Лекарства и биологически активные добавки: современный взгляд на оценку соотношения эффективность/безопасность Часть 2

Самое главное, чем отличается ДД/БАД от лекарств, – это назначение.

Показания

ДД/БАД лучше начинать принимать здоровому человеку, чтобы противостоять заболеваниям [27]. Лекарства же назначаются пациенту специалистами медицины по мере необходимости и в соответствии с установленными клиническими рекомендациями после обследования и диагностирования патологического состояния. Назначать их себе самостоятельно для лечения или профилактики не рекомендуется.

ДД/БАД могут использоваться при различных заболеваниях, но обязательно наряду с применением специфической терапии и только в качестве элемента лечебной диеты (диетического или лечебного питания), но ни в коем случае не в роли ЛС, коими они не являются по определению. Однако при этом необходимо учитывать совместимость состава ДД/БАД с ЛС во время их совместного применения во избежание возможного взаимоотрицательного влияния друг на друга. Поэтому на этикетке каждой ДД/БАД должно быть обозначено, источником каких дефицитных в питании соединений она является и сколько этих соединений присутствует в одной порции.

Эффективность и применимость

Учитывая всеобщее признание методов «медицина, основанная на доказательствах» или доказательной медицины (ДМ) как наиболее адекватных средств оценки эффективности и применимости клинических вмешательств, в практике широко используются ЛС, эффективность которых доказана и не вызывает сомнения. Особенностью ДМ как инструмента для анализа эффективности является умышленное отстранение от изучения механизмов действия тестируемых вмешательств. Это создает безусловные преимущества для получения наиболее объективных результатов, поскольку приводит задачу сравнения тестируемого и контрольного вмешательств вне зависимости от их вида к единому алгоритму: разработка дизайна, максимально исключающего субъективность оценок, – контроль соответствия дизайну – статистический анализ результатов – вывод [21].

Число рандомизированных клинических исследований (РКИ), являющихся основой для анализа эффективности любого клинического воздействия ЛС, растет, что увеличивает количество достаточно изученных (для однозначных выводов о целесообразности применения) вмешательств [43].

В концепции ДМ теоретические представления о патогенезе не считаются достаточным основанием для использования того или иного медицинского вмешательства. Ценность теоретических представлений о свойствах лекарственных препаратов бесспорна, вместе с тем их истинные терапевтические возможности можно определить лишь в результате клинических испытаний, выполненных по правилам, определенным международным медицинским сообществом как доказательные [13]. Наиболее полные доказательства полезности новых вмешательств могут быть получены на основании правильно организованных РКИ. При наличии большого количества исследований, посвященных одной проблеме, их результаты могут быть интегрированы с помощью методики метаанализа, позволяющей существенно повысить качество конечного результата [37].

Среди наиболее проблемных с позиций ДМ лечебных воздействий – использование ДД/БАД, для которых в абсолютном большинстве случаев не доказаны ни польза, ни вред. В реестр контролируемых испытаний Кокрановского сотрудничества уже включено более 4 тыс. РКИ, посвященных БАД. По данной теме опубликовано более 200 системных обзоров, 40 из них представлены в базе данных Кокрановского сотрудничества в виде протоколов или готовых обзоров (в частности, посвященных оценке эффективности применения рыбьего жира при ревматоидном артрите). Однако такие исследования нередко имеют низкую клиническую значимость [41].

Для удобства обсуждения проблемы оценки эффективности ДД/БАД целесообразно разделить их на 2 большие группы: витаминно-минеральные комплексы (ВМК) и парафармацевтики [6]. Для ДД/БАД, которые можно определить как ВМК, проблема оценки эффективности аналогична таковой для фармакопейных витаминов и поливитаминных комплексов: доказательства получены только для ситуаций выраженного дефицита витаминов или минералов, имеющего клинические проявления. При этом ВМК имеют стандартизованный и воспроизводимый состав, поэтому воспроизводимы и условия их клинических испытаний. Этого нельзя сказать о значительной части БАД-парафармацевтиков, создаваемых на основе натурального сырья. При наличии в составе БАД лекарственных растений или материалов животного происхождения стандартизация состава и воспроизводимость их клинических испытаний практически нереальны [8].

Витамины и минеральные добавки (применяемые по назначению ЛС) имеют доказанную эффективность и используются в терапевтической практике много десятилетий. Но значит ли это, что применение питательных добавок улучшает показатели здоровья и снижает заболеваемость и смертность в популяциях, обеспеченных достаточным питанием? В США, например, почти 50% взрослого населения регулярно принимают одну или несколько добавок к питанию, а сам рынок ДД/БАД оценивается более чем в 20 млрд долларов. При этом, по данным правительственного доклада Second National Report on Biochemical Indicators of Diet and Nutrition in the U. S. Population (2012), только менее 10% населения США имели дефицит микронутриентов в питании [36].

