Сучасні аспекти застосування назальних судинозвужувальних і допоміжних препаратів у педіатричній практиці

Назальні форми судинозвужувальних препаратів (деконгестантів) є одними з найбільш часто призначаються груп препаратів в терапії запальної патології порожнини носа. У статті представлений огляд даних механізму дії деконгестантов, безпеки і доказової бази їх ефективності в лікуванні різних захворювань верхнього відділу дихальних шляхів. Зроблено висновок про вибір деконгестантів з більш високим рівнем безпеки - сучасні імідазолінів (в першу чергу ксилометазолін) над «першим поколінням» деконгестантів (нафазолин).

Різні форми назальних судинозвужувальних препаратів (деконгестантів, вазоконстріктори, α-адреноміметики) є найбільш популярним засобом лікування гострозапальної патології порожнини носа у дітей і дорослих. Історично засоби з α-адреноміметичною активністю є одними з найдавніших ліків, що використовуються в медицині. Так, ефедрин як активний інгредієнт древньокитайських ліків Ma Huang відомий вже більше 5000 років [1].

Залежно від типу стимульованих α-адреноблокатори різниться кінцевий ефект. Вважається, що в порожнині носа α₁-адренорецептори розташовані переважно в стінках артеріол слизової оболонки, в той час як порушення α₂-адренорецепторів призводить до скорочення кавернозних тіл, розташованих під слизовою оболонкою нижніх носових раковин [2]. Також встановлено, що у дорослих основну функцію в реалізації симпатичних стимулів в порожнині носа беруть на себе саме α₂-адренорецептори, що превалюють над α₁-адренорецепторами [3]. Однак у дітей до 1-3 років через недорозвинення кавернозних тіл нижніх носових раковин роль стимуляції α₂-адренорецепторів по своєму ефекту порівнянна з дією на α₁-адрено- рецептори [4]. Бета 2-адренорецептори, хоча і присутні в порожнині носа, не грають тут таку важливу ролі, як в слизовій бронхів. На підставі аффинности адреномиметиков до того чи іншого виду адренорецепторів їх поділяють на кілька груп (табл. 1) [1, 2].

Афінність адреномиметиків до того чи іншого виду блокатори обумовлює відмінність сили дії препаратів. Так, дані ріноманометріі показали, що ксилометазолін зменшує опір повітряному потоку в порожнині носа на 8 годин з моменту максимальним зниженням на 33%, в той час як фенілефрин - тільки на 0,5-2 години з максимальним зниженням носового опору на 17% [1, 2]. Крім відмінності в силі вазоконстрикторного ефекту, деконгестантів мають відмінність в фармакокінетики. Так, всі судинозвужувальні препарати починають діяти вже через 25-30 с після нанесення на слизову оболонку порожнини носа, але зберігають свою дію від 1-2 до 12 год (табл. 2) [1, 2].

Крім фармакокінетики і фармакодинаміки назальних судинозвужувальних препаратів, на визначення показань і вибір конкретного препарату даної групи величезний вплив справляє питання про ризики розвитку побічних ефектів. За більш ніж 70-річну історію застосування судинозвужувальних препаратів накопичено достатньо відомостей про побічні ефекти, пов'язані із застосуванням деконгестантів. Однак група судинозвужувальних препаратів не є однородної, і різні форми лікарських засобів, що мають вазоконстрикторну дію, мають різний профіль безпеки. Щоб оцінити, які судинозвужувальні препарати є безпечними, а які ні і від чого залежить профіль безпеки деконгестантів, необхідно більш детально розглянути дану проблему.

Всі побічні ефекти, пов'язані із застосуванням судинозвужувальних препаратів, можна розділити на 2 групи: місцеві та системні. Місцеві побічні ефекти характерні тільки для назальних форм деконгестантів. До них відносять ціліотоксічесну дію і медикаментозний риніт [5]. Клінічним проявом ціліотоксічної дії є поява відчуття печіння, сухості, подразнення слизової порожнини носа, яке виникло внаслідок нанесення на слизову розчину судинозвужувального препарату. При цьому дані про ціліотоксічності власне α-адреноміметиків вельми суперечливі. Так, в результаті ряду експериментальних них досліджень було встановлено, що найбільшою ціліотоксічністю володіють препарати нафазолина і тетризоліну [6, 7]. В роботі, проведеної Deitmer & Scheffler, чистий оксиметазолин (без консервантів) зовсім не мав ціліотоксічності [8]. Більшість же сучасних досліджень показали, що левова частка ціліотоксічного ефекту назальних судинозвужувальних препаратів забезпечується консервантами антисептиками (бензалконіюхлорид, моногідрат лимонної кислоти, цитрат натрію), що входять до складу більшості деконгестантів [1, 9, 10]. Рішенням для подолання даного побічної дії є використання назальних судинозвужувальних препаратів без консервантів або додавання в препарат речовин, що володіють ціліопротектівним ефектом [9, 10]. Найкращим рішенням для зменшення негативного впливу деконгестантами і допоміжних речовин, що входять до складу препарату, є використання комбінованих лікарських засобів з декспантенол [11, 12]. Ще одним можливим шляхом вирішення проблеми місцевих побічних ефектів від застосування назальних судинозвужувальних препаратів є паралельне використання коштів для іригаційне-елімінаційної терапії, в основному ізотонічних розчинів стерильною морської води [13].

