Фармакокінетика і фармакодинаміка препаратів заліза: чи залежить клінічний ефект від валентності заліза в препараті

Залізо — незамінний мікроелемент (біометал), що виконує важливу роль в організмі: в першу чергу, він є обов'язковим компонентом гемоглобіну, який забезпечує транспорт кисню в організмі. Також залізо входить до складу різних білків і ферментних систем, що регулюють рівень системного та клітинного метаболізму.

Фармакокінетика і фармакодинаміка препаратів заліза: чи залежить клінічний ефект від валентності заліза в препараті Залізо — незамінний мікроелемент (біометал), що виконує важливу роль в організмі: в першу чергу, він є обов'язковим компонентом гемоглобіну, який забезпечує транспорт кисню в організмі. Також залізо входить до складу різних білків і ферментних систем, що регулюють рівень системного та клітинного метаболізму.

І. С. Чекман, член-кор. НАН і НАМН України, професор, зав. кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця

Цей мікроелемент відіграє важливу роль у функціонуванні імунної системи і неспецифічного захисту організму. Загальні запаси заліза в організмі складають 3–6 г (чоловіки — 50 мг/кг, жінки — 35 мг/кг маси тіла). Біля 2/3 цієї кількості знаходиться в крові (гемоглобін), решта — в кістковому мозку, селезінці, м'язах, печінці. Добова потреба заліза для дорослих складає 20–30 мг, а для дітей 0,5–1,2 мг/кг маси тіла. При деяких фізіологічних станах (вагітність, період лактації, статеве дозрівання), важкій роботі, підвищеній температурі зовнішнього середовища, при захворюваннях потреба в залізі значно збільшується.

Механізми всмоктування заліза в організмі

Препарати заліза слід призначати за півтори години до прийому їжі або через 2 години після неї. Це зумовлено тим, що складові частини їжі можуть утворювати комплекси з залізом, зменшуючи всмоктування останнього.

Соляна кислота шлунка іонізує залізо з утворенням FeCL₂, а під впливом аскорбінової кислоти відбувається перетворення тривалентного заліза у двовалентне, яке краще всмоктується. Всмоктування заліза на 90% здійснюється в дванадцятипалій кишці та на 10% — у проксимальному відділі тонкої кишки. При залізодефіцитних анеміях (ЗДА) — і в дистальних відділах тонкого кишечнику. В дванадцятипалій кишці залізо реагує з NaHCO₃ і перетворюється в Fe(OH)₂, яке утворює комплекс зі спеціальним білком переносником — апоферитином з утворенням комплексу під назвою феритин. Останній комплекс в слизовій оболонці виконує функцію депо заліза в кишечнику, а також сприяє передачі заліза білку трансферину з утворенням феротрансферину. Феротрансферин транспортує залізо в депо (кістковий мозок, печінка, селезінка тощо), де воно знаходиться у вигляді феритину і гемосидерину. З цих депо залізо переноситься для дозрівання еритроцитів, функціонування міоглобіну, цитохромів.

«Залізний» аргумент в мистецтві лікування

Досвідчені лікарі добре пам'ятають латинський вираз: «Qui nescit martem, nescit artem» (хто не знає заліза, той не знає мистецтва лікування). Цей вираз і сьогодні надзвичайно актуальний.

В шлунково-кишковому тракті всмоктування препаратів заліза проходить повільно і залежить від багатьох факторів:

1. Всмоктування заліза в шлунково-кишковому тракті і транспортування по організму здійснюється за допомогою спеціальних білків (див. вище), кількість яких та їх насичення залізом буде сприяти більш або менш активному всмоктуванню цього мікроелементу. Морфологічна структура та функціональний стан слизової оболонки кишечнику буде також впливати на всмоктування заліза.
2. Активність всмоктування значною мірою залежить від лікарської форми, що вводиться в організм. Краще всмоктуються і проявляють виражений лікувальний вплив препарати заліза в рідкій лікарській формі (краплі, сироп), ніж в таблетках, драже. По фармакокінетичним властивостям краще застосовувати препарати двовалентного — закисного заліза (глюконат, сульфат, хлорид), ніж тривалентного заліза (фумарат, амонійний цитрат, полімальтозний комплекс гідроксиду заліза).
3. Наявність в шлунку соляної, аскорбінової, янтарної, піровиноградної кислот сприяє іонізації солей заліза, а солі міді та марганцю стимулюють всмоктування та протианемічну активність заліза. В той же час пригнічують всмоктування заліза солі кальцію, фосфору, оксалати, танін.
4. Встановлено, що двовалентні солі (глюконат, сульфат, хлорид тощо) і комплексні препарати заліза (з органічними кислотами, амінокислотами, мікроелементами) створюють оптимальні умови для максимального всмоктування заліза.
5. Стан мікрофлори кишечнику впливає на всмоктування і фармакологічну активність препаратів заліза. Встановлено, що при ЗДА відзначаються явища дисбактеріозу. В таких випадках доцільно проводити корекцію біоценозу кишечнику.

