Комбинированная терапия аллергических заболеваний органов дыхания

В последние десятилетия отмечается глобальное распространение аллергических заболеваний (АЗ). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), по частоте встречаемости АЗ занимают третье место среди прочих недугов, в разных странах аллергией страдает от 10 до 30% населения. К 2015 г. в европейских странах ожидается эпидемия АЗ [14, 15].

Б.М. Пухлик, И.В. Корицкая, Винницкий национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Одно из ведущих мест в структуре АЗ занимают аллергические заболевания дыхательных путей; доля аллергических ринитов (АР) составляет не менее 15,5%, бронхиальной астмы (БА) – 70-80%, а аллергических ринитов в сочетании с бронхиальной астмой – 66-95% [2].
Тесная связь АР и БА убедительно доказана [7, 12, 13]. Этой актуальной проблеме посвящен опубликованный в 2001 г. документ ВОЗ «Аллергический ринит и его влияние на астму» (Allergic rhinitis and its impact on asthma – ARIA) [1]. Установлено, что АР имеется у 80-90% больных БА, а 38-40% пациентов с АР страдают астмой. АР является фактором риска формирования БА и предшествует ее развитию в 43-64% случаев [17]. В Европейской аллергологической школе утвердилось положение о том, что дыхательные пути – это единое целое (объединенные дыхательные пути – united airways по аналогии с объединенной Европой – European Union). Сочетанный, взаимосвязанный характер утяжеляет клиническое течение этой патологии, становится причиной ухудшения качества жизни и при несвоевременном и неадекватном лечении приводит к инвалидизации и даже смерти больных [20, 21].
Лечение АЗ, согласно официальному документу ВОЗ (1997), должно включать четыре основные направления:
1) образование пациентов;
2) элиминационную терапию;
3) фармакотерапию;
4) специфическую иммунотерапию (СИТ) аллергенами.
Позиции 1-3 могут осуществляться врачами независимо от их специальности, позиция 4 – исключительно аллергологами.
В настоящее время принято считать, что одной из первоочередных задач профилактики и лечения АЗ является элиминация причинных аллергенов (АГ) из непосредственного окружения больного [18, 19]. Это обусловлено тем, что длительная экспозиция аллергенов даже при их низкой концентрации приводит к развитию АЗ у лиц с генетической предрасположенностью к атопии [24]. В связи с этим вопросы элиминационной терапии в нашей стране обязательно включаются в образовательные программы пациентов.
Ведущие аллергологи мира все больше склоняются к тому, что лечение респираторных АЗ (РАЗ) должно быть комбинированным, т.е. включать как СИТ аллергенами, так и фармакотерапию, последовательность которых может меняться в зависимости от характера течения заболевания у конкретного больного, его тяжести, давности и пр.
К основным средствам комбинированного лечения РАЗ могут быть отнесены:
• средства, подавляющие аллергическое воспаление (ингаляционные глюкокортикостероиды [ИГКС], кромоны);
• бронхолитики, деконгестанты, в меньшей мере – антимедиаторные препараты (антигистаминные, антилейкотриеновые и отхаркивающие).
Все эти средства можно успешно сочетать с СИТ.
Комбинированная терапия АЗ в большинстве случаев включает:
• полную или частичную элиминационную терапию;
• предварительное лечение кромонами, ИГКС, бронхолитиками, симптоматическими средствами или соответствующую терапию при обострении РАЗ (вследствие инфекций, действия триггерных факторов и пр.);
• на фоне снижения интенсивности фармакотерапии осуществляется начальная фаза СИТ (при интермиттирующей или легкой персистирующей БА, АР легкой или средней степени тяжести).
Ниже кратко изложены сведения об основных препаратах, которые могут быть использованы при комбинированном лечении РАЗ.