Проблема медикаментозного риніту більш актуальна у дітей шкільного віку та дорослих, т. Е. В групах пацієнтів, де можливий безконтрольний прийом препарату. При цьому є дані клінічних досліджень, які продемонстрували, що у осіб, які не страждають вазомоторним або алергічний риніт, застосування препаратів ксилометазоліну або оксиметазолина можливо до 4 тижнів, що не приводить до скільки-небудь значних функціональних і морфологічних змін у слизовій оболонці носа. А у пацієнтів з алергічним або вазомоторним ринітом навіть короткочасний курс лікування назальними деконгестантами призводить до розвитку медикаментозного риніту [1, 10, 14]. У патогенезі цього захворювання в різному ступені беруть участь два механізми. Альфа-адреноміметики при тривалому і частому застосуванні пригнічують ендогенну продукцію норадреналіну, синтезованого в адренорецептори, а також викликають зниження чутливості гладкої мускулатури судин порожнини носа до ендогенного норадреналіну. В результаті цього відбувається як збільшення об'єму крові в розширеній кавернозной судинної мережі носових раковин, так і набряк інтерстиціального шару слизової оболонки. Вважають, що перший механізм присутній у здорових людей, і він має оборотний характер. Розвиток другого механізму тахіфилаксії можливо у схильних осіб з уже наявними явищами назальної гіперреактивності (вазомоторного риніту, вегетосудинної дистонії) і веде до формування стійкої медикаментозної залежності [1, 14]. Основним клінічним проявом системного побічного ефекту, пов'язаного із застосуванням деконгестантів, є кардіотоксичність, яке виникає при попаданні судинозвужуючого препарату в системний кровотік і впливі на α-адренорецептори судин серця, що, в свою чергу, призводить до розвитку у дитини вираженою брадиаритмії, а при парадоксальною реакції у підлітків з проявами вегето-судинної дистонії - тахіаритмії. Таким чином, найвищим ризиком розвитку системної токсичної дії мають пероральні форми судинозвужувальних препаратів, заборонені до застосування у дітей молодше 12 років. Однак в Північній Америці до теперішнього часу одним з найбільш часто призначуваних препаратів при застуді у дітей залишаються пероральні форми фенілефрину і псевдоефедрину [10, 15, 16]. Ризик розвитку кардіотоксичного дії, пов'язаної із застосуванням назальних судинозвужувальних препаратів, безпосередньо залежить від ступеня системної біодоступності (проникнення в системний кровотік) основної діючої речовини. Це, в свою чергу, визначається двома факторами: формою випуску препарату та резорбтивної здатністю діючої речовини. Форма, в якій випускається назальний препарат, визначає не тільки його ефективність і зручність застосування, але і безпеку. Так, використання судинозвужувальних препаратів у вигляді крапель є найбільш нераціональної формою випуску. Випуск препарату у вигляді крапель дає менше можливостей чітко розраховувати дозу препарату, підвищуючи ризик передозування. Крім того, крапля розчину лікарського засобу в більшості своїй стікає по нижній стінці загального носового ходу, потрапляє в носоглотку, проковтується і попадає в шлунок, де діюча речовина всмоктується в системний кровотік. Найбільш ефективною формою випуску назальних препаратів, що містять активну діючу речовину, є назальний спрей з дозуючої помпою, яка забезпечує рівномірний розподіл ліків по слизової порожнини носа [1, 10].

Резорбтивная здатність селективних α-адреноміметиків має істотну різницю. Так, максимальна резорбтивна здатність має нафазолин (системна біодоступність більше 50%), а мінімальну - ксилометазолин (близько 1%) [4, 10, 17]. Це обумовлює той факт, що отруєння препаратами нафазолина є однією з найбільш частих причин госпіталізації в дитячі токсикологічні відділення [5, 17, 18]. Основною причиною розвитку системного токсичного ефекту від застосування назальних судинозвужувальних препаратів стало підвищення разової дози і кратності використання деконгестантів, що є причиною отруєння більш ніж в 50% випадків [5].

Вищевикладені проблеми з безпекою трансформаційних змін назальних судинозвужувальних препаратів багато в чому визначили сучасні показання до застосування даної групи лікарських засобів. Так, згідно з основним міжнародним позиційним документам по лікуванню ринологічної патології, застосування судинозвужувальних препаратів в якості симптоматичної терапії вірусного риніту актуально у пацієнтів старше 12 років. При цьому рекомендується не курсове лікування, а разове використання деконгестантів при крайній необхідності (вираженої назальної обструкції зі значним зниженням якості життя пацієнта) в терапевтичній дозі з інтервалом, що не меншим середньої тривалості дії препарату. Накопичений десятиліттями негативний досвід застосування старих форм назальних судинозвужувальних препаратів (в основному недозованих форм нафазоліна і форм для прийому всередину на основі псевдоефедрину та фенілпропаноламіна) обумовлює на сьогоднішній день насторожене ставлення до деконгестантів в педіатричній ринології [19-23].

