Можливості підвищення ефективності та безпеки застосування назальних деконгестантів у дітей

Назальні деконгестанти - група лікарських засобів, що використовуються для купірування ринореї, закладеності носа і поліпшення носового дихання при риніті, а також в ряді інших клінічних ситуацій.

Механізм дії назальних деконгестантів пов'язаний зі стимуляцією альфа-адреноблокаторів, що сприяє звуженню судин слизової оболонки носа, усуненню набряку та гіперемії. Оскільки набряк і гіперемія - універсальні симптоми запалення, дані препарати ефективні при риніті різної етіології - вірусному, бактеріальному, алергічному. Швидке і ефективне усунення симптомів риніту обумовлює популярність назальних деконгестантів [1-4]. Вони класифікуються за такими критеріями [2, 3]:

спосіб застосування - системні і місцеві (топічні) препарати;
хімічна структура - похідні імідазоліну, бензолметанолу;
аффінність до адренорецепторів - альфа-1-адреноміметики, альфа-2-адреноміметики, альфа / бета-адреноміметики;
тривалість дії - ультракороткої дії (до 2 годин), короткого (4-6 годин), середньої тривалості (6-8 годин) і тривалої дії (більше 8 годин).

В даний час в педіатричній практиці використовуються, як правило, топічні препарати з групи назальних деконгестантів [3]. Перевагами місцевого застосування препаратів є [4]:

безпосередній вплив активної речовини на слизову оболонку носа; можливість створювати високу локальну концентрацію при використанні низьких доз; мінімальна системна дія; простота введення.

Накопичена доказова база клінічних досліджень дозволяє рекомендувати назальні деконгестанти в складі комплексної терапії риносинуситу у дорослих. Однак даних для остаточної оцінки ефективності та безпеки препаратів цієї групи в педіатричній практиці поки недостатньо [1]. Безумовно, одна з причин, що обмежують використання назальних деконгестантів у дітей, - наявність небажаних ефектів.

Питання безпеки назальних деконгестантів

Незважаючи на очевидні переваги топічного застосування лікарських засобів, використання назальних деконгестантів пов'язане з ризиком розвитку небажаних ефектів. Безпосередньо після застосування препарату може з'явитися відчуття печіння. Після припинення дії препарату нерідко виникає синдром рикошету, який проявляється в збільшенні набряклості слизової оболонки носа. При тривалому використанні назальних деконгестантів (більше 7 днів) часто спостерігається порушення вегетативної регуляції судин і залоз порожнини носа, що приводить до розвитку гіперреактивності слизової оболонки і формування медикаментозного риніту. Можливі порушення мікроциркуляції, пригнічення секреторної функції залоз порожнини носа і, як наслідок, формування атрофічного риніту. У разі перевищення рекомендованої дози топічних деконгестантів (а іноді і при використанні звичайних доз) можуть розвинутися симптоми системної адренергічної дії - тахікардія, аритмія, підвищення артеріального тиску, нервозність, головний біль, безсоння та ін. [2-4].

На особливу увагу заслуговують прогнозовані небажані реакції назальних деконгестантів, які розвиваються в більшості випадків їх використання, - зниження вологості слизової оболонки порожнини носа і уповільнення биття війок миготливого епітелію (ціліотоксічность) [2, 4].

Результати проведених досліджень свідчать про те, що все топічні деконгестанти чинять негативний вплив на назальний мукоциліарний транспорт. Однак ступінь вираженості і тривалість ціліотоксичного ефекту істотно розрізняються в залежності від активної речовини [5-7]. У подальших дослідженнях було встановлено, що розвиток порушень назального мукоциліарного транспорту пов'язано не тільки з дією адреноміметиків, але і з токсичним ефектом допоміжних речовин лікарського засобу [2, 8]. Зокрема, показано, що присутність бензалконію хлориду, який використовується як консервант в складі багатьох препаратів, істотно підвищує ціліотоксичний ефект назальних деконгестантів [9-11]. Встановлено, що з дією допоміжних речовин можуть бути пов'язані і інші небажані реакції, що виникають при використанні назальних деконгестантів [2]. Наприклад, відчуття печіння також може бути пов'язано з введенням в порожнину носа бензалконію хлориду [11-12].

В останні роки на фармацевтичному ринку з'явилися лікарські форми назальних деконгестантів без консервантів. Великий інтерес викликає препарат на основі адреномиметика ксилометазоліну, який не тільки позбавлений консервантів, але і містить в якості додаткового компонента гіалуронову кислоту (у вигляді натрієвої солі), сприятливо впливає на слизову оболонку носа.

Ксилометазолин: питання ефективності та безпеки

Ксилометазолин - один з представників групи топічних назальних деконгестантів. Препарат є похідним імідазоліну і впливає переважно на альфа-2-адренорецептори [2-3]. Тривалість його дії - до 10 годин [13].

