Знакомьтесь: Уполномоченное лицо

С 1 января 2005 года в России вступил в действие национальный стандарт GMP, являющийся дословным переводом Руководства по GMP Евросоюза. Согласно этому документу Уполномоченное лицо (УЛ) играет важную роль в системе качества фармацевтического производителя, увязывая основные элементы системы обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарственных препаратов: регистрацию продуктов, лицензирование производителей и правила GMP.

Качество продукта в конечном итоге зависит от качества тех, кто его производит.

Сэр Деррик Данлоп, председатель комиссии по ЛС Минздрава Великобритании

Общие соображения

Хотя стандарт еще не носит обязательного характера, в перспективе, очевидно, он будет утвержден в качестве обязательного нормативного документа.

В Европейском регионе функции УЛ отражены не только в правилах GMP, но и в ряде важнейших отраслевых директив ЕС, в национальном законодательстве и подзаконных актах отдельных государств. Они находят поддержку в традициях и неписанных правилах, которыми руководствуются надзорные органы, а в ряде европейских стран и в деятельности общественных профессиональных объединений.

Хотя в данной сфере накоплен немалый опыт, проблема и сегодня не потеряла своей актуальности. В странах ЕС регулярно проводятся курсы по подготовке УЛ, общие вопросы обсуждаются на региональных совещаниях. Так, в конце прошлого года Европейская академия соответствия провела конференцию на тему «GMP – Уполномоченное лицо» (Копенгаген, 22-23 ноября 2004 г.).

В России сделаны лишь первые шаги по внедрению института Уполномоченных лиц. Некоторые предпосылки к этому имеются в федеральном Законе «О лекарственных средствах» и в постановлении правительства РФ № 500 «О лицензировании производства лекарственных средств». В прошлом году на общественных началах был создан координационный совет Уполномоченных лиц. Однако в настоящий момент не определен порядок подготовки специалистов этой категории, их отбора и назначения, функционирования на предприятиях отрасли, надзора за их деятельностью и т.п. Более того, нет четкой юридической основы для утверждения нормативов в данной сфере.

В условиях вступления России в ВТО и перехода отечественного фармацевтического производства на работу в соответствии с Европейскими правилами GMP подготовка нормативных и методических документов должна базироваться, как представляется, на углубленном анализе апробированного десятилетиями опыта стран региона. Необходимо также широкое обсуждение проектов со специалистами отрасли. Только такой подход позволит выбрать элементы мировой практики, в наибольшей степени отвечающие условиям России.

В отечественной фармацевтической печати рассматривались общие соображения о роли и функциях Уполномоченного лица в зарубежной лекарственной индустрии [2-5]. Однако в последнее время в Евросоюзе приняты законодательные и подзаконные акты, уточняющие трактовку правил GMP, в том числе в отношении функций Уполномоченного лица. Наряду с этим значительный практический интерес представляет более детальное ознакомление с реализацией концепции УЛ в отдельных европейских странах, включая опыт работы общественных организаций. Здесь также в самое последнее время появились новые документы.

Представляем обзор, отражающий общие для государств – членов ЕС подходы, а также некоторые национальные различия в трактовке и реализации роли Уполномоченного лица. При составлении обзора использованы данные, полученные из различных источников, включая интернет, беседы с зарубежными специалистами. Значительная часть изложенного материала нуждается в проверке и уточнении.

Европейский опыт

Напомним и одновременно уточним основные моменты ранее опубликованных в России материалов по этой теме. Традиционно в некоторых западноевропейских странах (Франция, Германия, Бельгия) существовала практика персональной ответственности за качество изготовляемых лекарственных препаратов отдельных работников предприятий отрасли, так называемых ответственных фармацевтов.

В 70-х годах прошлого столетия в результате объединения этой практики с правилами GMP возникла концепция Уполномоченного лица (Qualified Person). Она позволила достаточно эффективно реализовать одно из важнейших положений правил GMP о независимости службы качества на производстве от других подразделений. Основные положения о роли и функциях УЛ введены во всех государствах Европейского экономического сообщества посредством Директивы 319/76/ЕЕС (1975), а затем и региональных правил GMP ЕС.

