Сравнение препаратов для никотинзаместительной терапии (НЗТ): выводы Кохрановского обзора

Цель заместительной терапии никотином (НЗТ) – уменьшить мотивацию к курению и физиологические и психомоторные симптомы отмены, часто возникающие при попытках бросить курить, и тем самым увеличить вероятность воздержания от курения (West 2001). Никотин подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, что снижает биодоступность таблеток с никотином, принимаемых внутрь.

Lindsay F Stead, Rafael Perera, Chris Bullen, David Mant, Tim Lancaster

Реферат Кохрановского обзора, который подготовлен и поддерживается Кохрановским сотрудничеством и опубликован в Кохрановской библиотеке

Формы препаратов для никотинзаместительной терапии

НЗТ предназначена для уменьшения симптомов отмены, связанных с прекращением курения, с помощью замещения никотина, поступающего из сигарет. НЗТ представлена в виде трансдермальных терапевтических систем с медленным высвобождением никотина и назальных спреев, ингаляторов и леденцов/таблеток, из которых никотин поступает в головной мозг быстрее, чем из трансдермальной терапевтической системы, но медленнее, чем при курении сигарет.

В данный обзор включено 132 исследования НЗТ, с более чем 40000 участников в основном анализе. Доказано, что все виды НЗТ повышают вероятность успешного отказа от курения. Шансы бросить курить увеличиваются на 50 % – 70 %. Участники большинства исследований курили более 15 сигарет в сутки. Предположено, что эффективность различных форм НЗТ не отличается, а также, что применение трансдермальных терапевтических систем более 8 недель не увеличивает эффективность. НЗТ эффективна вне зависимости от дополнительной поддержки и не требует назначения врача. Курильщикам с более высокой степенью зависимости могут потребоваться более высокие дозы НЗТ.

Люди, применявшие НЗТ при попытках бросить курить, могут увеличить вероятность успеха, используя комбинацию трансдермальной терапевтической системы с никотином и более быстро действующей формы НЗТ. Предварительные данные позволяют предположить, что начало НЗТ незадолго до запланированной даты отказа от курения может увеличить шансы на успех. Нежелательные эффекты применения НЗТ зависят от типа препарата и включают раздражение кожи при применении трансдермальной терапевтической системы и раздражение в полости рта при применении жевательной резинки и таблеток. Нет доказательств, что НЗТ повышает риск инфаркта миокарда.

Различия между формами препаратов для НЗТ

Применение таблеток, которые могут обеспечить достаточно высокую концентрацию никотина в центральной нервной системе, связано с риском нежелательных эффектов со стороны пищеварительной системы. Чтобы решить эту проблему, препараты никотинзаместительной терапии всасываются через слизистую оболочку полости рта (жевательная резинка, леденцы, подъязычные таблетки, ингалятор) или кожу (трансдермальная терапевтическая система). Также разрабатываются другие препараты (Park 2002; D’Orlando 2004; Ikinci 2006; Bolliger 2007).

Трансдермальные терапевтические системы с никотином отличаются от других продуктов, так как доставляют дозу никотина медленно и не требуют действий от курильщика. Они не замещают привычки, связанные с курением. В отличие от них, другие виды терапии действуют быстрее, но требуют действий со стороны курильщика. Трансдермальные терапевтические системы выпускаются в нескольких дозировках, и обеспечивают поступление от 5 мг до 22 мг никотина в течение 24 часов, при этом плазменные концентрации никотина соответствуют минимальному уровню никотина, отмеченному у курильщиков с высокой степенью зависимости (Fiore 1992). Некоторые торговые марки трансдермальных терапевтических систем разработаны для применения в течение 24 часов, тогда как другие предполагается носить в течение 16 часов каждый день. Леденцы и жевательная резинка с никотином выпускаются в дозировках 2 мг и 4 мг. Ни один из имеющихся препаратов не доставляет высокие дозы никотина так же быстро, как курение сигарет. Среднее поступление никотина с сигаретой составляет от 1 мг до 3 мг, обычно у курильщика, выкуривающего пачку сигарет в день, каждый день всасывается 20 мг – 40 мг никотина (Henningfield 2005).

В зависимости от страны препараты НЗТ могут отпускаться только по назначению врача или без рецепта. В Таблице 1 обобщены препараты, которые зарегистрированы в Великобритании.

