Новое в лечении острых тонзиллитов у детей

Широкая распространенность острого тонзиллита (ОТ) среди как детей, так и взрослых делает проблему его диагностики и лечения одной из наиболее обсуждаемых. ОТ называется эпизод острого воспаления преимущественно небных миндалин, а также окружающей их ткани, протекающего с отеком, гиперемией, обычно с наличием экссудата на миндалинах. Заболевание часто сопровождается повышением температуры тела и реакцией регионарных лимфатических узлов.

К.м.н. А.С. Полякова, профессор В.К. Таточенко ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, Москва

Редкое изолированное поражение небных миндалин без хотя бы минимального участия слизистой оболочки глотки послужило основанием для объединения терминов «тонзиллит» и «фарингит» в термин «тонзиллофарингит», что достаточно часто встречается как в зарубежной, так и в русскоязычной литературе. По нашему мнению, такое утяжеление термина не оправданно, тем более что и термин «фарингит» без уточнения вовлеченного отдела глотки неточен. Его следует оставить для обозначения вирусного поражения рото- или носоглотки, при котором нет преимущественного поражения небных миндалин.

Вопреки традиционным взглядам сейчас твердо установлено, что причиной ОТ в большинстве случаев является вирусная, а не бактериальная инфекция. Ведущую позицию среди вирусных возбудителей занимают аденовирус, вирус Эпштейна – Барра и энтеровирус, однако к воспалению лимфоидного глоточного кольца могут приводить и другие респираторные вирусы [1]. Основной и наиболее значимый бактериальный возбудитель ОТ – β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), значительно уступающий по частоте вирусным возбудителям (рис. 1). Еще реже в качестве этиологического фактора выступает грибковая инфекция.

Рис. 1. Этиологическая структура ОТ в клинике НЦЗД РАМН

Системная антибактериальная терапия (АБТ) не эффективна в отношении вирусных тонзиллитов; не предотвращая бактериальную суперинфекцию, она потенцирует размножение бактериальной флоры, не чувствительной к данному противомикробному препарату, а также грибов, не говоря о возможных лекарственных реакциях. Поэтому в настоящее время в мировой литературе этот вопрос практически не дискутируется, и рекомендуется вести основную массу больных ОТ без антибиотиков. Применение АБТ рекомендуется ограничить только доказанными случаями стрептококковых тонзиллитов, несмотря на высокую вероятность их самопроизвольного разрешения. Это обусловлено тем, что пропущенный или неадекватно леченый стрептококковый тонзиллит чреват как (пусть и очень редкими) гнойными (лимфаденит, абсцессы глотки), так и системными (острая ревматическая лихорадка, гломерулонефрит, PANDAS-синдром [2, 3]) осложнениями. Всего АБТ получают 15–30% детей с ОТ и около 5–15% взрослых [4].

Однако до сегодняшнего дня большая часть пациентов подвергается необоснованному антибактериальному лечению. Причины этого – общность клинической картины всех форм ОТ и трудности этиологической диагностики при первичном осмотре пациента.

Необходимость этиологической дифференциации тонзиллитов уже в 1975 г. привела к созданию клинической оценочной шкалы Walsh. Позднее были попытки использования шкал Breese, Centor, в 1998 г. была создана модификация Centor – шкала McIsaac, получившая широкое распространение [5]. Тем не менее ее использование ограничено: шкала не учитывает случаи тонзиллитов у детей младше 3-х лет, а это более половины детей, госпитализированных по поводу изменений фарингоскопической картины. Кроме того, при наличии максимального количества баллов, согласно шкале, БГСА-инфекцию можно подозревать лишь с вероятностью не более 53%. Хотя некоторые европейские и отечественные руководства до сих пор предлагают использовать эти шкалы для дифференциальной диагностики тонзиллитов разной этиологии, появились литературные данные, показывающие низкую специфичность такого метода (чувствительность <91%, специфичность ≤9%) [6]. Американское ретроспективное исследование, охватившее 3-летний период, в которое вошло более 200 тыс. детей в возрасте от 3-х лет с ОТ, показало, что среди детей с уже доказанным стрептококковым тонзиллитом у половины клинические признаки укладывались в 0–3 балла по шкалам Centor и McIsaac [7].