В настоящее время определяющими в этом плане являются следующие директивы ЕС:

• 2001/83/EC о своде законов по регулированию лекарственного обращения (ст. 48-52);
• 2001/20/ЕС о клинических испытаниях (ст. 13, п. 3 в отношении производства исследуемых продуктов по правилам GMP);
• 2003/94/ЕС о GMP, подтвердившей применимость требований GMP к производству препаратов, предназначенных для клинических испытаний;
• 2004/27/ЕС, распространившая требования GMP на производство лекарственных субстанций (ст. 30, п. 33 f).

Эти директивы дополняют и детализируют Европейское руководство по GMP, в частности разделы 2.3 и 2.4, а также приложение №16 о сертификации и выпуске серий Уполномоченным лицом.

В соответствии с этими нормативно-правовыми документами каждый держатель лицензии на производство лекарственных субстанций и готовых продуктов, в том числе предназначенных для предрегистрационных клинических испытаний или экспорта, обязан иметь, по крайней мере, одно Уполномоченное лицо. Важнейшей обязанностью УЛ является удостоверение того, что каждая серия готовой продукции выработана, проконтролирована и хранилась в соответствии со всеми законами и правилами. На практике это означает соблюдение правил GMP и условий лицензирования предприятия, а также соответствие готовой продукции установленным спецификациям качества. В отношении зарегистрированных лекарственных продуктов на первое место выдвигается требование соблюдения всех положений регистрационного досье. Это касается в первую очередь описания технологии, которое должно быть включено в регистрационные материалы в соответствии с форматом Общего технического документа ICH [6].

На каждую серию продукции, отвечающую этим требованиям, перед ее выпуском в обращение УЛ подписывает сертификат, подтверждающий соблюдение указанных условий. Серия лекарственной продукции, сопровождаемая подобным сертификатом, не подлежит повторному анализу при пересечении национальных границ в пределах ЕС.

Фамилии Уполномоченных лиц вносят в лицензионные документы на право фармацевтического производства. В связи с этим УЛ можно рассматривать как представителя государства на предприятии. Руководство предприятия не имеет права изменить персональный состав УЛ без согласования с лицензионным органом. Такой порядок обеспечивает относительную независимость УЛ не только от отделов предприятия, но и от его руководства. Вместе с тем, в соответствии с этим порядком, УЛ в случае ненадлежащего исполнения своих обязанностей несет ответственность перед законом не только как работник предприятия, но и персонально.

Требования к квалификации

Статьи 48 и 49 директивы 2001/83/ЕС определяют минимальные требования к подготовке УЛ: 4 года обучения в университете и 2 года практической работы по анализу лекарственных препаратов на лицензированных предприятиях. Продолжительность практической работы, именуемой предрегистрационной подготовкой, может быть сокращена до года при 5-летнем обучении в университете, после 6-летнего курса достаточно 6-месячной практики.

Теоретическая часть обучения УЛ должна включать следующие дисциплины:

• прикладную физику;
• общую и неорганическую химию;
• органическую химию;
• аналитическую химию;
• общую и медицинскую биохимию;
• физиологию;
• микробиологию;
• фармакологию;
• фармацевтическую технологию;
• токсикологию;
• фармакогнозию.

Необходимо уточнить, что УЛ – не специальность или уровень подготовки специалиста, как, например, инженер и провизор, а должность на предприятии по производству лекарственных препаратов. Как и для любой должности в сфере управления, для нее требуется определенная квалификация. Особенность этой должности состоит в том, что для ее занятия конкретным специалистом (даже обладающим необходимой квалификацией) требуется согласие органа, лицензирующего данный вид деятельности. Специалист становится Уполномоченным лицом не потому, что получил диплом и личную печать, а после утверждения заявки на производственную лицензию (новую или измененную), в которую включена фамилия Уполномоченного лица данного производства.

Значимость официальных требований в отношении квалификации УЛ определяется и тем, что они косвенно характеризуют уровень подготовки государственных инспекторов по GMP. Поскольку УЛ чаще всего является главным контролером качества на предприятии, инспектор проверяет в первую очередь именно его деятельность. По логике вещей, уровень подготовки проверяющего должен быть не ниже, чем у проверяемого.