**Таблица 1. Никотинзаместительная терапия**
Тип	Имеющиеся дозировки
Трансдермальная терапевтическая система с никотином	Дозировки 5 мг, 10 мг, 15 мг для ношения более 16 часов Дозировки 7 мг, 14 мг, 21 мг для ношения более 24 часов
Жевательная резинка с никотином	Дозировки 2 мг и 4 мг
Подъязычные таблетки с никотином	Дозировка 2 мг
Леденцы с никотином	Дозировки 1 мг, 2 мг и 4 мг
Картридж для ингаляций с никотином и мундштук	Картридж, содержащий 10 мг
Дозированный назальный спрей с никотином	Спрей 0,5 мг/доза

Тип и дозы никотинзаместительной терапии

В основном анализе эффективности одного или более видов НЗТ по сравнению с плацебо или другими контрольными группами, не получавшими НЗТ, было 111 исследований. В этой группе исследований было 53 исследования жевательной резинки с никотином, 41 исследование трансдермальной терапевтической системы с никотином, 4 исследования назального спрея с никотином, 4 – ингалятора с никотином, 1 – трансдермальной терапевтической системы и ингалятора (Hand 2002) и два, в которых можно было выбирать препарат (Kralikova 2002; Molyneux 2003). В исследованиях, не включенных в основной анализ, изучали другие вопросы, в том числе длительность терапии, дозу, комбинацию различных видов НЗТ по сравнению с применением одного вида и применение НЗТ незадолго до запланированной даты отказа от курения.

В большинстве исследований, сравнивавших жевательную резинку с никотином, использовали дозу 2 мг. В нескольких у курильщиков с более высокой степенью зависимости использовали дозу 4 мг, в двух использовали только дозу 4 мг (Blondal 1989; Puska 1979). В двух исследованиях сравнивали дозы 2 мг и 4 мг (Garvey 2000; Herrera 1995;Hughes 1990; Kornitzer 1987; Tonnesen 1988). В трех исследованиях врачи предлагали применять жевательную резинку с никотином, но участники необязательно ее применяли (Ockene 1991; Page 1986; Russell 1983). В двух исследованиях сравнивали режим фиксированных доз со свободным применением (Ockene 1991; Page 1986; Russell 1983). Период терапии обычно составлял 2 – 3 месяца, но диапазон составлял от 3 недель до 12 месяцев. В некоторых исследованиях не была указана длительность применения жевательной резинки. Многие исследования включали различный период уменьшения дозы, но в большинстве исследований участникам рекомендовали отказаться от применения жевательной резинки через 6 – 12 месяцев.

В исследованиях трансдермальной терапевтической системы с никотином обычно максимальная суточная доза составляла 15 мг для ТТС на 16 часов или 21 мг для ТТС на 24 часа. В 31 исследовании использовали рецептуру на 24 часа и в 10 – на 16 часов. Если в исследовании оценивали более одной дозы, мы комбинировали все группы активной терапии по сравнению с плацебо. Для одного исследования мы включили группу с субмаксимальной дозой 14 мг и исключили группу 7 мг (TNSG 1991). В одном исследовании (Daughton 1991) непосредственно сравнивали группы, носящие трансдермальные терапевтические системы на 16 и 24 часа, помимо сравнения с плацебо. В семи исследованиях непосредственно сравнивали трансдермальную терапевтическую систему в высоких дозах со стандартной дозой (CEASE 1999; Dale 1995; Hughes 1999; Jorenby 1995; Kalman 2006; Killen 1999; Paoletti 1996). Минимальная длительность терапии составляла от трех недель (Glavas 2003a, половина участников в Glavas 2003b) до трех месяцев с периодом уменьшения дозы, если было необходимо, в 31 исследовании. В 4 исследованиях непосредственно сравнивали две длительности терапии (Bolin 1999; CEASE 1999; Glavas 2003b; Hilleman 1994).

Было пять исследований подъязычных таблеток или леденцов с никотином. В трех применяли подъязычные таблетки 2 мг (Glover 2002; Tonnesen 2006; Wallstrom2000). В одном исследовании применяли леденцы с никотином 1 мг (Dautzenberg 2001). В пятом исследовании применяли леденцы 2 мг или 4 мг в зависимости от степени зависимости участников, которую оценивали по времени выкуривания первой утренней сигареты (TTFC). Курильщики, у которых TTFC было более 30 минут, были рандомизированы в группы леденцов 2 мг или плацебо (Shiffman 2002 (2mg)), тогда как курильщики с TTFC менее 30 минут получали леденцы с более высокой дозой 4 мг или плацебо (Shiffman 2002 (4mg)). В мета-анализе эти группы рассматривали как отдельные исследования, поэтому общее число исследований составило 6. Было четыре исследования, в которых применяли назальный спрей с никотином (Blondal 1997; Hjalmarson 1994; Schneider 1995; Sutherland 1992), и четыре исследования ингаляторов с никотином (Hjalmarson 1997; Leischow 1996; Schneider 1996; Tonnesen 1993). Одно исследование ингаляторов с никотином исключили, так как в нем период наблюдения составлял только три месяца (Glover 1992). Leischow ссылается на еще одно неопубликованное исследование других исследователей, в котором не было показано преимущества ингаляторов с никотином. В одном исследовании сравнивали четыре различных типа НЗТ (трансдермальную терапевтическую систему, жевательную резинку, ингалятор и назальный спрей), но наблюдали за пациентами только в течение 12 недель, это исследование исключили из обзора (Hajek 1999).