Вместе с тем клинические исследования абсолютного большинства ДД/БАД или вообще не проводились, или их качество не выдерживает никакой критики [42]. Врачи имеют отношение к назначению ДД/БАД не чаще, чем в 20% случаев. Такая ситуация при отсутствии достоверной информации об эффектах, связанных с употреблением БАД, может считаться бесконтрольной [31].

Побочные действия и безопасность

Для каждого ЛС вся информация по указанным позициям определена в ходе разработки, доклинических и клинических исследований, обороте на фармацевтическом рынке, а также указана в инструкции. Многие компоненты, входящие в состав ДД/БАД, противопоказаны для применения в период беременности и способны привести к тяжелым последствиям как для плода, так и для матери. Довольно часто ДД/БАД содержат антиоксиданты, которые, как выяснилось, могут быть опасными для беременных и плода [35]. Так, в 2008 г. ученые из Университета Цинциннати (США) провели плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, целью которого было установить влияние антиоксидантов на преждевременный разрыв плодного пузыря. Женщинам с установленным диагнозом хронической артериальной гипертензии или ранее перенесенной преэклампсией в период с 12-й по 19-ю неделю беременности назначались витамины С (1000 мг) и Е (400 IU). Вопреки всем ожиданиям, прием витаминов С и Е в данной дозировке может быть ассоциирован с увеличением риска преждевременного разрыва плодного пузыря [40]. Принимая во внимание возможность получения антиоксидантов с пищей, следует тщательно рассматривать целесообразность назначения каких-либо дополнительных средств во время беременности, включая ДД/БАД, с целью предотвращения эффекта кумуляции и развития неблагоприятных побочных реакций (НПР).

В другом исследовании специалистами рассматривалась связь между приемом препаратов для похудения и врожденными пороками развития [46]. Указанные препараты очень часто применяются женщинами репродуктивного возраста. Непреднамеренно или специально возможно использование этих средств и во время беременности. В период с 1998 по 2003 год на территории 10 штатов США проводилось Национальное исследование по предотвращению врожденных пороков развития (the National Birth Defects Prevention Study). Было установлено, что 2,6% матерей исследуемой группы (женщины, чьи беременности разрешились рождением детей с пороками развития) принимали до оплодотворения и на ранних стадиях беременности препараты для похудения; из них 1,3% использовали средства, содержащие эфедру. Эфедринсодержащие препараты ассоциировались преимущественно с развитием анэнцефалопатии, в то время как другие средства – с т. н. декстротранспозицией магистральных сосудов, а также аортальным стенозом. Таким образом, имеется связь между применением средств для похудения в период до оплодотворения, на ранних стадиях беременности и развитием врожденных пороков у плода. Согласно универсальной базе данных натуральных ЛС (Natural Medicines Comprehensive Database) и Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) эфедра и эфедринсодержащие средства противопоказаны во время беременности, так как обладают действием, стимулирующим сокращения матки. Другими возможными осложнениями в результате применения эфедрина являются артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт, судороги [45, 49].

В 2008 г. в США было досрочно прекращено исследование SELECT, так как более чем 5-летний прием селена и витамина Е (по отдельности и совместно) не приводил к снижению заболеваемости раком простаты [44]. Более того, в 2011 г. было сообщено, что риск рака простаты у мужчин, принимавших витамин Е, был даже на 17% выше, а селен, возможно, увеличивал риск диабета.

Широкое применение лекарственных растений в составе ДД/БАД вызвало необходимость разработки нормативно-методической базы, позволяющей обеспечивать эффективный контроль за безопасностью и качеством этого вида продукции. И если проблемы безопасности таких продуктов по общепринятым в мировой практике показателям (токсичные элементы, пестициды, микотоксины, санитарно-значимые микроорганизмы, радионуклиды и т. д.) на сегодняшний день в целом решены, то вопрос безопасности добавок к пище с включением лекарственных растений или их экстрактов в методологическом и методическом отношении остается открытым.

