Сучасні можливості гормонального лікування раку грудної залози

Гормонотерапія є одним із методів лікування пухлин. Можливість ендокринного впливу на пухлину зумовлена залежністю даної пухлини від гормонів, тому ми розрізняємо такі поняття: гормонозумовлені пухлини, гормоноактивні пухлини і гормонозалежні

Гормонотерапія є одним із методів лікування пухлин. Можливість ендокринного впливу на пухлину зумовлена залежністю даної пухлини від гормонів, тому ми розрізняємо такі поняття: гормонозумовлені пухлини, гормоноактивні пухлини і гормонозалежні пухлини.

Гормонозумовленими називаємо такі пухлини, в основі патогенезу яких лежить порушення гормональної рівноваги в організмі. Прикладом може бути рак грудної залози, що розвивається на тлі порушення функції яєчників, щитоподібної залози чи інших ендокринних органів. Виникнення пухлини під впливом гормонів не обов’язково означає, що вона чутлива до гормонального лікування.

Гормоноактивними вважаються такі пухлини, які самі продукують гормони і, отже, виявляють загальний вплив на організм. Прикладом таких пухлин можуть бути новоутворення гіпофізу чи наднирників, апудоми, пухлини щитоподібних залоз, які продукують гормони і гормоноподібні речовини і цим виявляють загальний вплив на організм і, що особливо важливо в даному випадку, на грудні залози [2].

Гормонозалежні пухлини — це ті, які для свого розвитку потребують певного гормонального впливу. Така властивість певних пухлин відкриває шлях для регуляції їх росту шляхом перебудови гормонального балансу, пригнічення або повного виключення виділення гормонів, що впливають на процес проліферації в гормонозалежних органах і таким чином можуть призвести до сповільнення або припинення росту пухлини. До таких пухлин ми відносимо значну частину раку грудних залоз, а також пухлини яєчників, яєчок, простати, щитоподібної залози, нирок, матки та ін.

Проліферативні процеси в грудній залозі контрольовані гормонами яєчників (фолікулярним і лютеїновим), кори наднирників, щитоподібної залози, гіпофізу (зокрема ФСГ), які у свою чергу перебувають під регуляторним впливом гіпоталамуса і кори головного мозку [3]. У своїй Нобелівській лекції з фізіології та медицини Charles Huggins (1966) відзначив: «Вплив на розвиток раку ендокринними методами грунтується на трьох тезах. По-перше, деякі типи ракових клітин за їх відповіддю на зміну гормонального статусу значно відрізняються від клітин, від яких вони походять. По-друге, деякі форми раку є гормонозалежними і без цих гормонів клітини гинуть. По-третє, розвиток деяких форм раку гальмуються після введення значної кількості певних гормонів» [2]. Саме при більшості таких пухлин гормонотерапія виявляється ефективною. Найчастіше гормонотерапія застосовується при дисемінативних стадіях гормонозалежних пухлин, при яких можна досягти суб’єктивного ефекту залежно від ступеня гормоночутливості. У ранніх стадіях гормонотерапія є частиною ад’ювантної терапії і для її застосування опрацьовані об’єктивні показники [4].

Рак грудної залози належить до локалізації, де показання і техніка застосування гормонотерапії найкраще опрацьовані і вивчені [4]. Етіологію раку грудної залози вивчає багато дослідників на різних рівнях — починаючи з молекулярно-генетичного і закінчуючи популяційним. Серед твердо встановлених етіологічних факторів особливо виділяють порушення ендокринних взаємозв’язків. Ендокринна гіпотеза базується на переважному ураженні жінок у порівнянні з чоловіками (1:10), на зв’язку захворюваності із особливостями статевого життя (висока захворюваність серед незаміжніх жінок, монахинь), часом настання першої вагітності і пологів, поширенням абортів, застосуванням гормональних та хімічних контрацептивів і особливостями лактації. Є вагомі докази залежності тривалості естрогенної функції яєчників і частоти раку грудної залози. У хворих на рак грудної залози менструації починаються раніше і менопауза настає пізніше [5]. Відомо, що під час лактації естрогенна функція яєчників гальмується, чим пояснюється захисна, у відношенні до виникнення раку грудної залози, роль лактації. Роль естрогенів підтверджують також дані експериментальної онкології. Отримані нові цікаві дані, що стосуються виникнення раку грудних залоз, зокрема відкриті гени, що відповідають за його розвиток (HER 1 i 2, BRCA 1 і 2) [6]. Наявність таких генів дозволяє розглядати рак грудної залози як потенційно спадкове захворювання. У США із 180 тисяч жінок, у яких щорічно виявляють рак грудної залози, у 10% пухлина виникає на фоні обтяженої спадковості [3].

