Эффективность различных режимов никотинзаместительной терапии (НЗТ)

В настоящее время НЗТ – это один из нескольких видов фармакологической терапии, применяемой при попытках отказа от курения. Эти виды фармакотерапии оцениваются в отдельных кохрановских обзорах ((Hughes 2007; Cahill 2007). Целью данного обзора была оценка рандомизированных исследований, в которых НЗТ или комбинированную НЗТ непосредственно сравнивали с этими видами терапии.

Lindsay F Stead, Rafael Perera, Chris Bullen, David Mant, Tim Lancaster

Реферат Кохрановского обзора, который подготовлен и поддерживается Кохрановским сотрудничеством и опубликован в Кохрановской библиотеке

В этом обзоре предоставлены надежные доказательства из исследований с участием более 40000 человек, что заместительная терапия никотином (НЗТ) у курильщиков, собирающихся бросить курить, увеличивает шансы на успех по сравнению с таким же уровнем поддержки без НЗТ. Это касается всех форм НЗТ и не зависит от методологии и дизайна исследований, включенных в мета-анализ. В частности, мы не получили доказательств, что относительный эффект НЗТ был меньше в исследованиях с более длительным периодом наблюдения по сравнению с минимальным периодом наблюдения 6 месяцев, необходимым для включения в мета-анализ. Мы не сравнивали отношение рисков в конце терапии с рисками в периоде наблюдения после терапии, частота возобновления курения может быть выше у участников в группах активной терапии при прекращении применения НЗТ, но более поздние возобновления курения, вероятно, не связаны с НЗТ.

Абсолютные эффекты применения НЗТ зависят от исходной частоты отказа от курения, различаются в зависимости от клинических условий. В исследованиях у лиц, пытавшихся бросить курить самостоятельно, предположено, что частота успеха через 6 – 12 месяцев составляет 3 % – 5 % (Hughes 2004a). Ожидается, что применение НЗТ может увеличить частоту на 2 % – 3 %, при этом количество пациентов, у которых необходимо применять терапию (NNT), составляет 33 – 50. Однако если частота отказа от курения без фармакотерапии составляет 15 %, либо из-за наличия в популяции факторов, способствующих успешному отказу от курения, либо из-за интенсивной поведенческой поддержки, можно ожидать дополнительных 8 % успешного результата, при этом NNT составляет 2.

Тип и дозы НЗТ

Вывод, что относительные эффекты различных форм НЗТ одинаковы, преимущественно основан на непрямых сравнениях. Хотя оцененное отношение рисков было наибольшим для назального спрея, доверительные интервалы были широкими. В мета-регрессии рассчитанное различие эффекта между подгруппами жевательной резинки и таблеток/леденцов было статистически значимым. В большинстве исследований, включенных в сравнение жевательной резинки с плацебо, использовали жевательную резинку 2 мг, хотя показано, что доза 4 мг эффективнее у курильщиков с высокой степенью зависимости. В одном исследовании применяли дозу 4 мг, при исключении этого исследования различия между жевательной резинкой и таблетками/леденцами уменьшалось. Не было проведено прямых сравнений между этими формами. В трех исследованиях напрямую сравнивали различные типы терапии, различия между ними были статистически незначимы как при сравнении в отдельных исследованиях, так и в объединенном сравнении. В одном исследовании, где участников рандомизировали в группы жевательной резинки с никотином, трансдермальной терапевтической системы, спрея и ингалятора, не выявлено статистически значимых различий между частотой абстиненции через 12 недель (Hajek 1999), что подтверждает непрямое сравнение исследований с длительным наблюдением. Если доступно несколько препаратов, их выбор может быть основан на предпочтениях пациента (McClure 2006), хотя в одном исследовании показано, что пациенты могут изменить свои представления, попробовав несколько различных препаратов (Schneider 2004). В одном исследовании, непосредственно сравнивавшем трансдермальную терапевтическую систему и назальный спрей, общая частота отказа от курения не отличалась, но было три статистически значимых взаимодействия подгруппы/терапии (Lerman 2004). Для трансдермальной терапевтической системы результаты были лучше у курильщиков с ожирением и у курильщиков с высокой степенью зависимости. Эти данные требуют подтверждения в дополнительных исследованиях, перед тем как их можно будет применять при подборе терапии.

Прямые сравнения поддерживают применение жевательной резинки с никотином 4 мг у курильщиков с более высокой степенью зависимости. Показано пограничная статистическая значимость для небольшого преимущества применения трансдермальной терапевтической системы с никотином в дозах выше стандартной (21 мг в течение 24 часов или 15 мг в течение 16 часов). Применение этих доз может быть полезно у курильщиков с высокой степенью зависимости (т. е. выкуривающих 30 и более сигарет в день), или у пациентов, возобновивших курить из-за стойкой тяги к курению и симптомов отмены при терапии стандартной дозой (Hughes 1995).