В шести исследованиях сравнивали комбинации двух форм никотинзаместительной терапии с одной формой; трансдермальную терапевтическую систему вместе с жевательной резинкой с трансдермальной терапевтической системой (Kornitzer 1995); трансдермальную терапевтическую систему вместе с жевательной резинкой с жевательной резинкой (Puska 1995); трансдермальную терапевтическую систему вместе с назальным спреем с трансдермальной терапевтической системой (Blondal 1999); трансдермальную терапевтическую систему вместе с ингалятором с ингалятором (Bohadana 2000), трансдермальную терапевтическую систему вместе с ингалятором с применением препаратов по отдельности (Tonnesen 2000) и трансдермальную терапевтическую систему с назальным спреем с применением этих препаратов по отдельности (Croghan 2003). Кроме двух последних исследований, позволяющих прямо сравнить два типа отдельной терапии, в исследовании Lerman 2004 сравнивали трансдермальную терапевтическую систему с назальным спреем. В факторном исследовании сравнивали никотин и бупропион (Зибан) (Jorenby 1999). Два неопубликованных исследования комбинированной терапии с периодом наблюдения только три месяца исключили из анализа, но они участвовали в анализе чувствительности результатов (Sutherland 1999; Finland неопубликованное).

Условия терапии

12 исследований жевательной резинки и 6 исследований трансдермальной терапевтической системы из основного сравнения были проведены в условиях первичного звена медицинской помощи, где курильщиков обычно включали в исследование после приглашения врача во время консультации. Еще два исследования жевательной резинки были проведены в медпунктах при месте работы (Fagerstrom 1984; Roto 1987), и одно в университетской клинике (Harackiewicz 1988). В одно исследование пациентов набирали через районных врачей (Niaura 1994). Поскольку участников этих исследований набирали так же, как в первичном звене медицинской помощи, мы объединили их при анализе по подгруппам в зависимости от условий. Одно исследование трансдермальной терапевтической системы, проведенное в Медицинских центрах ветеранов с участием пациентов с заболеваниями сердца (Joseph 1996), также включили в категорию первичного звена. Одно исследование в антенатальной клинике (Wisborg 2000) включили в отдельную категорию. Шесть исследований жевательной резинки, 1 исследование назального спрея и 1 исследование ингалятора были проведены в специализированных клиниках по отказу от курения, в которые участники обычно обращались. Восемь исследований (три исследования жевательной резинки, 1 с выбором препаратов и 1 с комбинацией препаратов) были проведены у госпитализированных и амбулаторных пациентов, некоторые из которых были включены в исследование, так как имели заболевания, связанные с курением. Три исследования трансдермальных терапевтических систем провели в условиях, которые были похожи на применение НЗТ без рецепта (Davidson 1998; Hays 1999; Sonderskov 1997). В одном из них также сравнивали применение покупаемых и бесплатных трансдермальных терапевтических систем при минимальной поддержке (Hays 1999). В двух исследованиях сравнивали купленную НЗТ без поведенческой поддержки (что имитирует безрецептурное применение) с купленной НЗТ с кратковременной поддержкой врача (применение трансдермальной терапевтической системы, Leischow 1999, применение ингалятора, Leischow 2004). В этих двух исследованиях не было контроля без применения НЗТ, поэтому они не включены в основное сравнение. В одном исследовании в условиях первичного звена медицинской помощи сравнивали эффект стоимости на применение и эффективность жевательных резинок с никотином (Hughes 1991).

В оставшиеся исследования жевательных резинок, трансдермальных терапевтических систем и назального спрея участники набирались на местном уровне, большинство были добровольцами, откликнувшимися на сообщения в средствах массовой информации, но терапию проводили в клинических условиях. Одно исследование трансдермальной терапевтической системы провели у курильщиков, возобновивших курить (Gourlay 1995).

Каждая из форм никотинзаместительной терапии (НЗТ) статистически значимо увеличивала частоту отказа от курения по сравнению с плацебо или отсутствием НЗТ.