Это послужило поводом для проведения нами исследования (2006–2010 гг.), имевшего целью усовершенствовать методы диагностики и лечения ОТ в педиатрической практике. Результаты исследования показали, что такие клинические признаки, как лихорадка и налеты на небных миндалинах встречаются одинаково часто как при вирусных, так и при бактериальных формах тонзиллита (табл. 1 и 2). Лишь наличие катаральных явлений (гиперемия конъюнктив, затрудненное носовое дыхание) с большой вероятностью свидетельствует в пользу вирусной этиологии заболевания. Однако их наличие может маскировать и бактериальный тонзиллит в случае наличия вирусной ко-инфекции. Дополнительным дифференциально-диагностическим критерием может служить возраст ребенка: на возраст до 3-х лет приходилось лишь 2% случаев бактериального тонзиллита, напротив, у детей старше 12 лет бактериальный тонзиллит диагностировался почти в половине случаев (табл. 1). У детей младшего возраста нередко фарингоскопические изменения сопровождаются появлением микровезикул на передних небных дужках при энтеровирусной инфекции (герпангина) и не предполагают антибактериальное лечение.

Таблица 1. Возраст детей с различными формами ОТ (n=181)

Этиология	0–3 года (n=78)	4–11лет (n=84)	>12 лет (n=19)	Всего (n=181)
Вирусный ОТ	44 (56%)	41 (49%)	5 (26%)	90
Бактериальный ОТ	7 (9%)	22 (26%)	9 (48%)	38
Инфекционный мононуклеоз	27 (35%)	5 (25%)	21 (26%)	53

Также нами было показано, что назначение АБТ не влияет на течение вирусных тонзиллитов, дети с бактериальным тонзиллитом переставали лихорадить в первые, максимум к концу вторых суток от начала лечения (рис. 2) [8].

Таблица 2. Симптоматика ОТ разной этиологии

Симптом	Вирусные (n=90)	Бактериальные (n=38)	Инфекционный мононуклеоз (n=53)
Лихорадка	84 (93%)	30 (79%)	44 (83%)
Налеты	72 (80%)	30 (79%)	49 (92%)
Ринофарингит	71 (79%)	2 (5%)	48 (90%)
Конъюнктивит	82 (91%)	9 (24%)	52 (98%)

Рис. 2. Длительность лихорадки при ОТ на фоне АБТ

Наша попытка использовать для дифференциальной диагностики уровни маркеров воспаления также оказалась неубедительной. Вирусные ОТ нередко протекают с высокими уровнями лейкоцитов в крови (≥15 ×109/л), С-реактивного белка (СРБ >60 г/л) и даже прокальцитонина (>2 нг/мл) (табл. 3). Поэтому повышение уровня маркеров воспаления само по себе не может быть критерием диагностики бактериального тонзиллита, а следовательно, поводом к назначению АБТ [8, 9]. Дети с вирусными тонзиллитами на фоне антибиотика продолжали лихорадить – как с высоким уровнем маркеров бактериального воспаления, так и с низким (рис. 3) [8].

Таблица 3. Маркеры воспаления при тонзиллитах разной этиологии

ОТ	Лейкоцитоз × 109			СРБ мг/л			ПКТ нг/мл
	<10	10–15	>15	<15	30–60	≥60	<0,5	0,5–2	2–10
Вирусный	37	39	24	43	25	32	30	37	33
Инфекционный мононуклеоз	27	29	44	58	25	17	15	25	60
Бактериальный	20	43	37	26	21	53	8	7	85
Прогностичность положительного результата для БГСА-тонзиллита. ППР для лейкоцитоза ≥15×109			31%	ППР для СРБ>30=38%			ППР для ПКТ ≥2		57%
Прогностичность отрцательного результата для БГСА-тонзиллита. ПОР для лейкоцитоза ≥15×109			76%	ПОР для СРБ>30=86%			ПОР для ПКТ ≥2		48%
Примечания: ПКТ – прокальцитонин; ППР – прогностичность положительного результата; ПОР – прогностичность отрицательного результата

Рис. 3. Длительность лихорадки при вирусных тонзиллитах на фоне АБТ

Таким образом, можно считать доказанным, что как бактериальный ОТ, так и вирусный клинически может протекать со сходной клиникой (уровень температуры тела, наличие налетов на небных миндалинах и высокий лейкоцитоз и СРБ). Рекомендации, изданные в Италии в 2011 г. [10] и в США в 2012 г. [4], по основным позициям полностью согласуются с результатами нашего исследования.

