Едины ли подходы к диагностике и лечению аллергического ринита в Украине и странах ЕС?

Диагностика и лечение аллергического ринита (АР) остаются актуальной проблемой аллергологии и ринологии. Распространенность АР в различных странах мира составляет от 7 до 30%. Несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении этого заболевания, по-прежнему отмечаются дальнейшее увеличение числа больных, утяжеление клинического течения болезни, последующее развитие бронхиальной астмы (БА), поражения ЛОР-органов, кожи, существенное снижение качества жизни пациентов, их профессиональной деятельности.

В связи с вышеизложенным проблема АР широко обсуждалась на заседаниях 25-го ежегодного Конгресса Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕАAСI), проходившего 10-14 июня 2006 г. в Вене, а также занимала существенное место в повестке дня ІІ съезда аллергологов Украины, который проводился в Одессе 12-14 сентября 2006 г. В рамках данной статьи нам бы хотелось осветить современные подходы к диагностике и лечению АР, изложенные в докладах европейских экспертов на Конгрессе ЕАAСI, а также нашедших отражение в утвержденном на съезде аллергологов Украины Протоколе оказания медицинской помощи больным АР (далее – Протокол).

Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев мнения ведущих европейских и отечественных специалистов совпадали, а выявленные различия носили в основном непринципиальный характер. Так, по мнению членов международной ассоциации, занимающейся вопросами АР (ARIA), и экспертов ВОЗ, АР – это хроническое IgE-зависимое воспаление слизистой оболочки носа, которое характеризуется двумя или более назальными симптомами, такими как ринорея, зуд, заложенность носа и приступы чихания. В материалах Протокола АР определяется как интермиттирующее или постоянное воспаление слизистой оболочки носа и его пазух, обусловленное действием аллергенов, которое характеризуется заложенностью, выделениями, зудом носа и чиханием (возможно наличие только нескольких симптомов). Европейские эксперты предлагают классифицировать АР в зависимости от характера течения заболевания (интермиттирующий или персистирующий) и тяжести его симптомов (легкое и умеренное/тяжелое течение) (рис. 1). В отечественном Протоколе интермиттирующий АР предлагается также именовать сезонным (при поллинозе), а персистирующий – круглогодичным.

Критерии определения степени тяжести заболевания (частота симптомов, влияние заболевания на физическую активность, работоспособность, сон, успеваемость в школе, качество жизни пациентов, использование лекарственных средств) почти идентичны, однако в отечественных рекомендациях среднетяжелый и тяжелый АР более четко разделены между собою, чем в рекомендациях ARIA. При разграничении интермиттирующего и персистирующего АР в европейских рекомендациях сделан упор на частоту симптомов (<4 дней в неделю или <4 недель в году и >4 дней в неделю или >4 недель в году соответственно), а в отечественном Протоколе – на этиологический фактор (пыльцевой, грибковый и бытовой, эпидермальный, пищевой, профессиональный соответственно). Очень важно, что в обоих документах АР разделяется на неосложненный и осложненный (полисенсибилизация, неспецифическая гиперреактивность, БА, риносинуситы, полипоз носа, конъюнктивиты, средние отиты, экзема).

На тяжесть течения АР, по мнению европейских специалистов, оказывают влияние циркадные (суточные) ритмы, при которых большинство пациентов с АР наблюдают усиление выраженности симптомов в утренние часы, что, возможно, связано с повышением уровня гистамина и других провоспалительных медиаторов.

Важное значение в обоих документах отводится диагностике АР. Отечественный Протокол предполагает разделение диагностических методов на обязательные и дополнительные (табл. 1).

В рекомендациях ARIA предложен пошаговый (поэтапный) подход к диагностике АР:

• первый этап предполагает анкетирование пациентов для выявления симптомов, характерных для больных АР или неаллергическим ринитом;
• на втором этапе лицам с симптомами, похожими на АР, предлагаются физикальное обследование, передняя риноскопия, эндоскопия носовой полости, пробная терапия антигистаминными препаратами (АГП) или интраназальными глюкокортикостероидами (ИНГКС), кожное аллергическое тестирование или определение аллергенспецифического IgE в сыворотке крови;
• на третьем этапе определяют форму и степень тяжести заболевания, если диагноз АР у пациента становится очевидным;
• на четвертом этапе назначают терапию, которая основывается на результатах обследования больного на третьем этапе.

Главное соглашение EAACI/ARIA по стратегии лечения АР, как и отечественный Протокол, включает четыре основные направления:

1. образование пациентов;
2. элиминацию аллергенов;
3. фармакотерапию;
4. специфическую иммунотерапию (СИТ) аллергенами.

