ЦОГ: основная цель – не единственная

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) сегодня остаются первой линией фармакотерапии ревматических заболеваний и самыми популярными средствами в структуре врачебных назначений во всем мире.

Подготовил Юрий Гавалко

Их противовоспалительный эффект стойко ассоциируется в сознании врачей с влиянием на ключевой фермент, катализатор образования воспалительных медиаторов – циклооксигеназу (ЦОГ). Однако практически все НПВП обладают дополнительными, не связанными с ЦОГ полезными свойствами. Именно о них рассказала в своем докладе на пленуме ревматологов заведующая кафедрой терапии и ревматологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Неонила Михайловна Шуба.

Н.М. Шуба – История применения в ревматологии веществ растительного происхождения, обладающих противовоспалительным действием, начинается с XV века до нашей эры. В египетских папирусах найдено первое упоминание о применении листьев мирта для облегчения ревматических болей. Механизм действия противовоспалительных препаратов был открыт только в 1971 году, когда директор исследовательского института Вильяма Гарвея, профессор Джон Вейн выдвинул гипотезу о том, что НПВП ингибируют синтез простагландинов, и были открыты изоформы циклооксигеназы – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Сегодня применение НПВП в клинической практике основано преимущественно на прерывании цепи синтеза простагландинов путем блокирования ЦОГ.

Основным показанием к применению НПВП является воспаление. В процессе воспаления мембранные фосфолипиды – предшественники арахидоновой кислоты и впоследствии простагландинов, метаболизируются с участием фосфолипазы А2. Однако, как оказалось, имеется и другой, альтернативный путь превращения фосфолипидов; кроме того, в результате развития воспалительной реакции происходит выброс лизосомальных ферментов, накопление активирующего фактора тромбоцитов, лейкотриенов и кислородных радикалов. Все это – звенья одного патологического процесса, научиться влиять на них так же важно, как на синтез простагландинов.

Известно, что неселективные ингибиторы ЦОГ обладают определенными побочными эффектами, существенно ограничивающими их применение. Поиск более безопасных формул привел к созданию препаратов, селективно влияющих на ЦОГ-2. Сегодня в клинической практике используются три поколения селективных блокаторов ЦОГ-2, которые представлены основными действующими веществами: нимесулидом, мелоксикамом; рофекоксибом, целекоксибом; вальдекоксибом, эторикоксибом и парекоксибом. Эти препараты отличаются степенью селективности взаимодействия с ЦОГ-2. У препаратов второго и третьего поколений селективность намного выше, чем у первого, но это не всегда соответствует степени их клинической эффективности и безопасности. Так, например, с повышением селективности препарата выраженность его полезных антиагрегантных свойств уменьшается и даже, наоборот, замещается нежелательным эффектом агрегации.

Сегодня известно, что действие НПВП не ограничивается блокированием ЦОГ, проведен целый ряд исследований, в которых показано, что НПВП обладают другими, не ЦОГ-зависимыми эффектами, к которым можно отнести уменьшение воспалительной экссудации, стабилизацию клеточных мембран, инактивацию свободных радикалов, угнетение образования и высвобождения гистамина. В этом отношении следует обратить внимание на селективные ингибиторы ЦОГ-2 первого поколения – мелоксикам и нимесулид. Интересен тот факт, что оба они были синтезированы еще до открытия изоформ ЦОГ, а их противовоспалительный эффект обосновывался другими свойствами, которые сегодня считаются дополнительными.

Мелоксикам – производное эноликовой кислоты, используется в клинической практике с 1995 года. Несмотря на то, что препарат относится к первому поколению селективных ингибиторов ЦОГ-2, количество тромбоэмболических осложнений на фоне его применения ниже, чем у целекоксиба (препарата второго поколения), при практически одинаковом количестве гастроинтестинальных осложнений, что доказано в постмаркетинговом исследовании, проведенном в Великобритании. Объяснить такое различие можно влиянием мелоксикама на продукцию тромбоксана А2. Препарат ингибирует тромбоксан А2 сильнее, чем диклофенак, который превосходит мелоксикам по степени ингибирования ЦОГ-1, и благодаря этому число сердечно-сосудистых осложнений для мелоксикама меньше. Клиническая эффективность мелоксикама, сравнимая с диклофенаком, доказана в многоцентровом двойном слепом исследовании Meloxicam Large International Study Safety Assessment (MELISSA).

Основное проявление воспаления, которое и заставляет больного обратиться к врачу, – это боль. Мелоксикам непосредственно на болевые рецепторы не действует, но блокирует взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к возобновлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, выхода плазмы, провоспалительных факторов и форменных элементов крови из просвета сосудов в ткани. Кроме того, препарат стабилизирует мембраны лизосом. Таким образом, мелоксикам опосредованно уменьшает количество химических раздражителей болевых рецепторов. Важно и то, что этот эффект проявляется именно в экссудативную фазу воспаления, блокируя ее.

Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид – производное сульфонанилида. Это препарат с многосторонним механизмом действия, его влияние на воспаление не ограничивается ингибицией ЦОГ-2, что было показано в исследованиях с участием человека и животных. До открытия изоформ ЦОГ механизм действия нимесулида пытались объяснить инактивацией и выведением свободных радикалов.

Сегодня известно, что свободнорадикальное окисление лежит в основе одного из главных компонентов практически любого патологического процесса – апоптоза. Физиологический апоптоз происходит во всех тканях организма, но ускорение запрограммированной смерти хондроцитов наблюдается, например, при остеоартрозе. Таким образом, нимесулид влияет на одну из основ патогенеза ревматологической патологии, предупреждая ее прогрессирование. Нимесулид также снижает активность NO-синтазы, при этом снижается уровень NO и пероксинитрита, которые в комбинации с гидроксильными радикалами являются важными элементами воспалительного процесса. Кроме того, нимесулид ингибирует фосфодиэстеразу, что ведет к увеличению уровня внутриклеточного цАМФ и угнетению образования и высвобождения гистамина – одного из ключевых медиаторов воспаления.

Как мелоксикам, так и нимесулид блокируют хемотаксис полиморфно-ядерных лейкоцитов, высвобождение лейкоцитами лейкотриенов, провоспалительных цитокинов и ферментов, благодаря чему из патогенетической цепи воспаления выключаются наиболее важные факторы. Эти препараты восстанавливают сродство рецепторов синовиальных фибробластов человека к глюкокортикоидам и способны предупреждать развитие резистентности к гормональным препаратам в процессе длительного лечения.

В заключение хотелось бы подчеркнуть важность понимания всех механизмов действия препаратов – как основных, так и дополнительных. Это позволит спрогнозировать и объяснить их терапевтические эффекты, а также обеспечить безопасность применения в клинической практике.