На сегодня наиболее достоверным способом дифференциальной диагностики является культуральное исследование материала с небных миндалин и задней стенки глотки [11, 12], оно обладает практически 100% чувствительностью и специфичностью, что позволяет подтвердить или исключить наличие бактериальной инфекции, а соответственно, и судить о необходимости назначения антибиотика.

Получить предварительный ответ из микробиологической лаборатории о росте Streptococcus pyogenes можно уже менее чем через 1 сут. Однако, учитывая недоступность лаборатории во многих ситуациях, задержки с выполнением анализа и получением ответа, относительно высокую стоимость анализа, ни одно зарубежное руководство на данный момент не рекомендует бактериологическое исследование в качестве рутинного метода для диагностики стрептококкового тонзиллита. На практике надо учитывать и комплаентность в выполнении назначений: по данным хорватских исследователей, культуральное исследование при ОТ назначается 54% больных, а выполняется лишь 4,2% [19].

Другая возможность определения стрептококка группы А – получившие широкое распространение экспресс-тесты, основанные на латекс-агглютинации. Они официально рекомендованы и используются в скоропомощных подразделениях у пациентов с болью в горле в Европе, Канаде и США. Такую твердую позицию экспресс-тесты заняли благодаря высокому уровню чувствительности и специфичности, приближающемуся, по нашим и литературным данным, к 100%, а также скорости выполнения анализа. Получить результат возможно в течение 5–15 мин (в зависимости от производителя), что позволяет поставить диагноз уже у постели больного. Благодаря этому экспресс-тесты в англоязычной литературе получили второе название «near-patient test», дословно – «тест рядом с пациентом» [4, 13].

Мы используем стрептатест, стоимость одного экспресс-анализа значительно ниже стоимости полноценного культурального исследования. Хотя некоторые зарубежные руководства предлагают применять экспресс-тест только у пациентов без катаральных явлений, с высоким баллом по клиническим оценочным шкалам или иными признаками, повышающими вероятность наличия БГСА-инфекции, испанские исследователи показали, что даже рутинное выполнение таких тестов всем пациентам с болью в горле в итоге экономически оправданно [14]. По данным нашей клиники за 2013 г., из госпитализированных в этом году детей с ОТ лишь в 2% случаев амбулаторно было назначено исследование на дифтерию на следующий день после начала лечения, микробиологическое исследование не было назначено никому. По статистике, в Российской Федерации культуральное исследование выполняется лишь в 2% случаев [20].

Разногласия американских и европейских руководств касаются только действий врача при отрицательном результате экспресс-тестирования [12]. Американское общество инфекционных болезней до сих пор рекомендует проверку отрицательного результата экспресс-теста культуральным методом, учитывая разницу чувствительности существующих тестовых систем [4]. Европейские руководства, в которых указывается, что стрептококковые тонзиллиты в большинстве случаев разрешаются благоприятно, считают проверку отрицательного экспресс-результата бактериологическим методом нецелесообразным [12, 15, 16]. Существуют и рекомендации повторного проведения экспресс-теста при его первом отрицательном результате. После курса эрадикационной терапии повторное проведение микробиологического или экспресс-исследования всем пациентам не рекомендуется.