В настоящее время лекарственные травы и ДД/БАД привлекают все большее внимание медицинских работников и представителей органов здравоохранения во всем мире, поскольку все чаще стали регистрировать НПР, в том числе и с летальными исходами [3]. В банке данных Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) имеется около 10 тыс. сообщений о НПР на лекарственные травы, которые являются компонентами многих ДД/БАД. В числе зарегистрированных НПР имеются такие, как тахикардия, анафилактоидные реакции, гепатиты, бронхоспазм, судороги, галлюцинации, гипертензия, сердечная недостаточность, тромбоцитопения, диарея, угнетение дыхания и др. Анализ данных о безопасности ДД/БАД показал, что:

• в их составе могут быть высокоактивные лекарства и токсичные примеси;
• в информационных материалах нет полных сведений о составе и количестве входящих ингредиентов;
• нет сведений о противопоказаниях к назначению;
• нет сведений о взаимодействиях компонентов ДД/БАД с ЛС;
• в большинстве случаев не доказана безопасность компонентов ДД/БАД для беременных и плода;
• нет четких доказательств их эффективности при использовании по предлагаемым показаниям.

Примером присутствия в составе указанных средств токсичных примесей являются ДД/БАД китайского и индийского производства, в которых была обнаружена аристолохиевая кислота, обладающая нефротоксическими и канцерогенными свойствами. Только в Бельгии было выявлено более 100 случаев нефропатий в результате применения этих натуральных, «безвредных» продуктов. Появился даже термин «нефропатия в результате применения китайских трав». Проведение диализа и трансплантации почек потребовалось 70 из 100 пострадавших больных [26].

Установлено, что в Бельгии около 10 тыс. человек (с 1990 г.) лечились травами, в составе которых была аристолохия. При этом препараты, содержащие аристолохиевую кислоту, в 1980-е гг. были изъяты с рынков Австралии, Германии, Египта и Венесуэлы после появления публикаций, в которых сообщалось о канцерогенных свойствах указанного вещества. В последующем подобные решения об ужесточении контроля и запрете применения аристолохии были приняты и в других странах.

Например, Комитет по безопасности ЛС Великобритании запретил импорт, продажу и применение т. н. медицинских продуктов, содержащих аристолохию (запрет введен в действие с 28.07.1999). Такое решение последовало после регистрации 2 случаев почечной недостаточности в терминальной стадии, вызванной аристолохией, которую выявили в лекарственных препаратах на основе трав, применяемых для лечения экземы. Так же, как и в Бельгии, в Великобритании были получены доказательства того, что т. н. препараты загрязнены аристолохией или она ошибочно присутствовала вместо других трав (например, вместо клематиса) [2].

Проблемы со здоровьем могут возникать и при использовании многих разрешенных лекарственных т рав, е сли не будут у читываться их свойства, особенности взаимодействия, противопоказания к применению. Примером взаимодействия с некоторыми ЛС, приводящим к изменению их эффектов, является зверобой – частый компонент ДД/БАД. В результате т акого в заимодействия эффективность одних препаратов повышается, других – снижается. В странах Европейского Союза контрольно-разрешительные органы здравоохранения приняли решение о внесении соответствующих дополнений и предостережений в инструкции по применению зверобоя [3].

Существенный сектор среди этой группы продуктов принадлежит ДД/БАД для детей различных возрастных групп. Такие ДД/БАД чаще всего являются источником микронутриентов (витаминов, минералов, отдельных видов полиненасыщенных жирных кислот и др.). Продукция с указанным составом не встречает возражений против ее применения в детской практике, поскольку у детей всех возрастных групп часто выявляется дефицит в рационе этих компонентов. Однако в последние несколько лет в состав ДД/БАД для детей разработчики стали включать различные лекарственные растения, в том числе неофицинальные, с выраженным фармакологическим эффектом действия. При этом доказано, что дети до 14 лет особо чувствительны к нетрадиционным воздействиям. Их метаболические системы сформированы еще недостаточно, не всегда способны эффективно противостоять и адекватно отвечать на повышенные нагрузки. Важен также тот факт, что у некоторых детей ДД/БАД применяются без участия врача, что представляет высокую потенциальную угрозу для их здоровья [20].

В связи с этими данными во многих странах пересматриваются требования, предъявляемые к контролю качества и безопасности ДД/БАД. Центр ВОЗ по международному мониторингу лекарств в настоящее время разрабатывает общие стандартные подходы к контролю лекарственных трав. Эти стандарты будут касаться и подачи информации о них, включая научные названия и терапевтические показания.