Вплив на ендокринну систему з лікувальною метою може здійснюватися хірургічним, променевим або медикаментозним шляхом. Хірургічні втручання — це переважно аблятивні операції на ендокринних органах (оваректомія, гіпофізектомія або адреналектомія). Променевий метод застосовувався для кастрації шляхом опромінення яєчників, гіпофізу тощо. Гормональний вплив здійснюється природними і синтетичними гормонами (наприклад, андрогенами, гормонами щитоподібної залози або інгібіторами гормонів). Треба сказати, що в останні роки роль променевого методу значно зменшилася, а хірургічний обмежується в основному лише аднексектомією. У той же час, методи медикаментозного впливу на ендокринну систему розвиваються і захоплюють усе більше місця в гормонотерапії раку грудної залози [7]. Інколи поєднується хірургічний та ендокринний методи для змін гормонального стану пацієнта. Зокрема, при лікуванні раку грудної залози можна застосовувати хірургічну кастрацію, призначивши також андрогенні гормони або антиестрогени.

Гормональне лікування раку грудної залози визначається гормонозалежністю грудної залози. Пригнічення або виключення функції органів, що стимулюють проліферацію залозистого епітелію грудних залоз, призводить до атрофії структури залози і водночас до регресії раку. Ефект аблятивної гормонотерапії спостерігається приблизно в третини хворих на рак грудної залози. Досвід доводить, що хворі з пухлиною, позбавленою гормональних рецепторів, не реагують на гормонотерапію і тому їх недоцільно піддавати такому способу лікування [8].

Поняття прогресії раку і клональної селекції внесло ряд коректив у схеми і режим лікування раку грудної залози. Виявилося, що в регуляції клітинної проліферації бере участь ряд гормональних факторів як аутокринної, так і паракринної природи [9]. Впровадження антиестрогенної терапії в практику лікування раку грудної залози як ад’ювантної терапії становить цілу епоху в гормонотерапії раку [10]. Виходячи із самої суті гормонотерапії, застосування ендокринних препаратів мусить бути тривалим і не припинятися при досягненні ефекту. Але тривале застосування гормональних препаратів може призвести до розвитку побічних явищ, притаманних певній групі гормонів. Наприклад, під час вживання андрогенів у жінок можуть спостерігатися явища гірсутизму, почервоніння шкіри, підвищення лібідо. Естрогени можуть спричиняти пігментацію сосків, появу виділень з матки, часом у формі метрорагій. Можуть виникати розлади з боку серцево-судинної системи. Ці ускладнення з’являються рідко, але, при їх вираженості, можуть стати причиною відміни гормональних препаратів [4].

Гормонотерапія повинна базуватися на індивідуальних принципах. Необхідно брати до уваги гормональний стан організму пацієнтки (вік, стан менструальної функції, наявність патологічних змін з боку ендокринних органів), з іншого — відношення до гормонів клітин конкретної пухлини. Мається на увазі клональна структура пухлини та її мінливість у процесі прогресії [2]. Наприклад, пухлина може складатися з двох пухлинних клонів — гормонозалежного і гормононезалежного. Під час лікування і росту пухлини, за умови правильного вибору препаратів, гинуть гормонозалежні клони, залишаються гормононезалежні. Отже, реакція на подальшу гормонотерапію зміниться — пухлина з гормоночутливої перетвориться на гормонорезистентну [1]. Через це одноразове визначення гормонозалежності пухлини чи її метастазів може виявитися недостатнім. Усі гормони можуть впливати на пухлинну клітину за наявності в її поверхневих мембранах відповідних рецепторів, з якими взаємодіє певний гормон. Тому, визначення гормональних рецепторів ракової клітини є найпоширенішим методом визначення чутливості клітин до гормональних препаратів. Щоб прогнозувати клінічний ефект від застосування гормонотерапії, враховується гормональний стан хворої: наявність гормональних (естрогенових та прогестеронових) рецепторів на поверхні клітин. Ці рецептори можна виявляти радіоімунним методом [9]. Кореляція гормоночутливості, визначеної за наявністю рецепторів, з клінічним ефектом, який спостерігається при лікуванні відповідними гормонами, не є абсолютною. Це залежить як від мінливості клонального складу пухлини, так і від складності ендокринної регуляції пухлинного росту на всіх рівнях. Велике значення має також метаболізм гормонів у різних органах, зокрема у печінці. Несприятливим фоном для гормонотерапії вважають ожиріння, діабет, гіпотиреоз.