Образовательные программы для пациентов и элиминация «виновных» аллергенов должны обязательно входить в схемы лечения больных АР любой формы и степени тяжести. При легком интермиттирующем рините в европейском соглашении предлагается применять неседативные АГП 2-го или 3-го (нового) поколения, интраназальные или оральные деконгестанты, СИТ аллергенами (табл. 2). При умеренном/тяжелом интермиттирующем АР к схеме лечения добавляют ИНГКС, реже – кромоны, антагонисты лейкотриена (при сочетании АР с БА). При легком и умеренном/тяжелом персистирующем АР рекомендуется использовать весь арсенал вышеперечисленных лекарственных средств.

В отечественном Протоколе рекомендуется в сезон пыления при сезонном (интермиттирующем) АР применять топические АГП, кромоны, а в случае их неэффективности – системные АГП 3-го поколения или ИНГКС, при появлении глазных симптомов – глазные капли в сочетании с антигистаминными препаратами или глюкокортикостероидами. Вне сезона пыления пациентам рекомендуется проведение СИТ различными методами. При легком течении круглогодичного (персистирующего) АР и выявлении ограниченного круга аллергенов назначают СИТ на фоне (при необходимости) предварительной терапии АГП, кромонами и ИНГКС. При среднетяжелых и тяжелых формах персистирующего АР применяют ИНГКС, АГП и СИТ аллергенами с обязательной оценкой ее эффективности. В случае неэффективности СИТ продолжают только фармакотерапию. При осложненных формах АР показаны аэрозольные формы глюкокортикостероидов, АГП и антилейкотриеновые препараты (полиаллергия, БА, гиперреактивность бронхов), антибактериальная терапия, бактериальные лизаты (инфекционные синуситы), хирургическое лечение (полипоз носа, гипертрофический ринит и пр.).

Важнейшей целью фармакотерапии АР является 24-часовой контроль симптомов заболевания при однократном суточном приеме препарата. Поскольку в развитии АР как IgE-зависимого аллергического заболевания значительную роль играет гистамин, то АГП отводится важное место в лечении больных, страдающих АР. В современном соглашении EAACI/ARIA и отечественном Протоколе неседативные АГП 2-го и 3-го поколения рекомендованы всем больным АР, независимо от формы (интермиттирующий или персистирующий) и тяжести заболевания. ИНГКС следует применять для лечения пациентов с интемиттирующим АР умеренного или тяжелого течения, а также при персистирующем АР.

В литературе имеются многочисленные данные о побочных эффектах АГП 1-го поколения (сонливость, антихолинергические эффекты, развитие тахифилаксии, взаимодействие с пищей и другими лекарственными препаратами, кратковременность терапевтического действия, сухость слизистых оболочек и пр.). АГП 2-го (лоратадин, цетиризин) и 3-го (дезлоратадин, левоцетиризин) поколения характеризуются большей безопасностью, включая значительное уменьшение (левоцетиризин, цетиризин) или отсутствие (дезлоратадин, лоратадин, фексофенадин) снотворного действия, немногочисленные антихолинергические эффекты и снижение вероятности (фексофенадин) или полное отсутствие (дезлоратадин) взаимодействия с лекарствами и продуктами питания.

В последние годы EAACI/ARIA был разработан ряд требований к современным АГП:

• способность селективно блокировать Н₁-рецепторы;
• дополнительная противоаллергическая активность;
• отсутствие взаимодействия с другими лекарственными веществами и продуктами питания, а также влияния на интестинальный транспорт протеинов;
• отсутствие взаимодействия с цитохромом Р450 3А (CYP3A);
• отсутствие седативного эффекта и токсических реакций, возможность назначения при наличии сопутствующих заболеваний;
• быстрота развития клинического эффекта и длительное действие (на протяжении 24 ч), что позволяет назначать препарат один раз в сутки;
• низкая вероятность развития толерантности к препарату (тахифилаксия).

Всем вышеперечисленным критериям для АГП соответствует дезлоратадин (Эриус) – активный и самый сильный по антигистаминной активности метаболит лоратадина производства компании Schering-Plough (США). В таблице 3 приведены данные биохимических исследований, которые свидетельствуют о том, что ни один из АГП не обладает таким сродством к Н₁-рецепторам, как Эриус. Медленная диссоциация Эриуса от Н₁-рецептора (период полувыведения для дезлоратадина равен 27 ч) способствует проявлению антигистаминной активности препарата в течение 24 ч. Характеристика современных АГП по способности блокировать Н₁-рецепторы и длительности периода полувыведения представлена на рисунке 2. Селективность блокады Н₁-рецепторов дезлоратадином подтверждается также тем, что он в терапевтической дозе 5 мг достигает концентрации в плазме крови в 10 раз ниже необходимой для взаимодействия с мускариновыми рецепторами.