Регуляторный контроль в сфере обращения

В большинстве развитых стран Европы, в США и Японии основными направлениями деятельности регуляторных органов в сфере обращения ЛС являются:

• стандартизация в области контроля качества (Институт фармакопеи);
• система надлежащих практик разработки ЛС, их исследований, производства, дистрибуции и продаж (Надлежащая лабораторная практика (GLP), Надлежащая клиническая практика (GCP), Надлежащая производственная практика (GMP), Надлежащая практика хранения (GSP), Надлежащая практика дистрибуции (GDP) и Надлежащая аптечная практика (GPP);
• фармацевтическая инспекция и контроль оборота продукции на рынке;
• фармаконадзор, представляющий собой сбор информации об эффективности и безопасности ЛС [33].

Система контроля качества в этих странах охватывает все этапы жизненного цикла ЛС: разработку, доклинические и клинические исследования, производство, допуск и оборот ЛС на фармацевтическом рынке. Важным аспектом деятельности регуляторных органов является контроль качества активных субстанций и вспомогательных веществ.

Деятельность по контролю качества, эффективности и безопасности ЛС возложена на регуляторные и надзорные органы страны. Кроме того, инспекционную деятельность осуществляют международные организации, такие как ВОЗ.

Государственная регистрация ЛС в нашей стране проводится МЗ Украины посредством экспертизы качества, безопасности и эффективности. Экспертизу проводит ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины». После регистрации свидетельство выдается сроком на 5 лет, а после перерегистрации – без окончания срока действия (за исключением случаев, когда МЗ принимает решение о проведении дополнительной перерегистрации через 5 лет по обоснованным причинам, связанным с фармаконадзором). Помимо проведения самой процедуры регистрации, также необходимо выполнить ряд требований по управлению безопасностью (фармаконадзору) и качеством ЛС [50].

Рынок ДД/БАД как сегмент фармацевтического рынка функционирует в особом нормативном пространстве [14]. Дело в том, что ДД/БАД – это не лекарства, и они не подпадают под действие Закона Украины от 04.04.1996 № 123/96-ВР «О лекарственных средствах» [9]. Главное нормативное отличие статуса лекарств от статуса ДД заключается в том, что касательно последней не предусмотрено проведение обязательных доклинических и клинических испытаний. Основным документом, удостоверяющим соответствие или несоответствие ее санитарным правилам, является санитарно-эпидемиологическое заключение. Для ввоза и продажи ДД/БАД в Украине необходимо провести государственную регистрацию (получить санитарно-эпидемиологическое заключение). Регистрация проводится МЗ Украины на основании экспертиз качества и безопасности продукта: экспертиза представленной документации и лабораторный анализ образцов. В результате регистрации выдается санитарно-эпидемиологическое заключение сроком действия на 5 лет, информация о продукте вносится в государственный реестр специальных пищевых продуктов. В случае регистрации ДД/БАД не приходится доказывать терапевтический эффект.

Таким образом, процесс регистрации ДД/БАД проходит по упрощенной схеме, в то время как ЛС регистрируются в МЗ по гораздо более строгой процедуре. В связи с отсутствием необходимости проводить обязательные доклинические и клинические испытания стоимость регистрации ДД/БАД в разы меньше, чем ЛС. Это объясняется тем, что крайне высоки затраты на клинические исследования. Так, например, затраты на одно клиническое испытание в США в среднем составляют около 180 млн долларов, в Индии – около 100 млн долларов [23].

Простота и дешевизна регистрации ДД/БАД приводит к тому, что компании, желающие вывести на рынок новый препарат и решающие вопрос о том, в каком качестве его зарегистрировать, делают выбор в пользу ДД/БАД. Ответственные производители ДД/БАД на добровольной основе могут проводить по упрощенной схеме клинические испытания. Но они поставлены в такие условия, что, доказав лечебно-профилактическое действие продукта в клинических исследованиях, не могут заявить об этом прямо (на этикетке, в регистрационном удостоверении), поскольку это не предусмотрено для ДД/БАД [14].

Если обратиться к опыту развитых стран, то Конгресс США еще в 1990 г. принял акт о маркировке продуктов питания (NLEA), позволяющий при одобрении FDA определять продукты, оказывающие влияние на здоровье (на основании наличия или отсутствия в них питательных веществ, которые влияют на состояние здоровья). В 1992 г. в составе FDA была создана специальная структура (Office of Specials Nutritionals), призванная заниматься сбором и анализом информации о БАД. В 1994 г. Конгрессом США был принят акт «О внесении изменений в федеральный акт о пищевых продуктах, лекарственных препаратах и косметических средствах с целью установления стандартов по отношению к пищевым добавкам»; законодательные акты, принятые на федеральном уровне, установили, что продажа ДД/БАД и продуктов, их содержащих, производится в специальных магазинах и отделах супермаркетов, а также в аптеках [38, 39].