В отдельных странах ЕС общие требования к УЛ следующие.

Страна	Длительность подготовки УЛ
Германия	4 года +12 мес. практики
Австрия	4,5 года
Бельгия	5 лет, включая 6 мес. практики
Дания	5 лет, включая 6 мес. практики
Испания	5 лет, включая 6 мес. практики
Финляндия	5 лет, включая 6 мес. практики
Франция	6 лет, включая практику: 2 мес. по фармации, 6 мес. в больнице, 6 мес. работы на производстве
Греция	4 года +15 мес. практики
Ирландия	4 года + 12 мес. практики
Италия	5 лет, включая 6 мес. практики
Нидерланды	5 лет + 2 года испытательного срока
Португалия	5 лет университетской подготовки, включая 6 мес. практики
Великобритания	5 лет +12 мес. практики
Швеция	6 лет + 6 мес. практики

Национальные особенности

Наряду с минимальными, директивными функциями УЛ в большинстве случаев выполняет обязанности, связанные с поддержанием и укреплением системы качества на предприятии. На многих предприятиях отрасли в странах ЕС этот специалист является руководителем или куратором службы качества, иначе говоря, главным контролером качества или арбитром в вопросах качества продукции.

Характер и объем дополнительных функций тесно связаны с другим аспектом концепции УЛ – его положением на предприятии. Обязанности УЛ зависят от официальных взаимоотношений с дирекцией, другими отделами и службами, в первую очередь с отделом производства. Другие различия касаются обязанностей УЛ по отношению к надзорным органам, а также к участию общественных организаций в функционировании института УЛ.

Таким образом, практика работы предприятий отрасли может быть различной, это определяется особенностями национального законодательства и традициями. Наряду с этим имеют значение такие факторы, как структура фирмы, масштаб ее операций, профиль продукции и т.п. Соответственно, для изучения европейского опыта следует обращаться не только к европейским директивам, но и к национальному законодательству, к практике работы отдельных предприятий в различных странах.

Рассмотрим особенности концепции Уполномоченного лица в некоторых государствах Евросоюза.

Великобритания

Наибольшее развитие концепция Уполномоченного лица получила в этой стране. Это, очевидно, связано со спецификой национального законодательства и подзаконных актов¹, а также с той ролью, которую играют три британские общественные организации: Королевское фармацевтическое общество, Королевское химическое общество и Институт биологии. Эти организации оценивают пригодность претендентов к выполнению функций УЛ на предприятиях, однако окончательное решение о пригодности кандидата на замещение должности УЛ на конкретном предприятии принимает Агентство по регулированию товаров медицинского назначения (MHRA). Оно рассматривает заявки на выдачу, продление или изменение производственных лицензий.

При оценке знаний кандидатов каждому из них назначают двух наставников, которые оказывают им практическую помощь в части получения недостающих знаний, включают в реестр специалистов, признанных пригодными для замещения должностей УЛ в случае положительной оценки. Внесенный в реестр специалист обязан поддерживать свои знания на должном уровне, непрерывно повышать свое профессиональное образование.

Упомянутые общественные организации разработали следующие совместные документы, определяющие порядок подготовки специалистов отрасли для занятия должностей УЛ и их функционирования.

• Кодекс практики УЛ в фармацевтической промышленности (новая версия – март 2004 г.).
• Руководство по подготовке УЛ (2000 г).
• Руководство для наставников по подготовке УЛ (апрель 2004 г.).
• Источники информации для подготовки УЛ (апрель 2004 г.).
• Формат заявки на оценку подготовки специалистов, претендующих на замещение должности УЛ.
• Реестр специалистов, признанных общественными организациями пригодными для замещения должностей УЛ (регулярно обновляемый).

В Кодексе практики УЛ имеются ссылки на важнейшие нормативно-правовые документы, определяющие порядок функционирования УЛ, кратко изложены порядок подготовки УЛ, некоторые общие принципы обеспечения качества фармацевтической продукции, а также рекомендации о взаимоотношениях УЛ с работодателями. По мнению составителей Кодекса, функции УЛ выполняются наилучшим образом в случае, если таким лицом является руководитель службы качества предприятия.

