гіпомагніємію, брадикардію (ЧСС менше 50/хв). При паралельному застосуванні Кетеку^(R) з антиаритмічними препаратами класу ІА (хінідин, прокаїнамід) та класу ІІІ (дофетилід), які можуть подовжувати інтервал QТ, інгібіторами CYP 3A4 (препаратами –інгібіторами протеаз та кетоконазолом), необхідний ретельний лікарський нагляд.

Враховуючи можливий вплив на подовження інтервалу QТ та ризик виникнення аритмій, необхідний систематичний ЕКГ-контроль.

Якщо серед побічних ефектів підозрюється виникнення псевдомембранозного коліту (тяжка діарея з/або без домішок крові у калі протягом або після закінчення прийому препарату), треба негайно припинити лікування Кетеком^(R) та призначити відповідне симптоматичне лікування.

Лікування Кетеком^(R) можна призначати не раніше, ніж за 2 тижні після прийому препаратів, які впливають на CYP 3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін). Якщо пацієнт одночасно приймає препарати, які впливають на CYP 3A4, їх дозу підбирають титровано.

На територіях з високою резистентністю мікрофлори до еритроміцину А особливо важливо брати до уваги можливість виникнення резистентності до телітроміцину та інших антибіотиків. Досвід лікування інфекцій, спричинених пеніцилін/еритроміцинрезистентними штамами S.pneumoniae, є обмеженим.

L.pneumophila є високо чутливим до телітроміцину патогеном in vitro, однак клінічний досвід його застосування при захворюваннях викликаних цим збудником обмежений.

Оскільки Кетек^(R) містить лактозу, його не рекомендується призначати пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю та синдромом глюкозо-галактозної мальадсорбції.

Кетек^(R) може спричинювати небажані реакції, такі як розлади зору (<1%), що може призвести до зниження концентрації уваги, тому перед керуванням автомобілем або іншою технікою пацієнт повинен бути суворо поінформованим.

Прийом телітроміцину пацієнтам з тяжкою міастенією не рекомендований. Якщо немає іншої доступної терапевтичної альтернативи, слід ретельно моніторувати стан пацієнтів з тяжкою міастенією, які приймають телітроміцин. Пацієнтам необхідно порадити, що у випадку загострення симптомів захворювання слід припинити прийом телітроміцину та негайно звернутися за медичною допомогою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Кетек^(R) не можна призначати одночасно з:

·цизапридом, астемізолом, пімозидом, терфенадином, оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та до нападів аритмій (шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків та миготливої аритмії);

·похідними алкалоїдів ріжків (ерготаміном, дигідроерготаміном), оскільки це може призвести до тяжкої вазоконстрикції з можливим некрозом кінцівок.

In vitro телітроміцин є інгібітором СYP3A4. Паралельний прийом препаратів, що переважно метаболізуються за допомогою цього ензиму, може призвести до підвищення їх концентрації у плазмі, збільшуючи ймовірність виникнення побічних ефектів. Необхідно дотримуватись обережності при паралельному призначенні інших препаратів, що є субстратами СYP3A4.

Лікування симвастатином, аторвастатином, ловастатином повинно проводитись при ретельному нагляді за пацієнтом з метою виявлення будь-яких ознак або симптомів міопатії.

Немає даних про те, що правастатин і флювастатин метаболізуються СYP3A4, тому ніякої взаємодії не очікується.

Слід бути обережним при паралельному застосуванні Кетеку^(R) з пероральним прийомом похідних бензодіазепінів, зокрема з мідозаламом, оскільки період напіввиведення останніх суттєво (у декілька разів) зростає. Необхідна корекція дози та проведення ретельного контролю за пацієнтом. Такі ж застережні заходи необхідні і для інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4 (триазоламу, альпразоламу). Взаємодія Кетеку^(R) з бензодіазепінами, які не метаболізуються CYP3A4 (темазепам, нітразепам, лоразепам), є мало ймовірною.

 При одночасному застосуванні телітроміцину з імуносупресивними препаратами (циклоспорином, такролімом, сиролімом) концентрація останніх у крові значно збільшується, що потребує корекції/зниження їх дози. Після закінчення застосування Кетеку^(R) доза імуносупресивних препаратів також повинна бути підвищена.

 Кетек^(R) знижує концентрацію дигітоксину та підвищує концентрацію дигоксину у плазмі, що потребує моніторингу сироваткової концентрації цих препаратів. Мінімальні концентрації у плазмі у здорових суб‘єктів збільшувалися на 21%. Однак, жодних істотних змін на ЕКГ не відбувалося і не спостерігалося жодних ознак токсичної дії дигоксину.

При паралельному застосуванні метопрололу і Кетеку^(R) спостерігали збільшення Сmax та AUC метопрололу приблизно на 38%, але не виявили впливу на елімінаційний період напівжиття метопрололу. Експозиція Кетеку^(R) не змінювалась при паралельному прийомі одноразової дози метопрололу.

У пацієнтів, які приймали метопролол з приводу серцевої недостатності, підвищена експозиція метопрололу, який є субстратом CYP2D6, може бути клінічно важливою. Таким чином, слід з обережністю розглядати питання про можливість паралельного призначення Кетеку^(R) і метопрололу пацієнтам з серцевою недостатністю.

При спільному прийомі Кетеку^(R) не відбувалося жодної фармакокінетичної взаємодії з пароксетином, субстратом CYP2D6.

 Кетек^(R) та теофілін необхідно застосовувати з інтервалом не менше, ніж 1 год для того, щоб знизити ймовірність розвитку побічних ефектів з боку травного каналу (нудота, блювання).

 Клінічно значущих проявів фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії Кетеку^(R) з трифазними контрацептивами не було виявлено.

 Одночасне застосування з препаратами – індукторами CYP3A4 (рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном, звіробоєм) може призводити до зниження концентрації телітроміцину у плазмі та його неефективності. Такі препарати треба призначати з інтервалом 2 тижні.

 Одночасне застосування з ітраконазолом та кетоконазолом підвищує концентрацію телітроміцину, але не потребує корекції його дози.

 Ранітидин (при прийомі за 1 год до прийому Кетеку^(R)), антациди, що містять алюміній та магній, не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику телітроміцину.

 При одночасному прийомі телітроміцину із соталолом концентрація останнього зменшується за рахунок зниженої адсорбції, що потребує корекції дози.

Інші взаємодії.

При паралельному прийомі з телітроміцином препаратів, що метаболізуються системою цитохрому Р 450, таких як хінідин, карбазепін, циклоспорин, гексобарбітал, дизопірамід та фенітоїн, може спостерігатись підвищення їх рівнів у сироватці.

Одночасне призначення препарату Кетек^(R) та непрямих антикоагулянтів (наприклад, варфарин) може підсилювати дію антикоагулянтів. При одночасному застосуванні Кетеку^(R) та непрямих антикоагулянтів необхідно приділити увагу контролю протромбінового часу/INR.

Умови та термін зберігання. Препарат зберігати при температурі від 15°С до 30°С , у недоступному для дітей місці. Термін придатності – 3 роки.