Література:

Лопатин А.С. Сосудосуживающие препараты: механизм действия, клиническое применение и побочные эффекты. Российская ринология, 2007, 1: 43-49.
Corboz MR, Varty LM, Rizzo CA, Mutter JC, Rivelli MA, Wan Y, Umland S, Qiu H, Jakway J, McCormick KD, Berlin M, Hey JA. Pharmacological characterization of alpha 2-adrenoceptor-mediated responses in pig nasal mucosa. Auton Autacoid Pharmacol, 2003, 23(4): 208-219.
Lacroix JS. Adrenergic and non-adrenergic mechanisms in sympathetic vascular control of the nasal mucosa. Acta Physiol. Scand, 1989, 136(suppl.581): 1-63.
Заплатников А.Л. Топические деконгестанты в педиатрической практике: безопасность и клиническая эффективность. Педиатрия, 2006, 6: 69–75.
Тулупов Д.А., Карпова Е.П. О безопасности применения назальных сосудосуживающих препаратов в педиатрической практике. Российская ринология, 2014, 1: 12-14.
Hofmann T, Koidl B, Wolf G. In vitro studies of the effect of vasoconstrictor nose drops on ciliary epithelium of human nasal mucosa. Laryngorhinootologie, 1995, 74(9): 564-567.
Boek WM, Graamans K, Natzijl H, van Rijk PP, Huizing EH. Nasal mucociliary transport: new evidence for key role of ciliary beat frequency. Laryngoscope, 2002, 112(3): 570-573.
Deitmer T, Scheffler R. The effect of different preparations of nasal decongestant on ciliary beat frequency in vitro. Rhinology, 1993, 31(4): 151-153.
Васина Л.А. Влияние местных деконгестантов, содержащих раствор ксилометазолинацилиарную активность реснитчатых клеток. Российская ринология, 2008, 3: 14-17.
Карпова Е.П., Тулупов Д.А. Сосудосуживающие препараты в педиатрической практике. Эффективная фармакотерапия. Педиатрия, 2012, 1: 18-24.
Verse T, Klöcker N, Riedel F, Pirsig W, Scheithauer MO. Dexpanthenol nasal spray in comparison to dexpanthenol nasal ointment. A prospective, randomised, open, cross-over study to compare nasal mucociliary clearance. HNO, 2004, 52(7): 611-615.
Jagade MV, Langade DG, Pophale RR, Prabhu A. Oxymetazoline plus dexpanthenol in nasal congestion. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg, 2008, 60(4): 393-397.
Карпова Е.П., Вагина Е.Е. Ирригационная терапия в лечении и профилактике инфекций в детской оториноларингологии. Эффективная фармакотерапия, 2011, 29: 40-45.
Ramey JT, Bailen E, Lockey RF. Rhinitis medicamentosa. J Investig Allergol Clin Immunol, 2006, 16(3): 148-155.
Shefrin AE, Goldman RD. Use of over-the-counter cough and cold medications in children. Canadian Family Physician, 2009, 55(11): 1081-1083.
Vernacchio L, Kelly JP, Kaufman DW, Mitchell AA. Cough and Cold Medication Use by US Children, 1999–2006: Results From the Slone Survey. Pediatrics, 2008, 122(2): e323-e329.
Mahieu LM, Rooman RP, Goossens E. Imidazoline intoxication in children. Eur J Pediatr, 1993, 152(11): 944-946.
Wenzel S, Sagowski C, Laux G. Course and therapy of intoxication with imidazoline derivate naphazoline. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2004, 68(7): 979-83.
Taverner D, Latte GJ. WITHDRAWN: Nasal decongestants for the common cold. Cochrane Database Syst Rev, 2009, Apr 15, 2: CD001953.
Shaikh N, Wald ER, Pi M. Decongestants, antihistamines and nasal irrigation for acute sinusitis in children. Cochrane Database Syst Rev, 2010 Dec 8, 12: CD007909.
Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ, Global Allergy and Asthma European Network, Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol, 2010, 126(3): 466-476.
Fokkens W, Lund V, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, Cohen N, Cervin A, Douglas R, Gevaert P, Georgalas C, Goossens H, Harvey R, Hellings P, Hopkins C, Jones N, Joos G, Kalogjera L, Kern B, Kowalski M, Price D, Riechelmann H, Schlosser R, Senior B, Thomas M, Toskala E, Voegels R, Wang de Y, Wormald PJ. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012 (EP3OS). Rhinology, 2012, 50(23): 1-299.
Roberts G, Xatzipsalti M, Borrego LM, Custovic A, Halken S, Hellings PW, Papadopoulos NG, Rotiroti G, Scadding G, Timmermans F, Valovirta E. Paediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy, 2013, 68(9): 1102-1116. doi: 10.1111/all.12235.
http://нмаору.рф/documents.html.
http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/_kr_ar.pdf.
Тулупов Д.А., Карпова Е.П. Гипертрофия аденоидных вегетаций и аденоиды у детей. Пособие для врачей. М.: Петроруш, 2012.