З початку 70-х років у якості ад’ювантної гормонотерапії застосовується антиестрогеновий препарат тамоксифен, стандартною добовою дозою якого вважається 20 мг з тривалістю застосування не менше п’яти років. Міжнародною програмою ATLAS (Antiestrogen Therapy — Long Against Short) вважається доцільним ще триваліший прийом тамоксифену (зокрема 10 років і більше) [10]. Лікування тамоксифеном стало загально прийнятим методом лікування, ефективність якого доведена багатьма рандомізованими дослідженнями [2]. Підраховано, що до початку теперішнього століття тамоксифен врятував життя не менше ніж 4 000 000 жінок у всьому світі. Є відомості, що тамоксифен знижує смертність не тільки завдяки зменшенню імовірності рецидивів і прогресування злоякісного процесу (у тому числі і за рахунок зменшення розвитку захворювання другої грудної залози). Тамоксифен може позитивно впливати на серцево-судинну систему шляхом зниження кількості ліпопротеїдів низької густини і холестерину. Це веде до зменшення ризику інфаркту міокарда і перелому шийки стегна [4]. У зв’язку із тривалим застосуванням тамоксифену висуваються застереження, пов’язані з його канцерогенною дією (почастішання розвитку ендометріальних карцином) [11]. За даними клінічних спостережень, відомо кілька сотень випадків раку ендометорія, які можна приписати впливу тамоксифену.

Канцерогенна дія не характерна для іншого препарату з цієї групи — тореміфену (Фарестон). Антиестроген тореміфен (Фарестон) є похідним трифенілетилену. Він має здатність з’єднуватися з естрогенними рецепторами (ER) цитоплазми клітин раку грудної залози. Паралельно з цим препарат знижує продукцію пролактину, що також сприяє лікуванню раку грудної залози [12].

Протягом останніх п’яти років у нашій клініці паралельно проводиться лікування хворих з раком грудної залози тамоксифеном (у дозі 40 мг 1 раз на день) і тореміфеном (у дозі 60 мг 1 раз на день). Лікуванню підлягають хворі в періоді менопаузи в режимі ад’ювантного лікуваня. У таких хворих антиестрогенна терапія вважається методом вибору перед ад’ювантною хіміотерапією. У частини хворих були проаналізовані ER, які визначають успіх антиестрогенної терапії. Ми оцінювали загальну клінічну реакцію на препарат, у тому числі прояви токсичності, непереносимості, впливу на ендометрій. Ми відмітили добру переносимість тореміфену. В останні роки ми не відмічали значних побічних явищ, таких як приливи, пітливість, вагінальні виділення, вагінальні кровотечі, нудота і блювання, запаморочення, які, згідно з даними літератури можуть зустрічатися у такого контингенту жінок під впливом тореміфену. Щодо переносимості препарату, ми не знайшли суттєвих відмінностей від тамоксифену. Враховуючи дані літератури про можливість негативного впливу тамоксифену на ендометрій, тореміфен має певні переваги для застосування в ад’ювантному режимі. За свідченням японських авторів, тореміфен у дозі 200 мг/день виявився ефективним у постменопаузальних жінок з поширеним раком грудної залози, резистентним до тамоксифену. Тореміфен, зберігаючи позитивні властивості тамоксифену, позбавлений його канцерогенної дії.

