Вопросы оптимальной дозировки препаратов для никотинзаместительной терапии

В большинстве исследований использовали дозировку 2 мг, поэтому мы не проводили анализ по подгруппам. В 4 исследованиях непосредственно сравнивали жевательную резинку 2 мг и 4 мг у участников с высокой степенью зависимости, объединенные результаты показали статистически значимое преимущество более высокой дозы (ОР 1,85, 95 % ДИ: 1,36 – 2,50, Garvey 2000; Herrera 1995; Kornitzer 1987; Tonnesen 1988. Сравнение 5.1.1). У курильщиков с низкой или неопределенной степенью зависимости влияние дозы не доказано (ОР 0,77, 95 % ДИ 0,49 – 1,21, Garvey 2000;Hughes 1990; Kornitzer 1987. Сравнение 5.1.2).

Lindsay F Stead, Rafael Perera, Chris Bullen, David Mant, Tim Lancaster

Реферат Кохрановского обзора, который подготовлен и поддерживается Кохрановским сотрудничеством и опубликован в Кохрановской библиотеке

Жевательная резинка с никотином – эффекты дозы и схемы применения

В двух исследованиях сравнивали фиксированный режим дозирования жевательной резинки 2 мг по сравнению со свободным применением (Goldstein 1989; Killen 1990). При фиксированном режиме дозирования частота отказа от курения была выше, но различия не были статистически значимыми (ОР 1,22 95 % ДИ: 0,92 – 1,61, Сравнение 6).

Трансдермальная терапевтическая система с никотином – влияние дозы и схемы дозирования

В семи исследованиях сравнили высокие дозы трансдермальной терапевтической системы со стандартной дозой (Сравнение 7). В четырех использовали трансдермальные терапевтические системы на 24 часа и сравнивали дозы 42/44 мг с стандартной дозой 21/22 мг (Dale 1995; Hughes 1999; Jorenby 1995; Kalman 2006). В трех применяли трансдермальную терапевтическую систему на 16 часов и сравнивали высокую дозу 25 мг со стандартной дозой 15 мг (CEASE 1999; Killen 1999; Paoletti 1996). В три исследования (Hughes 1999; Killen 1999; Kalman 2006) специально включали курильщиков с высокой степенью зависимости и в одно исследование включали курильщиков с исходной концентрацией котинина более 250 мг/мл (Paoletti 1996). Одно исследование провели у курильщиков с высокой степенью зависимости и алкогольной зависимостью в анамнезе (Kalman 2006). При объединении всех семи исследований ОР составил 1,15 (95 % ДИ: 1,01 – 1,30), что показывает только незначительное доказательство преимущества более высоких доз. В трех исследованиях точечная оценка была в пользу группы низкой дозы, но не было доказательств значимой гетерогенности результатов (I2=25 %). Только в одном исследовании показано статистически значимо более высокая частота отказа от курения при более высокой дозе (CEASE 1999).

При непрямом сравнении не удалось получить доказательства различий между трансдермальной системой на 16 часов и 24 часа, точечные оценки и перекрывающиеся доверительные интервалы были одинаковы в двух подгруппах. Получено доказательство гетерогенности результатов 10 исследований, в которых применяли трансдермальную терапевтическую систему на 16 часов (I2=54 %) (Сравнение 8). В одном исследовании непосредственно сравнивали эффект применения трансдермальных терапевтических систем на 16 часов и 24 часа (Daughton 1991). В исследовании не показано статистически значимого различия, но мощность исследования с 106 участниками была низкой (трансдермальная терапевтическая система на 24 часа по сравнению с ТТС на 16 часов: ОР 0,70, 95 % ДИ: 0,36 – 1,34).

Трансдермальная терапевтическая система с никотином – эффект длительности терапии и постепенного уменьшения дозы

При непрямом сравнении не предположено различий между эффектами терапии в 15 исследованиях, в которых длительность фармакотерапии была до 8 недель, и 26 исследований с более длительным периодом (Сравнение 9). В одном крупном исследовании, сравнивавшем терапию в течение 28 и 12 недель, не обнаружено отличия по эффективности для более длительной терапии (CEASE 1999). В похожих исследованиях, сравнивавших терапию в течение 3 и 12 недель (Bolin 1999) и терапию в течение 3 и 6 недель (Glavas 2003b), различия также не доказаны.