Эриус обладает важными дополнительными противоаллергическими эффектами, не связанными с блокадой Н₁-рецепторов. Так, дезлоратадин в терапевтических концентрациях ингибирует экспрессию молекул адгезии, выработку и высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, факторов хемотаксиса эозинофилов, супероксида аниона, что позволяет ему угнетать медиаторы ранней (гистамин, триптаза, лейкотриен LTC4 и простагландин PGD2) и поздней (цитокины, хемокины, молекулы адгезии, клетки аллергического воспаления) фаз аллергической реакции. В физиологической концентрации Эриус эффективно угнетает гистаминзависимые провоспалительные цитокины – интерлейкин(ИЛ)-6 и ИЛ-8, которые высвобождаются из эндотелиальных и тучных клеток, базофилов и стимулируют секрецию провоспалительных медиаторов (фактора некроза опухоли и колониестимулирующего фактора из тучных клеток). Получаемый таким образом противовоспалительный эффект сопоставим с действием дексаметазона и превосходит таковой цетиризина.

Фармакокинетические свойства Эриуса не отличаются у пациентов различных возрастных групп. Его можно применять уже с 6-месячного возраста. Препарат не взаимодействует с продуктами питания и лекарственными средствами, не участвует в интестинальном транспорте протеинов. Эриус не обладает токсическим действием на сердечно-сосудистую, гепатобилиарную, мочеполовую и другие системы организма, не имеет снотворного действия, не угнетает психомоторные функции и, следовательно, характеризуется высоким уровнем безопасности.

Эриус обладает быстрым и длительным противоаллергическим действием, купирует основные (носовые и неносовые) симптомы АР, не вызывает развития тахифилаксии у больных даже при продолжительном применении, эффективен уже после приема первой дозы. Эриус является единственным АГП, устраняющим такой мучительный симптом АР, как заложенность носа. Улучшение носового дыхания после экспозиции аллергена происходит в течение 15-30 мин после приема 5 мг дезлоратадина и длится на протяжении 24 ч, включая утренние часы, когда симптомы АР наиболее выражены. Поддерживающая доза препарата может быть принята через сутки, так как период полураспада дезлоратадина в плазме крови равен 27 ч.

Эриус отвечает всем критериям EAACI/ARIA и в отношении клинической эффективности при АР: эффективность при лечении интермиттирующего и персистирующего АР; купирование всех носовых и глазных симптомов, в т.ч. устранение заложенности носа и улучшение носового дыхания; эффективность применения у детей и пациентов молодого возраста.

Топические назальные глюкокортикостероиды в настоящее время признаются большинством ученых как наиболее эффективные фармакологические средства для лечения больных АР. Современные препараты из этой группы имеют высокую терапевтическую активность при минимальном риске побочных эффектов, в частности системных, устраняют все носовые симптомы АР, позволяют контролировать клиническое течение болезни. Они уменьшают воспалительную реакцию, количество тучных клеток и эозинофилов на поверхности слизистой оболочки носа, угнетают высвобождение медиаторов из клеток, снижают гиперреактивность и проницаемость сосудов. Сегодня принято считать, что противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов обусловлен двумя механизмами: усилением транскрипции противовоспалительных генов и подавлением транскрипции провоспалительных генов. Первый механизм реализуется через усиление синтеза противовоспалительных белков (липокортина-1, ингибитора секреторной протеазы, ингибитора kB, ИЛ-10, антагониста рецептора ИЛ-1, нейтральных эндопептидаз) и экспрессии β₂-адренорецепторов. Второй механизм проявляется в подавлении продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11, фактора некроза опухоли, гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, RANTES, МСР-1, МСР-2, эотаксина); ингибировании оксида азота, эндотелина-1, воспалительных ферментов (индуцибельной циклооксигеназы-2, фосфолипазы А2); влиянии на клеточные рецепторы; уменьшении продолжительности жизни эозинофилов и базофилов; подавлении экспрессии молекул адгезии.

Безопасным и хорошо переносимым ИНГКС, который можно применять уже с 2-летнего возраста, является препарат Назонекс (мометазона фуроат) производства компании Schering-Plough (США). Мометазона фуроат относится к синтетическим глюкокортикостероидам для местного применения с выраженным противовоспалительным эффектом. На культуре клеток Назонекс продемонстрировал высокую способность (по крайней мере в 10 раз более высокую активность, чем другие стероиды) угнетения синтеза и высвобождения ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли, а также образования Th2-цитокинов. В исследованиях с провокационными пробами с нанесением аллергенов на слизистую оболочку полости носа установлена высокая противовоспалительная активность водного назального спрея Назонекс как в ранней, так и в поздней стадии аллергической реакции. Это подтверждалось снижением (по сравнению с плацебо) уровня гистамина и активности эозинофильных гранулоцитов, а также уменьшением (по сравнению с исходным уровнем) количества эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов и белков адгезии эпителиальных клеток. Мометазона фуроат (Назонекс) также обладает существенно более высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам клеток в сравнении с флутиказоном, будесонидом, беклометазоном и дексаметазоном, что обусловливает его более выраженное противовоспалительное действие по сравнению с другими ИНГКС.