Несмотря на доступность международных рекомендаций, большое число русскоязычных статей, посвященных диагностике и лечению тонзиллитов, среди клиницистов до сих пор сохраняется стереотип поведения: при любых изменениях фарингоскопической картины у пациента с болью в горле, особенно при наличии налетов на небных миндалинах, не только назначать АБТ, но и необоснованно госпитализировать больных. По нашим данным за 6 лет, на амбулаторном этапе из 298 госпитализированных детей с ОТ системное антибактериальное лечение было назначено 59% пациентов с вирусным тонзиллитом и лишь 27% – со стрептококковым. В стационаре из 298 детей антибиотик потребовался лишь 95 (32%), из них только у 51 (53%) он назначался по поводу БГСА-тонзиллита, остальные дети имели иные бактериальные процессы, развившиеся на фоне ОРВИ (острый средний отит, бактериальный риносинусит и т. д.).

В Испании в 2012 г. по поводу ОТ получали системные антибиотики 70% больных амбулаторно и 80,9% – в стационарных учреждениях. Таким образом, 3-е из 4-х детей, т. е. более половины, получали лечение необоснованно [17].

В 2014 г. были опубликованы результаты исследования, включившего 12 677 амбулаторных пациентов с острой болью в горле, при этом 4805 (38%) получали только симптоматическую терапию. Лишь у 1,4% из них возникли гнойные осложнения, в 62% случаев это были острый средний отит и острый риносинусит, которые в большинстве случаев развиваются при затруднении носового дыхания на фоне течения ОРВИ. 6088 пациентов (48%) получили антибиотик сразу, однако необходим он был лишь в 3% случаев. 14% пациентов начали получать АБТ отсрочено, что реально требовалось только в 9,7% случаев. Ретроспективно было подсчитано, что из всех пациентов АБТ была показана только 3% [21].

Конечно, борьба с избыточным применением антибиотиков при тонзиллите без внедрения экспресс-тестов может привести к росту осложнений БГСА-тонзиллита, в частности при его легком течении [18]. Вопрос о необходимости терапии должен решаться только на основании результатов этиологической диагностики. Острая стрептококковая инфекция может клинически протекать легко, и в такой ситуации системное лечение будет иметь целью не столько облегчение симптомов заболевания и ускорение клинического выздоровления, сколько профилактику вышеуказанных осложнений. Исключение БГСА-инфекции позволяет назначить только местную терапию. С учетом необходимости лечения БГСА-инфекции и проблем, связанных с этиологической диагностикой ОТ, подход к лечению пациентов с болью в горле должен быть разумным и тщательно взвешенным [22].

Лечение ОТ складывается из 2-х компонентов: системного и местного.

С учетом 100% чувствительности к пенициллинам как американские, так и европейские руководства однозначно рекомендуют в качестве препаратов выбора при БГСА-тонзиллитах феноксиметилпенициллин и амоксициллин (45–50 мг/кг/сут) [12, 16]. В ряде случаев даже при правильном выборе стартового антибиотика приходится сталкиваться с его клинической неэффективностью. Такая ситуация при адекватной комплаентности пациента может быть связана с продукцией β-лактамаз нормальной флорой ротоглотки, бактериальной коагрегацией, низкой пенетрацией антибиотика в лимфоидную ткань и другими причинами [25, 26]. В таких случаях оправданна замена антибиотика на защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота в той же дозе, что и амоксициллин).

Наличие в анамнезе аллергической реакции на пенициллины определяет показания к стартовому лечению цефалоспоринами I–II поколения, поскольку случаи перекрестной аллергии пенициллинов и цефалоспоринов достаточно редки (0,1%).

Лишь доказанная аллергическая реакция в анамнезе на все β-лактамы является поводом для назначения препаратов из группы макролидов [23, 27]. При выборе альтернативных препаратов следует учитывать рост резистентности БГСА к макролидам [23], особенно к 14- и 15-членным. В России в разных городах частота резистентности БГСА к эритромицину составила 7,7–28%, тогда как к 16-членному джозамицину – всего 0–0,7% [24]. Основываясь на указанных данных, мы используем джозамицин.

Для эрадикации БГСА необходим курс лечения антибиотиками длительностью 10 дней. Рассматривались также альтернативные 5-дневные курсы лечения для цефуроксима и азитромицина. Азитромицин, однако, в связи с ростом устойчивости вряд ли следует применять в будущем.