При непрямом сравнении не выявлено различий по эффективности между 31 исследованием, в котором участники постепенно прекращали применение трансдермальной терапевтической системы, постепенно снижая дозу, и 8 исследованиями, в которых резко прекращали терапию (Сравнение 10). Похожим образом, не было найдено различий в двух исследованиях, в которых сравнивали постепенное отвыкание с резким прекращением терапии (Hilleman 1994; Stapleton 1995).

Комбинации различных типов НЗТ

В шести исследованиях сравнивали два вида НЗТ с применением только одного вида и в одном исследовании сравнивали два типа НЗТ с отсутствием применения НЗТ (Hand 2002). При объединении результатов всех 7 исследований предположено статистически значимое различие (Сравнение 11, ОР 1,35, 95 % ДИ: 1,11 – 1,63) с небольшой статистически значимой гетерогенностью (I2=25 %), но исследования были клинически гетерогенными по применению комбинированной терапии и терапии сравнения. Эффект был таким же при исключении исследования с контрольной группой без НЗТ. Только в одном исследовании при сравнении назального спрея и трансдермальной терапевтической системы с трансдермальной терапевтической системой показано статистически значимо более высокая частота стойкой абстиненции через один год при комбинированной терапии (Blondal 1999). Мы знаем о двух неопубликованных исследованиях, в которых не удалось выявить статистически значимый кратковременный эффект и не было длительного периода наблюдения (Sutherland 1999; Finland unpublished). Подробности кратко описаны в Таблице исключенных исследований. Чтобы проверить, не повлияло ли их исключение на результаты, мы проверили чувствительность мета-анализа при включении результатов этих исследований для прекращения курения через 3 месяца. В мета-анализе сохранился статистически значимый эффект, хотя он был немного ниже. Также мы исследовали чувствительность, включив только сравнение между комбинированной терапией и трансдермальной терапевтической системой в качестве контроля. Эффект остался статистически значимым, вне зависимости от включения неопубликованных исследований.

Прямое сравнение различных типов НЗТ

В трех исследованиях непосредственно сравнивали типы терапии (Сравнение 12). Ни в одном не было выявлено статистически значимых различий. При объединении двух исследований, в которых сравнивали назальный спрей с трансдермальной терапевтической системой, также не удалось выявить статистически значимые различия (ОР для назального спрея по сравнению с трансдермальной терапевтической системой 0,90, 95 % ДИ 0,64 – 1,27). Хотя доверительные интервалы были широкими, результаты прямого сравнения совпадали с результатами вышеописанного первичного анализа, в котором предположен одинаковый эффект различных видов терапии.

Применение НЗТ перед отказом от курения

При объединенной оценке четырех исследований предположено, что применение трансдермальной терапевтической системы с никотином до запланированного дня отказа от курения статистически значимо увеличивает частоту отказа от курения по сравнению с началом применения трансдермальной терапевтической системы в день отказа от курения (Сравнение 14, ОР 1,79, 95 % ДИ 1,17 – 2,72). В другое исследование включили группы, которые начали применять жевательную резинку с никотином или плацебо, до дня отказа от курения (Herrera 1995). Эта процедура статистически значимо не увеличивала частоту отказа от курения через 6 недель, отсроченные результаты не указаны, но когда мы оценили включение кратковременных результатов в мета-анализ 4 исследований трансдермальной терапевтической системы, статистически значимый эффект сохранился.

Хотя во многих исследованиях отмечено, что из исследований не исключали людей, пытавшихся бросить курить, у которых НЗТ была неэффективна, в одно исследование включали людей, возобновивших курить после применения трансдермальной терапевтической системы и поведенческой поддержки в более ранней фазе исследования, но которые хотели еще раз попытаться бросить курить (Gourlay 1995). В этом исследовании не выявили влияния на стойкую абстиненцию (ОР 1,25 95 % ДИ 0,34 – 4,60), хотя обнаружили статистически значимое повышение частоты точечной оценки абстиненции через 28 дней (ОР 2,49, 95 % ДИ 1,11 – 5,57). Частота отказа от курения была низкой в обеих группах при любом определении абстиненции.