Ксилометазолин використовується в клінічній практиці близько 50 років. За ці роки було проведено десятки експериментальних і клінічних досліджень препарату. У більшості досліджень оцінювалася його ефективність при риносинуситах. Виражений деконгестивний ефект ксилометазоліну в порівнянні з фізіологічним розчином, який використовувався в якості плацебо, було встановлено в подвійному сліпому рандомізованому дослідженні за участю дорослих пацієнтів з гострою респіраторною інфекцією. При цьому частота небажаних явищ в контрольній групі була навіть трохи вище, ніж в групі терапії [13]. У подвійному сліпому плацебо-рандомізованому дослідженні, що включало дорослих і підлітків, було показано, що ксилометазолін сприятливо впливає на функцію євстахієвої труби, якщо ця функція порушена [14].

У ряді досліджень ксилометазолін порівнювали з іншими назальними деконгестантами. Встановлено, що препарат перевершує по ефекту системний назальний деконгестант - псевдоефедрин (вираженість ефекту оцінювалася за даними ріноманометріі і магнітно-резонансної томографії) [15]. Згідно з результатами рандомізованого контрольованого дослідження, в якому брали участь дорослі пацієнти, ефективність і безпеку ксилометазоліну аналогічні таким іншого препарату цієї групи - індоназоліна [16]. У доказовому дослідженні за участю здорових дорослих людей, який включав аналіз понад 6 тисяч результатів ріноманометріі і акустичної рінометрії, встановлено, що ксилометазолін і оксиметазолін надають швидкуе сильну дію, аналогічну по вираженості деконгестіваному ефекту [17].

Ксилометазолін активно використовують не тільки при захворюваннях носа, але і при трансназальних інвазивних маніпуляціях. Великий інтерес представляє доказове дослідження, що включало понад 100 дітей, яким проводили операційні втручання під інгаляційним наркозом. Було показано, що додавання ксилометазоліну до місцевого анестетика при обробці порожнини носа перед назотрахеальною інтубацієй достовірно знижує ризик носової кровотечі [18]. Раніше аналогічні результати були отримані у дорослих пацієнтів [19]. Показано, що використання ксилометазоліну істотно полегшує проведення трансназальних ендоскопічних досліджень у дорослих і підлітків [20]. Результати іншого аналогічного дослідження продемонстрували, що препарат не поступається за ефективністю комбінації фенілефрину і лідокаїну [21].

Таким чином, в науковій літературі представлена велика кількість клінічних досліджень, які доводять терапевтичний ефект ксилометазоліну. При цьому досліджень, в яких брали участь діти, не так багато, але всі вони підтверджують високу ефективність препарату.

Експериментальні дослідження свідчать про те, що похідні імідазоліну, зокрема ксилометазолін, здатні пригнічувати синтез медіатора запалення - оксиду азоту [22-23]. Крім того, оксиметазолин і ксилометазолін мають антиоксидантну властивість [24]. Цілком ймовірно, що протизапальний ефект ксилометазоліну обумовлений не тільки судинозвужувальних, а й іншими механізмами.

Багато досліджень присвячено безпеці ксилометазоліну. Так, дослідження, що включало здорових добровольців, показало, що шеститижневе використання ксилометазоліну не привело до виражених функціональних і структурних порушень слизової оболонки носа [25]. В ході експериментального дослідження ксилометазолін не чинив вираженого впливу на вологість слизової оболонки носа [26]. У доказовому дослідженні за участю пацієнтів з інфекційним і алергічним ринітом було показано, що ксилометазолін надає більш слабкий негативний вплив на миготливий епітелій в порівнянні з іншими досліджуваними топічними препаратами [27].

В цілому наявні в науковій літературі дані характеризують ксилометазолін як лікарська речовина з високим профілем безпеки.

Література:

Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 // Rhinol. Suppl. 2012. Vol. 23. № 3. P. 1–298.
Карпова Е.П., Тулупов Д.А. К вопросу о безопасности и эффективности назальных сосудосуживающих пре- паратов в педиатрической практике // Вопросы практической педиатрии: научно-практический журнал для неонатологов и педиатров. 2010. Т. 5. № 5. С. 65–69.
Заплатников А.Л. Топические деконгестанты в педиатрической практике: безопасность и клиническая эф- фективность // Педиатрия. 2006. № 6. С. 69–75.
Рязанцев С.В. Современные деконгестанты в комплексной терапии острых и хронических заболеваний ЛОР- органов // Российская оториноларингология. 2005. № 6. С. 71–74.
Armengot M., Basterra J., Garcia-Bartual E. The influence of anesthetics and vasoconstrictors on nasal mucociliary transport // Acta Otorhinolaryngol. Belg. 1989. Vol. 43. № 2. P. 149–156.
Hofmann T., Wolf G., Koidl B. In vitro studies of the effect of vasoconstrictor nose drops on ciliary epithelium of human nasal mucosa // Laryngorhinootologie. 1995. Vol. 74. № 9. P. 564–567.
Васина Л.А. Влияние местных сосудосуживающих препаратов на мукоцилиарный транспорт полости носа: автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2010. 24 с.
Verse T., Sikora C., Rudolph P., Klocker N. The tolerability of nasal drugs with special regard to preservatives and physico- chemical parameters // Laryngorhinootologie. 2003. Vol. 82. № 11. P. 782–789.
Deitmer T., Scheffler R. The effect of different preparations of nasal decongestants on ciliary beat frequency in vitro // Rhinology. 1993. Vol. 31. № 4. P. 151–153.
Mickenhagen A., Siefer O., Neugebauer P., Stennert E. The influence of different alpha-sympathomimetic drugs and benzalkoniumchlorid on the ciliary beat frequency of in vitro cultured human nasal mucosa cells // Laryngorhinootologie. 2008. Vol. 87. № 1. P. 30–38.
Riechelmann H., Deutschle T., Stuhlmiller A. et al. Nasal toxicity of benzalkonium chloride // Am. J. Rhinol. 2004. Vol. 18. № 5. P. 291–299.
Dorn M., Hofmann W., Knick E. Tolerance and effectiveness of oxymetazoline and xylometazoline in treatment of acute rhinitis // HNO. 2003. Vol. 51. № 10. P. 794–799.
Eccles R., Eriksson M., Garreffa S., Chen S.C. The nasal decongestant effect of xylometazoline in the common cold // Am. J. Rhinol. 2008. Vol. 22. № 5. P. 491–496.
Jensen J.H., Leth N., Bonding P. et al. Topical application of decongestant in dysfunction of the Eustachian tube: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Clin. Otolaryngol. Allied. Sci. 1990. Vol. 15. № 3. P. 197–201.
Caenen M., Hamels K., Deron P., Clement P. Comparison of decongestive capacity of xylometazoline and pseudoephedrine with rhinomanometry and MRI // Rhinology. 2005. Vol. 43. № 3. P. 205–209.
Döderlein K. Clinical trial of nose drops which counteract swelling in rhinitis. Comparative double blind trial // Fortschr. Med. 1980. Vol. 98. № 33. P. 1265–1267.
Eskiizmir G., Hirçin Z., Ozyurt B., Unlü H. A comparative analysis of the decongestive effect of oxymetazoline and xylometazoline in healthy subjects // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2011. Vol. 67. № 1. P. 19–23.
El-Seify Z.A., Khattab A.M., Shaaban A.A. et al. Xylometazoline pretreatment reduces nasotracheal intubationrelated epistaxis in paediatric dental surgery // Br. J. Anaesth. 2010. Vol. 105. № 4. P. 501–505.
O'Hanlon J., Harper K.W. Epistaxis and nasotracheal intubation – prevention with vasoconstrictor spray // Ir. J. Med. Sci. 1994. Vol. 163. № 2. P. 58–60.
Cheung J., Goodman K., Bailey R. et al. A randomized trial of topical anesthesia comparing lidocaine versus lidocaine plus xylometazoline for unsedated transnasal upper gastrointestinal endoscopy // Can. J. Gastroenterol. 2010. Vol. 24. № 5. P. 317–321.
McCluney N.A., Eng C.Y., Lee M.S., McClymont L.G. A comparison of xylometazoline (Otrivine) and phenylephrine/ lignocaine mixture (Cophenylcaine) for the purposes of rigid nasendoscopy: a prospective, double-blind, randomised trial // J. Laryngol. Otol. 2009. Vol. 123. № 6. P. 626–630.
Westerveld G.J., Voss H.P., van der Hee R.M. et al. Inhibition of nitric oxide synthase by nasal decongestants // Eur. Respir. J. 2000. Vol. 16. № 3. P. 437–444.
Serrano C., Valero A., Bartra J. et al. Effects on nasal nitric oxide production of 2 mechanisms of vasoconstriction // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2007. Vol. 17. № 5. P. 337–340.
Westerveld G.J., Scheeren R.A., Dekker I. et al. Anti-oxidant actions of oxymethazoline and xylomethazoline // Eur. J. Pharmacol. 1995. Vol. 291. № 1. P. 27–31.
Petruson B., Hansson H.A. Function and structure of the nasal mucosa after 6 weeks’ use of nose-drops // Acta Otolaryngol. 1982. Vol. 94. № 5–6. P. 563–569.
Keck T., Leiacker R., Schick M. et al. Temperature and humidity profile of the paranasal sinuses before and after mucosal decongestion by xylometazolin // Laryngorhinootologie. 2000. Vol. 79. № 12. P. 749–752.
Pradalier A. Pharmacological and clinical evalutation of nasal obstruction: application to xylometazoline // Therapie. 2006. Vol. 61. № 1. P. 3–11.
Laurent T.C. Biochemistry of hyaluronan // Acta Otolaryngol. 1987. Vol. 442. P. 7–24.
Macchi A., Castelnuovo P., Terranova P., Digilio E. Effects of sodium hyaluronate in children with recurrent upper respiratory tract infections: results of a randomised controlled study // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2013. Vol. 26. № 1. P. 127–135.
Castellano F., Mautone G. Decongestant activity of a new formulation of xylometazoline nasal spray: a double-blind, randomized versus placebo and reference drugs controlled, dose-effect study // Drugs Exp. Clin. Res. 2002. Vol. 28. № 1. P. 27–35.