Комбинация препаратов НЗТ

Доказательства позволяют предположить, что комбинация препаратов НЗТ лучше терапии одним препаратом. В исследованиях показан стойкий эффект при различных сравнениях. Все виды комбинированной терапии включали трансдермальную систему с никотином и тип с быстрым дозированием. В клинических практических рекомендациях в США от 2000 рекомендуется применять трансдермальную систему с никотином с другими формами НЗТ как терапии второго ряда у пациентов, которые не смогли бросить курить при монотерапии НЗТ или терапии бупропионом. В то время значение доказательств было меньше оптимального, из-за клинической гетерогенности исследований в мета-анализе. После этого было опубликовано еще два исследования, что увеличивает значение доказательств. Не до конца ясно, связано ли преимущество комбинированной терапии с сенсорными эффектами при различных видах систем доставки терапии, с большим процентом замещения никотина, с лучшим уменьшением тяги к курению при свободном применении формы быстрого дозирования или комбинацией этих и других факторов (Sweeney 2001).

Интенсивность дополнительной поддержки

Мы не выявили важных различий между относительным эффектом в исследованиях трансдермальной терапевтической системы и жевательной резинки при классификации по уровню поддержки. В недавнем письме (Walsh 2007) выявлены противоречивые факты в классификации поддержки низкой и высокой интенсивности в данном обзоре. В ответ на это мы изменили классификацию небольшого количества исследований. Это не повлияло на вывод о том, что интенсивность поддержки не является важным определяющим фактором эффекта НЗТ. Большинство исследований с низкой степенью поддержки были проведены в условиях медицинских учреждений, и не планировалось разделять уровни поддержки между «безрецептурным» применением НЗТ и применением с поддержкой медицинских работников.

Мы провели отдельный анализ исследований «безрецептурного» применения в анализе по подгруппам по условиям терапии. Как выявлено по средней частоте отказа от курения в контрольной группе, у участников, получавших индивидуальную поддержку и плацебо, частота отказа от курения была одинаковой в группах поддержки низкой и высокой интенсивности, одним из объяснений этого факта может быть то, что, хотя в последней группе контакты с координаторами исследования были чаще, это не оказало значимого влияния на частоту отказа от курения и возобновления курения. Однако частота отказа от курения в контрольной группе была выше, когда медицинские работники оказывали интенсивную поддержку в группах.

Доказательство различных эффектов терапии в разных подгруппах

Мы не проводили отдельные анализы для подгрупп пациентов, поскольку результаты по подгруппам были редко отмечены в сообщениях об исследованиях, и, если невозможно получить данные из всех исследований, и при применении неполных данных существует возможность системной ошибки. Munafo и соавторы опубликовали результаты мета-анализа трансдермальной терапевтической системы с никотином в зависимости от пола (Munafo 2004a). Они включили данные из 11 из 31 (35 %) подходящих исследований и 36 % участников. Авторы не нашли доказательств того, что трансдермальная терапевтическая система с никотином более эффективна у мужчин, чем у женщин, как было предположено, хотя была к 12 месяцев была отмечена статистически незначимая тенденция. Также не было различий по средней частоте отказа от курения для плацебо между мужчинами и женщинами, которая отмечена в некоторых исследованиях. В комментарии (Perkins 2004) выявлены некоторые дополнительные данные, но они не повлияли на выводы (Munafo 2004b). Во втором мета-анализе всех типов НЗТ (Cepeda-Benito 2004) отмечено, что у женщин отношение шансов для отказа от курения снижается при увеличении длительности периода наблюдения со статистически не значимыми различиями через 12 месяцев. У мужчин отношение шансов снижается со временем в меньшей степени и остается статистически значимым. На основании дальнейшего анализа по подгруппам, авторы также отметили, что снижение длительной эффективности у женщин было больше в исследованиях с низкой степенью поддержки по сравнению с более высокой степенью поддержки, это позволяет предположить, что более интенсивная поддержка поможет предотвратить отсроченное возобновление курения у женщин, которые ранее получали НЗТ. Хотя нет доказательств системной ошибки, в анализ включали подгруппы только опубликованных исследований, поэтому следует считать, что эти данные позволяют только предположить гипотезу.

Все авторы обзоров соглашаются, что исследования имели недостаточную мощность для определения взаимодействий между терапией и любыми индивидуальными характеристиками, и рекомендуют выкладывать в общий доступ данные исследований, а также провести новые исследования, специально разработанные для оценки взаимодействий. На данный момент не получено достаточных доказательств клинически значимых различий между мужчинами и женщинами, чтобы руководствоваться ими при подборе терапии.