Франция

В соответствии с традициями этой страны в правовых документах² ключевая роль в обеспечении качества лекарственной продукции на производстве отводится ответственному фармацевту (Pharmacien Responsable). Специалист, занимающий эту должность, входит в состав высшего руководства компании.

Ответственный фармацевт назначает своих представителей, так называемых делегированных, или уполномоченных, фармацевтов (Pharmacien delegee) на каждом производстве, за исключением того, где он постоянно находится сам. Он делегирует функции, касающиеся закупки и контроля качества исходных материалов, операций по производству и упаковке, контролю качества и выпуску готовой продукции, а также по расследованию претензий к качеству отгруженной продукции и осуществлению ее отзыва. Эти сотрудники, в свою очередь, опираются на фармацевтов-помощников. Ответственный фармацевт курирует деятельность делегированных фармацевтов и фармацевтов-помощников.

В период отсутствия ответственного фармацевта его обязанности исполняет назначаемый им временный ответственный фармацевт; на предприятии их может быть несколько. Таким образом, можно говорить о существовании службы ответственного фармацевта, во главе которой стоит представитель высшего руководства компании.

В функции ответственного фармацевта входит принятие решения о вводе в эксплуатацию новых предприятий и мощностей после реконструкции. Он ежегодно информирует надзорный орган – Французское агентство по санитарной безопасности и по продуктам медицинского назначения (AFS-SAPS) – о числе работников, занятых в производстве лекарственных препаратов, включая уполномоченных фармацевтов и фармацевтов-помощников; о состоянии производства и об изменениях, внесенных в условия производства. Информация о составе работающих представляется в надзорный орган в связи с тем, что во французском законодательстве установлены определенные нормы в отношении числа фармацевтов к общему количеству производственного персонала.

Документы, касающиеся распределения обязанностей между сотрудниками, осуществляющими контроль качества, включая их должностные инструкции; порядок неотложных действий в случае поступления претензий, процедуры отзыва и т.п., утверждает ответственный фармацевт.

Ответственный фармацевт, уполномоченные фармацевты и фармацевты-помощники должны быть членами общественной профессиональной ассоциации – Ордена фармацевтов.

Германия

Для этой страны характерно обязательное наличие как минимум двух УЛ на каждом предприятии, одно из которых контролирует производство (Herstellungsleiter), второе – качество (Kontrolleiter). Обязанности Уполномоченных лиц определены немецким законом о лекарствах (AMG) и подзаконным актом (PharmBetrV).

При выпуске серий продукции в реализацию одно из УЛ удостоверяет соответствие правилам GMP операций по производству, упаковке, маркировке и хранению, другое – соответствие тем же правилам всех операций по контролю качества. Сертификаты серий подписывают оба Уполномоченных лица. Такой порядок имеет целью повысить ответственность отдела производства за качество выполняемой работы.

На первый взгляд это отличие представляется существенным, фактически же оно носит, скорее, формальный характер. В ряде других стран ЕС, например Великобритании, фамилии лиц, ответственных за производство, вносят в лицензию, как и фамилию УЛ. Протокол серии перед сертификацией Уполномоченным лицом должен завизировать руководитель производственного отдела. Руководитель производства не является УЛ.

При большом объеме работы на предприятии может быть несколько УЛ, чтобы облегчить их работу. При этом роль каждого УЛ как куратора службы качества существенно ограничивается. Вместе с тем взаимозаменяемость УЛ создает опасность принятия необоснованных решений, отстранения наиболее принципиальных работников, выполняющих функции УЛ.

Наряду с Уполномоченными лицами важную роль на предприятии играют представители по распределению, информации и специалист по связям с органами надзора, в обязанности которого входит взаимодействие с контрольно-разрешительными службами в случаях выявления риска, связанного с потреблением препаратов фирмы.

Италия

В нормативно-правовых документах¹ ответственность за качество продукции возлагается на технического директора. На эту должность может быть назначен только работник, имеющий постоянный контракт с компанией-производителем.