Местное лечение ОТ имеет целью максимально быстро облегчить симптомы заболевания – боль или неприятные ощущения в горле, которые иногда являются причиной отказа пациентов от еды и питья, что у детей, особенно при наличии лихорадки, достаточно быстро может привести к эксикозу. Для купирования болевого синдрома оправданно использование системных нестероидных противовоспалительных препаратов [15, 22, 28], а в особых ситуациях – пероральное применение дексаметозона в дозе 0,6 мг/кг, что значительно усиливает анальгезирующий эффект [29]. В большинстве ситуаций достаточным бывает применение топических препаратов, обладающих обезболивающим действием. Это особенно важно при вирусных тонзиллитах, поскольку при БГСА-тонзиллите антибиотик быстро снижает активность воспаления. При БГСА-тонзиллитах местная терапия показана, но она не заменяет системных антибиотиков. Напротив, грибковое поражение небных миндалин редко сопровождается болями и лихорадкой, поэтому в большинстве случаев достаточно назначения топических противогрибковых препаратов.

При вирусных тонзиллитах воспалительный процесс длится до 1 нед., а большая поверхность воспаленной слизистой повышает риск ее бактериального инфицирования флорой полости рта. Снижению этого риска способствует местное применение препаратов с антисептическим действием. Всем необходимым требованиям местной терапии тонзиллитов отвечает гексэтидин – действующее вещество препарата Гексорал^®. Он обладает анестезирующим, антисептическим, противогрибковым действиями [30]. Его эффективность при лечении ОТ доказана в рандомизированном сравнительном исследовании: у детей, получавших гексэтидин, статистически значимо быстрее купировались симптомы тонзиллофарингита при его хорошей переносимости. В ходе исследования не было зарегистрировано нежелательных побочных реакций [31].

В патогенезе тонзиллита не последнюю роль играет формирование бактериями и грибами биопленок – сложного сообщества, регулируемого и управляемого межклеточными связями, что получило название «quorum sensing» – «чувство кворума». Микроорганизмы в составе биопленок устойчивы к воздействию иммунологических механизмов защиты, т. к. матрикс биопленки может связывать, не пропускать и/или инактивировать антибиотики. Образование биопленок в небных миндалинах – одна из причин хронизации тонзиллитов. Одним из преимуществ гексэтидина является способность к разрушению и препятствию образования биопленок, что оказывает непосредственное антисептическое действие и потенцирует эффективность системных антибиотиков [31, 32].

В начале 2014 г. были опубликованы данные ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» о противовирусной активности гексэтидина in vitro в отношении ряда респираторных вирусов. Вирулицидные свойства гексэтидина (аэрозоль и раствор Гексорал^®) проявляются в 30 с и характеризуются стабильностью и способностью в 100 и более раз подавлять инфекционную активность вирусов [33]. Гексорал^® также обладает гемостатическим, обволакивающим и регенерирующим действием.

Поскольку механическое удаление налетов с миндалин или «втирание» лекарственных препаратов в слизистую оболочку (препараты на основе йода) недопустимо из-за опасности травмирования слизистой оболочки и риска развития гнойных осложнений, топический лекарственный препарат рекомендуется назначать в виде спрея, раствора для полоскания или таблеток для рассасывания. У детей при отсутствии навыков полоскания горла и опасности аспирации при рассасывании таблеток предпочтительна форма спрея. Гексорал^®, разрешенный к применению с 3-х лет, с успехом используется в нашей клинике, существенно улучшая качество жизни пациентов с ОТ как вирусной, так и бактериальной этиологии. Гексорал^® также используется у детей, перенесших оперативные вмешательства в глотке.