Дозозалежний парадокс

Для фармакодинаміки препаратів заліза суттєве значення має режим дозування. Це зумовлено тим, що при дослідженні клінічної фармакокінетики препаратів заліза встановлений дозозалежний парадокс: відповідно до збільшення разової дози від 40 до 400 мг кількість заліза, що всмоктується, зменшується з 30–35% до 5–7%. Слід зауважити, що зменшення всмоктування зберігається протягом 4–6 год від прийому попередньої дози.

Мінімальна добова доза заліза повинна забезпечити оптимальний добовий приріст гемоглобіну, враховуючи часткове всмоктування заліза. При середній добовій потребі заліза 20–30 мг, оптимальний лікувальний ефект забезпечить доза 80–100 мг цього мікроелементу в перерахунку на елементарне залізо. При недостатньому всмоктуванні заліза в кишечнику і враховуючи інші фармакокінетичні властивості препаратів заліза, максимальна добова доза елементарного заліза не повинна перевищувати 100 мг. Підвищення дози не сприяє збільшенню його всмоктування, але призводить до виникнення значних побічних ефектів. Добову дозу ділять на 3–4 прийоми, призначаючи перед їжою. Загальна тривалість лікування при прийомі всередину — не менше 2–3 місяців, а інколи до 4–6 місяців. Після досягнення фізіологічного рівня гемоглобіну в крові (110–120 г/л) продовжують призначати препарати ще 1,5–2 місяці у половинній дозі для поповнення депо заліза.

Кому показані препарати заліза

Препарати заліза призначають в першу чергу для лікування ЗДА. Також препарати заліза використовують із профілактичною метою для профілактики залізодефіцитних станів при підвищеній потребі організму в цьому біометалі: вагітність, період лактації, дієтичні обмеження (вегетаріанство, веганство, молочні або гіпокалорійні дієти), донорство, значні фізичні навантаження, травми, оперативні втручання, кровотечі тощо. Показане лікування препаратами заліза при гіпотрофіях різного ґенезу (їх призначення зумовлено тим, що при цій патології зменшується кількість транспортних білків в організмі, що приводить до розвитку анемії).

На що треба звернути увагу

При прийомі per os можуть бути болі в животі, нудота, блювання, понос, що зумовлено властивістю іонізованих солей заліза подразнювати слизову оболонку шлунка і кишечнику. Препарати заліза викликають інколи запор внаслідок того, що сірководень кишечнику взаємодіє з солями заліза, утворюючи сульфід заліза, який осідає на слизовій оболонці, захищаючи її від подразників. Сульфід заліза може утворюватися і в ротовій порожнині при наявності, осідає на емалі зубів і забарвлює її в чорний колір. Для попередження такого ускладнення необхідно після прийому препаратів заліза в таблетках або драже полоскати ротову порожнину водою, а рідкі лікарські форми вживати через трубочку.

При тривалому застосуванні препаратів заліза може розвинутись гемосидероз — відкладення біометалу в ендокринних органах, печінці, міокарді, нирках, підшлунковій залозі, що порушує їх функцію.

Встановлено, що двовалентні солі (глюконат, сульфат, хлорид тощо) і комплексні препарати заліза (з органічними кислотами, амінокислотами, мікроелементами) створюють оптимальні умови для максимального всмоктування заліза.

Залізо та інші ліки

Антациди, препарати кальцію, циметидин, холестирамін, фторхінолони зменшують абсорбцію заліза. Похідні саліцилової кислоти, нестероїдні протизапальні засоби і препарати заліза взаємно підсилюють їхню подразнюючу дію на слизову оболонку шлунка та кишечнику. Левоміцетин гальмує протианемічний вплив препаратів заліза. Не доцільно застосовувати препарати заліза одночасно з дисульфірамом, метотрексатом, триамтереном, тому що зменшується протианемічна ефективність препаратів заліза.