ИГКС на сегодняшний день являются препаратами, которые обладают наибольшей противовоспалительной активностью. ИГКС снижают клеточную инфильтрацию слизистой оболочки дыхательных путей, уменьшают гиперактивность бронхов, проницаемость сосудов и тормозят выделение медиаторов из тучных клеток. Кроме того, они уменьшают высвобождение цитокинов и хемокинов из клеток-мишеней, количество антигенпрезентирующих клеток [8].
Согласно основным документам по диагностике и лечению АР и БА, ИГКС применяются при выраженных проявлениях РАЗ (тяжелом АР, средней и тяжелой БА). Начальные дозы должны быть максимальными. При достижении клинически значимого эффекта осуществляют переход на поддерживающие дозы ИГКС. Длительность поддерживающей терапии определяется индивидуально (от коротких (2-5) курсов в течение года до круглогодичного ее проведения) [5].
Аргументы для раннего назначения ИГКС при БА:
• воспаление слизистой оболочки дыхательных путей присутствует даже на самых ранних стадиях БА;
• ИГКС являются наиболее эффективными по сравнению с другими известными средствами терапии;
• отмена ИГКС у больных с легкой степенью БА может привести к обострению заболевания;
• ИГКС предотвращают прогрессирующее снижение функциональных легочных показателей, которое происходит у больных БА с течением времени;
• ИГКС безопасны;
• ИГКС экономически эффективны, так как выгоды общества и конкретных больных вследствие улучшения качества жизни пациентов с БА при их приеме более значительны по сравнению с другими средствами.
Аргументами против назначения ИГКС при легкой БА являются:
• возможность развития местных и побочных системных эффектов;
• у многих пациентов при отсутствии всякой терапии не наблюдается прогрессирования заболевания;
• достаточно высокого эффекта лечения можно достигнуть, применяя более «безобидный» и доступный метод – СИТ аллергенами.
К побочным эффектам ИГКС относятся:
1) локальные:
• дисфония;
• орофарингеальный кандидоз;
• кашель;
2) системные:
• подавление функции коры надпочечников;
• замедление роста детей;
• петехии;
• остеопороз;
• катаракта,
• глаукома;
• психические расстройства.
Кромоны. В настоящее время в связи с появлением ИГКС вопрос о применении препаратов кромогликата натрия, недокромила натрия в схеме терапии АР и БА является дискуссионным, хотя эти средства и включены в международные согласительные документы о лечении БА. Дело в том, что часть больных, по существу, не отвечают на лечение препаратами кромогликата натрия, что снижает интерес к ним как со стороны врачей, так и со стороны пациентов. Тем не менее, на наш взгляд, эти препараты ввиду их безопасности и эффективности у определенных категорий больных требуют дальнейшего изучения, отработки показаний к назначению, подбора оптимальных дозировок и пр.
Антилейкотриеновые препараты. В ходе многочисленных экспериментов установлено, что лейкотриены ЛТС4 и ЛТD3 вызывают значительно более сильный бронхоспазм, нежели гистамин. В последние годы синтезировано 4 группы антилейкотриеновых препаратов, из которых наиболее широкое применение получили антагонисты рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов – зафирлукаст, монтелукаст. Проведенные исследования показали, что их эффективность при лечении БА существенно не отличается от таковой кромонов и уступает эффективности глюкокортикостероидов при существенно более высокой стоимости. Последнее особенно тормозит их широкое применение в Украине.
Специфическая иммунотерапия. Как указывалось выше, существующие препараты для лечения АЗ могут оказывать определенный патогенетический и симптоматический эффект, но не влияют или мало влияют на иммунологическую фазу АЗ [11]. В связи с этим на сегодняшний день единственным методом, который может принципиально изменить состояние чувствительности больного к АГ и действует практически на все фазы аллергических реакций, остается СИТ [6]. Установлено, что проведение СИТ способствует увеличению количества розеткообразующих Т- и В-лимфоцитов; переключению CD4+ клеток с Тh₂- на Тh₁-фенотип; усилению функции лимфоцитов-хелперов Тh₁ и снижению Тh₂; образованию блокирующих антител; уменьшению выделения медиаторов аллергии; повышению активности супрессорных клеток и механизмов; усилению выделения фактора, ингибирующего миграцию макрофагов и пр.