Выраженный клинический эффект после использования одной дозы (200 мкг мометазона фуроата) водного назального спрея Назонекс в первые 7-12 ч отмечен у трети пациентов с сезонным АР, а у половины больных улучшение наступало в среднем в течение 36 ч. Это выгодно отличает Назонекс от других ИНГКС (например, беклометазона дипропионата), при использовании которых клинический эффект отмечается лишь через 72 ч после начала применения. В клинических исследованиях у пациентов с полипами носовой полости Назонекс был значительно эффективнее плацебо относительно заложенности носа, размеров полипов, восстановления обоняния.

При назначении ИНГКС важным остается вопрос их безопасности. Побочные эффекты препаратов этой группы напрямую зависят от величины показателя их системной биодоступности. Назонекс при назначении в виде водного назального спрея отличается крайне низкой биодоступностью (<0,1%) и практически не определяется в плазме крови даже при использовании высокочувствительных методов исследования. Необходимо отметить, что биодоступность Назонекса в 440 раз ниже, чем у беклометазона дипропионата, и в 20 раз ниже, чем у флутиказона пропионата. Дополнительно оценить профиль безопасности ИНГКС можно путем сравнения показателей детского возраста, с которого можно применять топические кортикостероиды. Данные, приведенные в таблице 4, показывают, что Назонекс является единственным препаратом, который можно применять с 2-летнего возраста, тогда как другие ИНГКС назначают с 4 или с 6 лет. Поскольку профиль безопасности ИНГКС также определяется возрастом, с которого их можно применять у детей, то с учетом всего вышесказанного можно утверждать, что Назонекс – наиболее безопасный препарат данной группы.

Назонекс можно использовать начиная с 2-летнего возраста 1-2 раза в сутки, что удобно для применения и позволяет без особых проблем соблюдать комплайенс при его назначении больным АР. С учетом высокого профиля безопасности препарата его можно использовать, начиная со второй ступени АР.

Выводы

1. Подходы к диагностике и лечению аллергического ринита в Украине и других европейских странах сходны.
2. Диагностика АР в зависимости от уровня медицинского учреждения должна осуществляться при помощи клинико-анамнестического, физикального, аллергологического (тесты in vivo и in vitro с аллергенами), лабораторного и инструментального методов исследований.
3. Лечение АР должно включать образование больных, элиминационные мероприятия, СИТ аллергенами и фармакотерапию.
4. Среди фармакотерапевтических средств следует отдавать предпочтение современным антигистаминным препаратам (Эриус) и назальным глюкокортикостероидам (Назонекс).
5. Эриус можно применять при любых клинических проявлениях и степенях тяжести АР.
6. Назонекс целесообразно назначать при всех формах персистирующего, а также при умеренном и тяжелом течении интермиттирующего АР.
7. Аллергический ринит является распространенным и серьезным заболеванием, требующим совместной работы аллергологов, оториноларингологов и врачей общей практики.

Литература

1. EAACI 2006: XXV congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. – Vienna, Austria, 10-14 June 2006: Abstract book. – 492 p.
2. Компендиум 2006 – лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. – К.: Морион, 2006. – 2270 с.
3. Протокол надання допомоги хворим на алергічний риніт: Матеріали ІІ з'їзду алергологів України (Одеса, вересень 2006 р.) // Астма та алергія. – 2006. – № 1-2. – С. 146-147.
4. Berkowitz R.B., Bernstein D.I., LaForce C. et al. Onset action of mometasone furoate nasal spray (NASONEX) in seasonal allergic rhinitis. Allergy 1999; 54: 64-69.
5. Berkowitz R.B., Roberson S., Zora J. et al. Mometasone furoate nasal spray is rapidly effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in an outdoor (park), acute exposure setting. Allergy and Ashma Proc 1999; 20 (3): 167-172.
6. Geha R.S., Meltzer E.O. Desloratadine: A new, nonsedating, oral antihistamine. J Allergy Clin Imunol 2001; 107 (4): 751-762.
7. Van Drunen C., Meltzer E.O., Bachert C. et al. Nasal allergies and beyond: a clinical review of the pharmacology, efficacy, and safety of mometasone furoate. Allergy 2005; 60 (80): 5-19.