На предприятии не может быть более одного технического директора; функции его нельзя делегировать другим лицам. Это создает определенные трудности на производстве в период временного отсутствия технического директора (болезнь, отпуск и т.п.), поскольку теоретически в это время готовая продукция не подлежит выпуску. На практике в таких случаях назначают заместителей технического директора или передают его подпись по факсу.

В обязанности технического директора входит хранение документации, удостоверяющей соответствие выпущенных серий законодательным требованиям и условиям регистрации лекарственных продуктов, предоставление ее по требованию органам здравоохранения, уведомление Минздрава и руководства компании о важных отклонениях в свойствах выпущенных препаратов, надзор за соблюдением санитарно-гигиенических норм на производстве.

Технический директор должен быть членом одного из профессиональных объединений, например фармацевтического общества. Для его назначения необходимы практический опыт работы в фармацевтической сфере (минимум 6 месяцев) и сдача госэкзаменов.

Для занятия должности технического директора нужно направить ходатайство в Комитет с приложением документов, подтверждающих образование и практический опыт кандидата. Рассмотрение заявки обычно занимает 2-3 месяца.

Испания

Так же, как в Италии и Португалии, соответствующая должность именуется технический директор. Правовая база определена в законе о медикаментах (№25 от 20 декабря 1990 г., гл. 2, ст. 4-8).

Дополнительные обязанности технического директора следующие.

• Утверждение документации, касающейся лабораторного контроля и санитарных требований к производству.
• Обеспечение порядка лабораторного анализа каждого производимого препарата, при котором надлежащим образом используются надежные спецификации.
• Надзор за производственным процессом, включая координацию деятельности отделов и служб, участвующих в производстве.
• Контроль за соблюдением правил GMP.
• Утверждение производственной и контрольной документации.
• Руководство и надзор за валидационными работами.
• Инициирование процедуры отзыва в случае необходимости и информирование инспектората об этом.
• Проверка правильности распределения готовой продукции.

Португалия

В Португалии специалист, выполняющий функции УЛ/технического директора, предусмотрен на каждом производственном участке. Технический директор должен иметь звание специалиста фармацевтической промышленности, для получения которого требуется как минимум четырехлетний стаж работы на производстве в сфере контроля качества или распределения.

Австрия

В Австрии ответственность за выпуск серий продукции в реализацию возлагается на руководителя контрольно-аналитической лаборатории предприятия-изготовителя. В его обязанности входит следующее.

• Разработка спецификаций качества и методов испытаний.
• Валидация аналитических методик.
• Утверждение и контроль порядка отбора проб.
• Контроль и разрешение к использованию исходных материалов, включая упаковочные, лекарственных форм в массе (in bulk) и готовой продукции.
• Испытания стабильности.
• Расследование претензий и жалоб на качество продукции.

Другие страны

В Швейцарии² решение о выпуске в обращение серий лекарственных продуктов, как подчеркивается в документах, не зависит от руководства предприятия, его принимает ответственное лицо (Responsible Person), которое отвечает за качество производимых фармацевтических продуктов, за их соответствие установленным спецификациям, соблюдение правил GMP и порядок обращения с лекарственными препаратами. Ответственное лицо также осуществляет техническое руководство производственными участками и наделено правом писать инструкции в сфере своих полномочий.

К кандидату на должность ответственного лица предъявляются следующие требования.

• В производстве готовых лекарственных средств или полупродуктов – законченное фармацевтическое образование и опыт практической работы.
• В производстве иммунобиологических препаратов и препаратов крови – образование университетского уровня по медицине или иным наукам и опыт практической работы.
• В производстве лекарственных субстанций – подготовка по естественным наукам университетского уровня и опыт практической работы.

При наличии достаточных знаний и опыта ответственное лицо может иметь и иной профиль подготовки.

Специалист, выполняющий функции ответственного лица, должен пользоваться доверием окружающих. В сомнительных случаях лицензионный орган может запрашивать и получать соответствующую информацию от правоохранительных органов.

Если объем работы позволяет, допускается выполнение ответственным лицом своих обязанностей на основе неполной ставки. В таком случае число рабочих часов в неделю устанавливается в письменном виде.