Следовательно, СИТ имеет ряд существенных преимуществ:
1) сохранение длительной (иногда на десятки лет и даже на всю жизнь) ремиссии после ее успешного завершения;
2) предупреждение расширения спектра АГ, к которым формируется повышенная чувствительность;
3) предупреждение ухудшения течения заболевания и перехода более легких проявлений аллергии в более тяжелые;
4) уменьшение потребности в фармакологических препаратах.
В последнее десятилетие в аллергологии наблюдается повышение внимания к СИТ. Такой «ренессанс» СИТ, на наш взгляд, обусловлен:
• получением новых данных о механизмах СИТ;
• получением данных об эффективности СИТ с позиций доказательной медицины;
• развитием технологии производства АГ и проведения СИТ;
• внедрением эффективных фармакопрепаратов.
Последнее объясняется большими возможностями прежде всего ингаляционных противовоспалительных и бронхолитических средств.

Сегодня в аллергологии большое внимание уделяется неинвазивным методам проведения СИТ [3, 9, 10]. Их преимуществами являются большая безопасность (с точки зрения как парентеральных инфекций, так и анафилаксии), безболезненность, лучшее восприятие больными. Вследствие этого подобными способами СИТ можно охватить большее число лиц, проживающих в отдалении от аллергологических кабинетов (под дистанционным контролем аллергологов), малодисциплинированных пациентов, более реальными становятся длительные схемы проведения СИТ, удается ввести большее количество специфического белка, что обеспечивает лучший эффект лечения [16, 22, 23].
Анализ результатов проведения СИТ с помощью пероральных драже с бытовыми аллергенами в 11 областях и городах Украины у 1194 больных (608 с круглогодичным АР и 586 – с аллергической БА, в том числе 575 детей и 619 взрослых) показал, что за первый год у пациентов с АР (суммарно среди взрослых и детей) было достигнуто 96,71% положительных результатов лечения, в том числе доля отличных и хороших результатов составила 76,98%. Второй год лечения принес, как и следовало ожидать, лучшие результаты, нежели первый (суммарно отличные и хорошие результаты составили 85,87%, при 7 побочных реакциях). Это подтверждает необходимость проведения СИТ при АР на протяжении не менее 3 лет.
Сумма всех положительных результатов СИТ с помощью драже у больных с БА (96,25%) не уступает таковой при АР, как и суммарная доля отличных и хороших результатов – 76,45%. Так же, как и при АР, второй год лечения принес лучшие результаты, нежели первый (суммарная доля отличных и хороших результатов составила 85,27 и 73,05% соответственно). Следовательно, и при БА продолжительность СИТ должна составлять 3 и более лет.
Еще более важным, на наш взгляд, результатом СИТ и при АР, и при БА является то, что ни в одном случае применение этого метода не ухудшило течения заболевания. Зарегистрировано очень малое количество побочных реакций при проведении пероральной СИТ – всего 9 случаев на 1194 лечившихся больных (0,75%), в том числе 7 – у детей. Среди этих случаев не было ни одной реакции, которую можно было бы с полным правом назвать анафилактической. Все они – боль в горле, зуд неба, явления бронхоспазма у 3 пациентов, обострение хронического гайморита, по мнению аллергологов, проводивших лечение, были связаны с нарушением больными режима СИТ (это делает понятным превалирование побочных реакций у детей) и легко устранимы. Об этом свидетельствует и тот факт, что все побочные реакции имели место только в первый год лечения. На втором году, когда пациенты стали более строго придерживаться рекомендаций врачей, побочных реакций уже не было зарегистрировано.