Новим у гормонотерапії раку грудної залози є застосування інгібіторів ароматази, — як першої і другої лінії гормонотерапії (летрозол). Розрізняють два типи інгібіторів ароматази: І стероїдні інгібітори (форместан, екземестан, атаместан) і ІІ — нестероїдні (аміноглютамід, фадразол, летрозол, анастрозол, ворозол). Інгібітори ароматази активно вивчаються в клініці і впевнено займають своє місце як в ад’ювантній, так і в паліативній гормонотерапії. Антиестрогени не тільки зменшують частоту прогресування злоякісного процесу, але й знижують також ризик виникнення раку другої грудної залози [11].

Зараз широко обговорюється доцільність замісної гормонотерапії в жінок у клімактеричному періоді. Така терапія попереджує небажані ускладнення, такі як переломи шийки стегна, збільшення частоти інфарктів та інше. У жінок, що перенесли терапію з приводу раку грудної залози, така терапія викликає певний ризик, оскільки може стимулювати прогресування хвороби. Ведеться пошук препаратів, які не мають стимулюючої дії на клітини грудної залози, але позитивно впливають на перебіг періоду клімаксу.

Таким чином, гормонотерапія раку грудної залози, яка може проводитися як в ад’ювантному, так і терапевтичному режимах, є повноправним методом лікування жінок з цією патологією. Застосування гормонотерапії базується на поглибленому вивченні гормонального статусу пацієнток, гормональних властивостей клітин пухлини грудної залози і фармакологічних властивостей препаратів, які пропонує фармацевтична промисловість. Препарат Фарестон (тореміфен) зайняв стабільне місце в системі сучасного лікування раку грудної залози.

Література

1. Онкологія. За ред. Б.Т. Білинського та ін. Л.: Медицина світу.-1998.-269с.
2. Я.В. Шпарик. Гормональна терапія раку грудної залози. Л.: Галицька видавнича спілка.-2001.-96с.
3. Б.Т. Билынский. Рак молочной железы как общемедицинская проблема // Международный медицинский журнал.-2002.-Т.8,№4.-C.111-117.
4. Б.Т. Білинський, Я.В. Шпарик. Сучасні проблеми медикаментозної терапії раку грудної залози. Л.: Галицька видавнича спілка.-2001.-160с.
5. Phillips D.M., Balduci L. Current management of breast cancer. //Am. Fam. Physician.-1996.-V.51,№1.-P.657-665.
6. R.M. Elledge, S. Green, D. Ciocca et al. HER-2 expresion and response to tamoxifen in estrogene receptor-positive breast cancer: South-West oncology group study. //Clin Res.-1998.-V.4,№1.-P.7-12.
7. B.T. Bilynsky. Treatment of breast cancer in historical aspect. //Acta chirurgica Austriaca.-1995.-Suppl.№113.-P.3.
8. Справочник по онкологии / С. Шалимов, Ю. Гриневич, Д. Мясоедов и др.-К.: Здоров’я.-2000.-558c.
9. B. Fisher, E.R., Fisher, C. Redmond et al. Tumor nuclear grade, estrogen receptor and progesterone receptor: their value alone or in combination as indicators of outcome following adjuvant therapy for breast cancer. //Breast Cancer Res and Treatment.-1998.-V.7,№3.-P.147-160.
10. Early breast cancer trial collaborative group. Tamoxifen for early breast cancer. An overview of the randomized trials. //Lancet.-1998.-V.352.-P.1451-1467.
11. Toikkanen S., Helen H., Isola J. et al. Prognostic significance of HER-2 oncoprotein expression in breast cancer: a 30 year follow-up. //J Clin Oncol.-1992.-V.10,№7.-P.1944-1948.
12. Vogel C.L., Shemano I., Schoenfelder J et al. Multicenter phase II efficacy trial of toremifene in tamoxifene-refractory patients with advancer breast cancer. //J Clin Oncol.-1993.-V.11,№2.-P.345-350.

Читайте также

Торемифен — препарат выбора при блокировании рецепторного звена в антиэстрогенной терапии рака молочной железы Антиэстрогенная терапия рака молочной железы имеет большое будущее Таргетная терапия: продление и улучшение качества жизни у больных раком молочной железы Рак шейки матки в Украине: как защитить женщин?