При необходимости ответственное лицо может быть заменено специалистом более высокой квалификации.

Сходное, хотя и не совсем идентичное понятие (Authorized person), включено в руководства по GMP PIC и ВОЗ. Однако за пределами Европы, например в Австралии, Канаде, Японии, концепция Уполномоченного лица не получила развития, поскольку не было создано соответствующих условий.

В США в национальных правилах GMP не предусмотрен институт УЛ. Выпуск серий готовой продукции в реализацию производит отдел качества предприятия. Вместе с тем ответственность за нарушение правил GMP и особенно за причинение ущерба потребителям в случае выпуска некачественных лекарств возлагается на высшее руководство компании. В зависимости от обстоятельств такая ответственность может носить персональный характер, например в отношении вице-президента по качеству.

Выводы

В европейских странах, несмотря на наличие нормативно-правовой базы – директив и руководства по GMP, концепция Уполномоченного лица реализуется по-разному. В число дополнительных функций УЛ могут входить следующие обязанности.

• Квалификация и валидация.
• Самоинспектирование и аудит качества продукции.
• Контроль документации и изменений в ней.
• Разбор претензий и жалоб.
• Анализ тенденций развития производства.
• Текущая программа изучения стабильности производства.
• Передача технологии.
• Отчеты по качеству.

Кроме того, УЛ может иметь определенные обязательства перед государственными надзорными органами. Весьма отличается положение УЛ в структуре предприятия: в одном случае он может входить в дирекцию, в другом – выполнять функции руководителя отдела качества или аналитической лаборатории.

В ряде стран имеется опыт активного участия общественных профессиональных объединений в подготовке и оценке знаний специалистов, претендующих на замещение должностей УЛ, а также в регулировании взаимоотношений между УЛ и работодателями, т.е. администрацией предприятий.

В связи с тем что Европейское руководство по GMP (точно так же, как и правила GMP ВОЗ и PIC/S) тесно связано с регистрацией лекарственных продуктов, специалист, занимающий должность УЛ, должен хорошо знать регистрационные досье выпускаемых предприятием продуктов, а также содержание общего технического документа ICH.

В этой связи необходимо отметить, что полноценное внедрение Европейских правил GMP в России невозможно без перехода на общепринятый в индустриальных странах порядок регистрации лекарственных продуктов.

Выводы общего характера, подтверждающие известные тезисы, к сожалению, не получили должного признания у российских специалистов.

Во-первых, внедрение правил GMP на отдельных предприятиях не должно сводиться к евроремонту помещений, поскольку требует изменения организационной структуры предприятия и подходов к подготовке специалистов для занятия ключевых постов.

Во-вторых, роль и функции УЛ, не имеющие аналогов в других отраслях, можно рассматривать как яркий пример существенных отличий обеспечения качества лекарственной продукции от общей индустриальной практики, являющейся объектом технического регулирования.

В-третьих, государства – члены ЕС живут и работают не по директивам, а по национальным законам. Директивы играют важную роль в постепенном сближении национальных законов, чтобы достичь стратегической цели европейской интеграции: обеспечить свободную циркуляцию товаров, капиталов в пределах ЕС.

Литература

1. Good manufacturing practices. Proceedings of a Symposium held in Geneva from 20 to 23 September 1971, p. 19.
2. Мешковский А.П. Заместитель директора фармацевтического предприятия по качеству: роль и функции // Фарматека, 1997, № 4, с. 6-8.
3. Береговых В.В., Мешковский А.П. Роль специалиста, ответственного за качество продукции. Уполномоченные лица – роль, функции и подготовка // В кн. «Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции». – М., 2001, с. 28-33, 208-212.
4. Георгиева Г. Знакомьтесь – «уполномоченное лицо» // Фармацевтический вестник, 2004, №36, с. 16.
5. Пятигорская Н.В., Вилькене В. Уполномоченное лицо – фактор обеспечения качества лекарственных средств // Фармацевтическая промышленность, 2004, №5, с. 20-25.
6. Фармацевтический сектор. Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС. – К.: Морион, 2002.

«Фармацевтическая промышленность», №1, 2005.