Таким образом, применение комбинированной терапии РАЗ, включающей на начальном этапе использование ИГКС, а в последующем – переход на СИТ (желательно с помощью пероральных драже с аллергенами), позволяет достигать высокой эффективности лечения этих заболеваний при их бытовой этиологии. Задачами на ближайшую перспективу являются:
• дальнейшее совершенствование технологии комбинированной терапии РАЗ;
• отработка комбинированного лечения РАЗ пыльцевой этиологии;
• улучшение раннего выявления РАЗ, что создаст возможность для более широкого использования метода комбинированной терапии.

Литература
1. ARIA. Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму // Аллергология (Приложение). – 2001. – № 3. – С. 43-56.
2. Балаболкин И.М. Проблема аллергии в педиатрии // Российский педиатрический журнал. – 1998. – № 2. – С. 49-51.
3. Балаболкин И.И. Специфическая иммунотерапия детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. – 1997. – № 6. – С. 68-71.
4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, 2002). – М.: Атмосфера. – 160 с.
5. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. – М.: Фармарус Принт, 1998. – 252 с.
6. Гущин И.С. Аллергенспецифическая иммунотерапия.
7. Зайков С.В., Пухлик Б.М., Корицька І.В. та ін. Алергічний риніт та бронхіальна астма – загальна проблема оториноларингології та алергології // Ринологія. – 2002. – № 4. – С. 21-24.
8. Емельянов А.В., Краснощекова О.И., Тренделева Т.Е. Эффективность и безопасность топических глюкокортикостероидов у больных с аллергическим ринитом // Аллергология. – 1999. – № 2. – С. 22-26.
9. Передкова Е.В., Медуницын Н.В., Порошина Ю.А., Титова С.М. и др. Пероральный метод специфической иммунотерапии поллинозов // Клин. мед. – 1996. – № 2. – С. 49-51.
10. Пухлик Б.М. Елементарна алергологія. – Вінниця: Велес, 2002. – 148 с.
11. Пухлик Б.М. Клиническая аллергология в Украине. Состояние и нерешенные проблемы // Імунологія та алергологія. – 1998. – № 2. – С. 14-26.
12. Пухлик Б.М., Русанова В.Б. Алергічний риніт і бронхіальна астма – взаємопов’язані захворювання // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 1999. – № 3 (додаток). – С. 186-189.
13. Пухлик С.М. Наследственные предпосылки заболевания аллергическим ринитом // Укр. пульмонол. журнал. – 1997. – № 1. – С. 37-40.
14. Решетникова И.Д., Фассахов Р.С. и др. Место острых аллергических реакций в структуре обращений за скорой медицинской помощью // Аллергология. – 2000. – № 4. – С. 3-5.
15. Хаитов Р.М., Богова А.В., Ильина Н.И. Эпидемиология аллергических заболеваний в России // Иммунология. – 1998. – № 3. – С. 4-9.
16. Andre C., Vartinet C. et al. Safety of sublingual-swallow immunotherapy in children and adults. Allergy and Immunol 2002; 121: 229-234.
17. Bousquet S., van Cavuwenberge P. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA). Pocket Guide. – WHO, 2001. – 23 P.
18. Bronswijk J.E., Rijckaert G. et al. Indoor fungi, distribution and allergenicity. Acta Bot Neerl 1986; 35: 329-345.
19. Bronswijk J.E., Sinha R.N. Pyroglyphid mites and house dust allergy. J Allergy 1971; 47: 31-52.
20. Leynaert B., Neykirch F., Demoly P., Bousquet S. Epidemiologic evidence for asthma and allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 201-205.
21. Sconer D. Complications of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 605-609.
22. Malling H.-S.: Immunotherapy as effective tool in allergic treatment. Allergy 1998; 53: 461-472.
23. Hirsch T., Sahn M., Leupold W. Double-blind placebo-controlled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extract in children. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: 21-27.
24. Platts-Mills T.A.E., Vervloet D. et al. Indoor allergens and asthma: report of the third international work shop. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 1-24.