Литература

1. Hsieh T.H., Chen P.Y., Huang F.L., Wang J.D., Wang L.C., Lin H.K., Lin H.C., Hsieh H.Y., Yu M.K., Chang C.F., Chuang T.Y., Lee C.Y. Are empiric antibiotics for acute exudative tonsillitis needed in children? // J Microbiol Immunol Infect. 2011 Oct. Vol. 44 (5). Р. 328–332.
2. Tewfik T.L., Al Garni M. Tonsillopharyngitis: clinical highlights // J. Otolaryngol. 2005. Vol. 34 (1). Р. 45–49.
3. Белов Б.С. Острая ревматическая лихорадка и хроническая ревматическая болезнь сердца: диагностика, лечение, профилактика // Consilium Medicum. Инфекции сердечно-сосудистой системы. 2006. № 1 (4). С. 341–347.
4. Shulman et al. IDSA Guideline for GAS Pharyngitis, Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infectious Diseases. 2012. Vol. 3. Р. 1–17.
5. Шпынев К.В., Кречиков В.А. Современные подходы к диагностике стрептококкового фарингита // КМАХ. 2007. Т. 9 (1). С. 20–33.
6. Giraldez-Garcia C., Rubio B., Gallegos-Braun J.F., Imaz I., Gonzalez-Enriquez J., Sarria-Santamera A. Diagnosis and management of acute pharyngitis in a paediatric population: a cost-effectiveness analysis // Eur J Pediatr. 2011 Aug. Vol. 170 (8). Р. 1059–1067.
7. Fine A.M., Nizet V., Mandl K.D. Large-scale validation of the Centor and McIsaac scores to predict group A streptococcal pharyngitis // Arch Intern Med. 2012 Jun 11. Vol. 172 (11). Р. 847–852.
8. Дарманян А.С. Совершенствование методов диагностики и лечения острых тонзиллитов у детей: Дисс. … канд. мед. наук. 2010. 129 с.
9. Domingues О., Rojo P., De las Heras S., Folgueria D., Contreras J.R. Clinical presentation and characteristics of pharyngeal adenovirus infections // Pediatric Infections Disease Journal. 2005. Vol. 24 (8). Р. 733–734.
10. Regoli M., Chiappini E., Bonsignori F., Galli L., de Martino M. Update on the management of acute pharyngitis in children Regoli et al. // Italian Journal of Pediatrics. 2011. Vol. 37. Р. 10.
11. Chiappini E., Principi N., Mansi N., Serra A., De Masi S., Camaioni A., Esposito S., Felisati G., Galli L., Landi M., Speciale A.M., Bonsignori F., Marchisio P., de Martino M. Management of acute pharyngitis in children: summary of the Italian National. Institute of Health guidelines // Clin Ther. 2012 Jun. Vol. 34 (6). Р. 1442–1458.
12. Chiappini E., Regoli M., Bonsignori F., Sollai S., Parretti A., Galli L., de Martino M. Analysis of different recommendations from international guidelines for the management of acute pharyngitis in adults and children // Clin Ther. 2011 Jan. Vol. 33 (1). Р. 48–58.
13. Fontes M.J., Bottrel F.B., Fonseca M.T., Lasmar L.B. et al. Early diagnosis of streptococcal pharyngotonsillitis: assessment by latex particle agglutination test // J Pediatr (Rio J). 2007. Vol. 83 (5). Р. 465–470.
14. Giraldez-Garcia C., Rubio B., Gallegos-Braun J.F., Imaz I., Gonzalez-Enriquez J., Sarria-Santamera A. Diagnosis and management of acute pharyngitis in a paediatric population: a cost-effectiveness analysis // Eur J Pediatr. 2011 Aug. Vol. 170 (8). Р. 1059–1067.
15. Chiappini E., Mazzantini R., Bruzzese E., Capuano A., Colombo M., Cricelli C., Di Mauro G., Esposito S., Festini F., Guarino A., Miniello V.L., Principi N., Marchisio P., Rafaniello C., Rossi F., Sportiello L., Tancredi F., Venturini E., Galli L., de Martino M. Rational use of antibiotics for the management of children's respiratory tract infections in the ambulatory setting: an evidence-based consensus by the Italian Society of Preventive and Social Pediatrics // Paediatr Respir Rev. 2013 Dec 8. pii: S1526-0542(13)00153-X. [Epub ahead of print].