В Германии качество ДД/БАД регламентируют 2 документа: «Положение о деятельности аптек» и «Предписание о декларации пищевой ценности». В Австрии для характеристики ДД/БАД существует такое определение, как Verzehrproducte (среднее между ПП и ЛС). Продажа ДД/БАД в этой стране осуществляется после соответствующей сертификации. Правовые акты, определяющие порядок оборота ДД/БАД, разработаны также в других странах ЕС.

В отношении ДД/БАД в РФ обязательна «Декларация соответствия», то есть наличие документа, подтверждающего качество ДД/БАД самим производителем. Некоторые недобросовестные производители имеют возможность нарушать технологии, рецептуру и выпускать на рынок фактически ЛС, не прошедшие должных испытаний. Такие факты нарушений опасны, например, при введении в оборот ДД/БАД, влияющих на мужскую потенцию. В связи с участившимися случаями обнаружения недоброкачественных и фальсифицированных ДД/БАД специалисты отмечают кризис в регулировании оборота ДД/БАД в Украине, России, Казахстане [4, 15, 29].

На сегодняшний день нет достоверных данных, позволяющих точно оценить объем мирового рынка ДД/БАД. По некоторым источникам, эта цифра варьируется в пределах 40-60 млрд долларов. По потреблению биодобавок лидируют Япония (до 90% населения), США (80%), Европа (50%). Первое место по производству принадлежит США (35% всего мирового объема ДД/БАД). Прирост американского рынка БАД составляет 10-14% в год. Вторым крупнейшим мировым производителем является Европа, на долю которой приходится 32% мирового объема [34].

Среди основных европейских производителей ДД/БАД – Германия, Франция, Великобритания и Италия. Третье место занимает Япония – 18% мирового объема ДД/БАД [34]. Производство ДД/БАД столь прибыльно, что вспоминается классическая цитата из «Капитала» К. Маркса: «При 20% капитал оживляется. При 50% положительно готов сломать себе голову. Уже при 100% он попирает все человеческие законы, а если прибыль доходит до 300% – нет такого преступления, на которое он не рискнул бы» [5].

Стоит признать, что ДД/БАД располагают намного более широкими возможностями продвижения, поскольку для лекарств существует большое количество регуляторных ограничений, не применяемых к ДД/БАД:

• регистрации подлежат все ЛС, тогда как только новые ДД/БАД должны быть зарегистрированы;
• обязательными являются доклинические и клинические испытания ЛС, а для ДД/БАД – только токсикологические и гигиенические исследования;
• для лекарств регистрируются конкретные показания, и продвижение их для лечения по другим показаниям запрещено. ДД/БАД же имеют только рекомендации по применению, что дает возможность их производителям достаточно произвольно выбирать акценты при рекламе;
• продажа ЛС разрешена только в аптечных предприятиях, ДД/БАД могут продаваться как в аптеках, так и в любом предприятии торговли, имеющем лицензию на торговлю пищевыми продуктами;
• продвижение ДД/БАД осуществляется не только среди населения, как любых других пищевых продуктов, но и подобно ЛС – среди специалистов, включая врачей, в том числе путем организации клинических испытаний [7].

Еще одним методом смещения границ лекарственного рынка является использование схожих или одинаковых торговых названий. Например, существует много вариаций названия Бифидумбактерина среди ДД/БАД, а «Кальций-Д3 с витаминами» копирует широко рекламируемый Кальций-Д3 Никомед.

Возвращаясь к началу этого обзора и вопросу, что надо выбирать пациенту – ДД/БАД или ЛС, хочется еще раз подчеркнуть, что ДД не являются лекарствами, которые способны лечить и излечивать. К сожалению, нередко на практике из-за некорректной рекламы ДД/БАД позиционируется как ЛС от конкретного заболевания, что не соответствует истине, вводит в заблуждение пациентов и вынуждает рассматривать ДД как полноценную замену ЛС. Отмечено, что больше всего недобросовестной рекламы различных ДД/БАД наблюдается в таких сегментах, как общеукрепляющие и желудочно-кишечные препараты, средства для лечения эректильной дисфункции. Гораздо реже ДД/БАД переходят границы лекарственного рынка в тех сегментах, где нужно достичь быстрого эффекта. Так, например, ДД/БАД сложно конкурировать с лекарствами в области лечения аллергии, бронхиальной астмы или когда нужно снять острую боль, избавиться от микозов. Для того чтобы избежать разочарований, следует четко понимать, в чем отличие ДД/БАД от лекарств и как соотносится их эффективность/безопасность с точки зрения доказательной медицины.

Список литературы находится в редакции.