Групи ризику з розвитку ЗДА

До найбільшого ризику розвитку ЗДА схильні жінки, діти і літні люди. Особливо високий ризик розвитку ЗДА відзначається у жінок при тривалих менструаціях, вагітності, в післяпологовий період та період лактації. У дітей молодшого віку часто спостерігається ЗДА на тлі гіпотрофії, а у дітей старшого віку ризик ЗДА збільшується у період статевого дозрівання, при значних фізичних та психічних навантаженнях; у спортсменів — при значних тренуваннях. У молодих дівчаток дефіцит заліза може виникати на тлі обмеження раціону через бажання бути стрункою. Вірогідність розвитку залізодефіцитного стану підвищується в осіб незалежно від статевої приналежності при частому донорстві, наявності шлунково-кишкових та онкологічних захворювань, туберкульозу, гельмінтозів, зловживанні алкоголем. ЗДА може бути наслідком травм та оперативних втручань. Також варто признати, що прогресуючий дефіцит заліза є неминучим наслідком вегетаріанської дієти. Навіть багаті залізом рослинні продукти не здатні компенсувати природні втрати організму через низьку засвоюваність тривалентного заліза. До зниження запасів заліза в організмі також призводять тривалі молочні дієти з виключенням продуктів, багатих залізом.

Як підтвердити діагноз ЗДА

Основу діагностики ЗДА складають лабораторні дослідження крові. У пацієнтів із ЗДА відмічається зниження рівня гематокриту (характеризує долю еритроцитів в крові), низький вміст феритину та заліза в плазмі крові, а також підвищення загальної залізозв'язувальної здатності крові. За ступенями важкості виділяють три форми ЗДА: легку — при значеннях показника гемоглобіну від 90 до 120 г/л, середню — 70–90 г/л і важку — менш 70 г/л. Клінічні ознаки цієї хвороби неспецифічні і потребують уважності при опитуванні та фізикальному обстеженні хворого зі скаргами на швидку втому, запаморочення, задишку при фізичному навантаженні, відчуття «нестачі повітря», млявість, знепритомлення тощо. Об'єктивними ознаками ЗДА є блідість шкіри та слизових оболонок, поява шумів при аускультації серця через збільшення швидкості кровотоку, зміни з боку шкіри (сухість) та її придатків (нігтів, волосся). При тривалій анемії можуть бути виявлені порушення з боку інших органів та систем. Без належної своєчасної терапії ЗДА у своїх крайніх проявах може призводити до коматозних станів та летальних наслідків.

Запорука успішного лікування

Підґрунтям успішного лікування ЗДА, по-перше, є усунення причини, що викликала дефіцит заліза в організмі, і, по-друге — використання препаратів двовалентного заліза для нормалізації показників крові та відновлення ендогенного депо крові.

Широке застосування препаратів двовалентного заліза в неорганічних формах зумовлено високою біодоступністю Fe²⁺. Препарати тривалентного заліза в складі полімальтозного комплексу демонструють більш низьку біодоступність при пероральному застосуванні порівнюючи з солями заліза (глюконату, сульфату, хлориду). Вуглеводна частина полімальтозного комплексу піддається у кишечнику гідролізу до глюкози, а катіони Fe³⁺, що вивільняються, мають бути відновлені до Fe²⁺ для фізіологічної абсорбції ентероцитами.

Для досягнення терапевтичного результату з відновленням ендогенних запасів заліза при застосуванні препаратів на основі Fe³⁺ потрібен більш тривалий період лікування (Pinanda J. E., Saed A., 2012).

Курс лікування повинен проводитися до нормалізації рівнів гемоглобіну та гематокриту та ще декілька тижнів після цього для відновлення депо заліза в організмі. Успіху терапії ЗДА також сприяє застосування препаратів двовалентного заліза у поєднанні із міддю та марганцем — кофакторами найважливіших білків гомеостазу заліза, учасників еритропоезу та синтезу гемоглобіну. Протианемічний ефект залізомістких препаратів може бути підсилений одночасним застосуванням аскорбінової кислоти.

Джерело Участковый врач, №9/2015