16. Mazur E., Bochy ska E., Juda M., Kozio -Montewka M. Empirical validation of Polish guidelines for the management of acute streptococcal pharyngitis in children // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2014 Jan. Vol. 78 (1). Р. 102–106.
17. Fern ndez Gonz lez N., Herrero-Mor n J.D., Sol s S nchez G., P rez M ndez C., Molinos Norniella C., Pardo de la Vega R., Crespo Hern ndez M. Variability of antibiotic treatment in paediatric acute pharyngotonsillitis in Asturias, Spain // Arch Argent Pediatr. 2012 May-Jun. Vol. 110 (3). Р. 207–213.
18. Лебединская Е.А., Уткина Н.П., Мерзлова Н.Б., Лебединская О.В. Особенности местной терапии при фарингитах у детей // Вопросы современной педиатрии. 2014. Vol. 13 (2). Р. 136–139.
19. Vranjes Z., Katic V., Vinter-Repalust N., Jurkovic L. et al. Acute infections of the upper respiratory tract-factors that contribute to diagnosis and antibiotic prescription decisions // Acta Med Croatia. 2007. Vol. 61 (1). Р. 83–90.
20. Козлов С.Н., Страчунский Л.С., Рачина С.А. и соавт. Фармакотерапия острого тонзиллофарингита в амбулаторной практике: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования // Терапевтический архив. 2004. № 5. С. 45–51.
21. Little P., Stuart B., Hobbs F.D., Butler C.C., Hay A.D., Delaney B., Campbell J., Broomfield S., Barratt P., Hood K., Everitt H., Mullee M., Williamson I., Mant D., Moore M. Antibiotic prescription strategies for acute sore throat: a prospective observational cohort study // Lancet Infect Dis. 2014. Jan 16.
22. Regoli M., Chiappini E., Bonsignori F., Galli L., de Martino M. Update on the management of acute pharyngitis in children // Ital J Pediatr. 2011 Jan 31. Vol. 37. Р. 10.
23. Ilgenfritz S., Dowlatshahi C., Salkind A. Acute rheumatic fever: case report and review for emergency physicians // J Emerg Med. 2013 Oct. Vol. 45 (4). Р. 103–106.
24. Сидоренко С.В., Грудинина С.А., Филимонова О.Ю. с соавт. Резистентность к макролидам и линкозамидам среди Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской Федерации // Клин. фармакол. тер. 2008. № 17 (2). С. 1–4.
25. Brook I., Gober A.E. Failure to eradicate streptococci and beta-lactamase producing bacteria // Acta Paediatr. 2008 Feb. Vol. 97 (2). Р. 193–195.
26. Casey J.R., Pichichero M.E. Symptomatic relapse of group A beta-hemolytic streptococcal tonsillopharyngitis in children // Clin Pediatr (Phila). 2007 May. Vol. 46 (4). Р. 307–310.
27. Logan L.K., McAuley J.B., Shulman S.T. Macrolide treatment failure in streptococcal pharyngitis resulting in acute rheumatic fever // Pediatrics. 2012 Mar. Vol. 129 (3). Р. 798–802.
28. Stelter K. Tonsillitis and sore throat in childhood // Laryngorhinootologie. 2014 Mar. Vol. 93. Suppl 1. Р. 84–102.
29. Schams S.C., Goldman R.D. Steroids as adjuvant treatment of sore throat in acute bacterial pharyngitis // Can Fam Physician. 2012 Jan. Vol. 58 (1). Р. 52–54.
30. Ernst C.P., Canbek K., Dillenburger A., Willershausen B. Clinical study on the effectiveness and side effects of hexetidine and chlorhexidine mouthrinses versus a negative control // Quintessence Int. 2005 Sep. Vol. 36 (8). Р. 641–652.
31. Геппе Н.А., Дронов И.А. Роль местных антимикробных средств в терапии тонзиллофарингита у детей // Доктор.ру. 2012. № 9 (77). С. 11–15.
32. Gorman S.P., McGovern J.G., Woolfson A.D., Adair C.G., Jones David S. The concomitant development of poly(vinyl chloride)-related biofilm and antimicrobial resistance in relation to ventilatorassociated pneumonia // Biomaterials. 2001. Vol. 22. Р. 2741–2747.
33. Отчет о научно-исследовательской работе. Изучение противовирусной активности гексэтидина in vitro в отношении ряда вирусов, вызывающих острые респираторные инфекции. ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского». М., 2014. С. 1–35.