Стоимость терапии

В одном исследовании, сравнивавшем эффективность бесплатной и платной терапии трансдермальными терапевтическими системами в условиях модели безрецептурной терапии, не выявлено статистически значимых различий по частоте отказа от курения между двумя условиями: 8,7 % (28/321) отказов от курения при применении бесплатных трансдермальных терапевтических систем, 11 % (34/315) при применении купленных систем, ОР 0,81, 95 % ДИ 0,50 – 1,30 (Hays 1999). Участники, получавшие бесплатную НЗТ, участвовали в исследовании с контролем по плацебо.

В небольшом исследовании стоимости жевательных резинок у пациентов, получивших короткую консультацию врача, обнаружена статистически незначимо более высокая частота отказа от курения у участников, которые получали бесплатную жевательную резинку, по сравнению с участниками, покупавшими препарат почти по полной стоимости; 6/32 (22 %) по сравнению с 3/38 (12 %). Участники, которые могли получать жевательную резинку бесплатно, намного чаще продолжали ее применять (Hughes 1991).

Нежелательные эффекты

В данном обзоре не предпринимали попыток количественно объединить частоту различных побочных эффектов, отмеченных для разных препаратов НЗТ. Это связано с выраженными различиями в характере, времени возникновения и длительности симптомов. Основными побочными эффектами, обычно отмечавшимися при применении жевательной резинки с никотином, были икота, нарушения работы пищеварительной системы, боль в челюсти и нарушения со стороны зубов и полости рта (Fiore 1992; Palmer 1992). Единственным побочным эффектом, который мешал применению трансдермальной терапевтической системы с никотином, была чувствительность и раздражение кожи; частота его возникновения доходила до 54 % участников, использовавших трансдермальную терапевтическую систему (Fiore 1992).

Основные побочные эффекты, отмеченными при применении ингалятора с никотином и назального спрея, были связаны с локальным раздражением места введения (полости рта и носа, соответственно). Например, такие симптомы, как раздражение горла, кашель, жжение во рту были отмечены статистически значимо чаще у пациентов группы ингалятора с никотином по сравнению с контрольной группой плацебо (Schneider 1996); однако ни один из отмеченных эффектов не был выраженным. При применении назального спрея раздражение носа и насморк были наиболее часто отмеченными побочными эффектами. Отмечено, что подъязычные таблетки с никотином вызывают икоту, ощущение жжения и жгучей боли во рту, боль в горле, кашель, сухость губ и язвы во рту (Wallstrom 1999).

В обзоре нежелательных эффектов, основанном на 35 исследованиях с участием более 9000 человек, не найдено доказательств повышенного количества нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у участников, применявших трансдермальную терапевтическую систему с никотином, и общее число таких явлений было низким (Greenland 1998).

Существует опасение о безопасности НЗТ у курильщиков с заболеваниями сердца (TNWG 1994). В исследовании трансдермальной терапевтической системы с никотином (Joseph 1996), в котором участвовали курильщики старше 45 лет как минимум с одним сердечно-сосудистым заболеванием, не найдено доказательств, что серьезные нежелательные явления чаще возникают у курильщиков в группе трансдермальной терапевтической системы с никотином.

Явления, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такие как увеличение тяжести стенокардии, возникли приблизительно у 16 % пациентов, но не зависели от того, получает ли пациент НЗТ. В анализе безопасности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не найдено доказательств увеличения риска сердечно-сосудистых событий (Joseph 2003). В анализ были включены данные двух рандомизированных исследований с коротким периодом наблюдения, которые были исключены из данного обзора (Tzivoni 1998;Working Group 1994) и исследование случай-контроль в выборке, основанной на популяции.

В анализе 187 курильщиков, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома и получавших трансдермальную терапевтическую систему с никотином, не показано различий смертности в ближайшем и отдаленном периоде при сравнении с подобранной выборкой курильщиков из той же базы данных, которые не получали НЗТ (Meine 2005).