Перспективы использования препарата Диротон у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией

Состояние проблемы Сердечно-сосудистая система и почки функционально тесно взаимосвязаны. Почки регулируют состояние водно-солевого баланса в организме и прежде всего содержание натрия. Нарушение экскреции и задержка иона натрия в организме обусловливают

Состояние проблемы

Сердечно-сосудистая система и почки функционально тесно взаимосвязаны. Почки регулируют состояние водно-солевого баланса в организме и прежде всего содержание натрия. Нарушение экскреции и задержка иона натрия в организме обусловливают увеличение объема циркулирующей крови с последующим перемещением натрия из внеклеточного во внутриклеточное пространство и сужением просвета сосудов. В результате формируется артериальная гипертензия (АГ).

Участие почек в патогенезе АГ не исчерпывается представленным механизмом. С их функцией неразрывно связана активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), основному эффекторному компоненту которой — ангиотензину II (АII) — придается огромное значение в формировании стойкого повышения артериального давления (АД) и в поражении органов-мишеней при АГ. Деятельность многих других факторов и систем — как прессорных, так и депрессорных — также регулируется или опосредуется почками.

При АГ почки играют не только одну из ключевых ролей в развитии заболевания, но и являются органом-мишенью для повреждающего действия повышенного АД. Нарушение функции почек обусловливает существенное увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений. Даже небольшое повышение концентрации креатинина в крови влечет за собой рост 5-летней смертности по сравнению с таковой у больных с более низкой креатининемией [1]. В одном из крупнейших многоцентровых исследований у больных АГ (HOT) была убедительно продемонстрирована зависимость частоты сердечно-сосудистых осложнений от функции почек. Риск инфаркта, инсульта и смерти от сердечно-сосудис-тых причин возрастает более чем в 2 раза у больных с концентрацией креатинина выше 1,3 мг/дл и скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин, причем у женщин повышение уровня креатинина увеличивало риск сердечно-сосудистых осложнений в большей степени, чем у мужчин [2].

Прогрессирование снижения функции почек сопровождается дальнейшим возрастанием как частоты сердечно-сосудистых осложнений, так и стоимости лечения. Хотя доля пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН) в популяции невелика (например, 0,02% в Великобритании и 0,06% в Италии), расходы на проведение гемодиализа составляют 0,7-1,8% бюджета системы здравоохранения [3]. При этом около трети больных в возрасте 65-74 лет, находящихся на диализе, в течение первого года такого лечения умирают от ИБС [4].

Самой распространенной причиной развития ХПН в США и странах Европы является диабетическая нефропатия, которая выявляется у трети пациентов, нуждающихся в заместительной терапии функции почек. Возрастание удельного веса этой патологии в структуре ХПН связывают с ростом заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2 типа и увеличением продолжительности жизни больных [5].

Наличие АГ значительно увеличивает скорость развития почечной дисфункции у больных диабетической нефропатией. Если при отсутствии АГ функция почек у этой категории пациентов снижается на 1% в год, то при наличии АГ у больных СД 1 типа — в среднем на 6%, а с СД 2 типа — на 13,5% в год. При этом большое значение придается особенностям суточного ритма АД. В случае недостаточного снижения АД в ночное время относительный риск смерти в течение 10 лет в 20,6 раза выше, чем при двухфазном ритме [1].

Возникновение диабетической нефропатии связано с длительностью заболевания и возрастом пациента на момент манифестации СД. При СД 1 типа в первые 5 лет заболевания диабетическая нефропатия возникает редко, в то время как уже через 20 лет она выявляется почти у 30% больных. Максимальная частота диабетической нефропатии зарегистрирована среди больных, у которых СД развился в возрасте 11-20 лет. Трудности изучения диабетической нефропатии у больных СД 2 типа обусловлены как неопределенностью времени начала заболевания, так и тем обстоятельством, что специфическое поражение почек проецируется на имеющиеся почечные заболевания и на структурные и функциональные возрастные изменения почек. На момент постановки диагноза СД 2 типа у 17-30% больных выявляется микроальбуминурия (МАУ), у 7-10% — протеинурия, у 1% — ХПН [5].

При условии своевременного назначения терапии, можно сказать, что МАУ — единственная обратимая стадия диабетической нефропатии. В противном случае — у 80% больных СД 1 типа и 40% СД 2 типа с МАУ развивается выраженная диабетическая нефропатия.

Появление протеинурии свидетельствует о склерозировании примерно 50% почечных клубочков и необратимости процесса. С этой стадии скорость клубочковой фильтрации неуклонно снижается на 1 мл/мин/мес [5].

Диабетическая нефропатия — классическая модель для изучения нефропротективных свойств медикаментов, поскольку прогрессирование нефросклероза носит линейный характер [6].

Если при СД 1 типа повышение АД почти всегда вторично (симптоматическое), то у больных СД 2 типа АГ в 80% случаев предшествует развитию СД. По своей значимости в прогрессировании почечной патологии она превосходит метаболические факторы (гипергликемию, гиперлипидемию). Патофизиологическими особенностями больных СД являются нарушение циркадного ритма АД с ослаблением его физиологического снижения в ночные часы и ортостатическая гипотензия [5].

Ведущий гемодинамический фактор в развитии диабетической нефропатии — внутриклубочковая гипертензия, проявлением которой на ранних стадиях нефропатии становится гиперфильтрация (скорость клубочковой фильтрации превышает 140-150 мл/мин/1,73 м²). В основе развития внутриклубочковой гипертензии и последующего повышения проницаемости базальных мембран капилляров клубочков лежит дисбаланс в регуляции тонуса приносящей и выносящей артериол клубочков при СД. В свою очередь, основной причиной дисбаланса является высокая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Изменения клубочков практически всегда сочетаются с поражением почечного интерстиция, которое оказывает существенное влияние на прогрессирование заболевания. В возникновении тубулоинтерстициального компонента особое значение придается повреждающему действию белкового перенасыщения канальцев при выраженной протеинурии [7-9].

В результате повышенного транспорта белков в тубулярных клетках происходит активация различных провоспалительных генов и образуется большое число различных медиаторов, прежде всего хемокинов. Эти факторы вместе с активированным протеинурией трансформирующим фактором роста-b (TGFb) и эндотелином-1 вызывают нарастающий тубулоинтерстициальный фиброз [3, 10].

В ответ на прогрессирующее поражение ткани почек, их ишемию и несоответствие числа нефронов массе тела (так называемую олигонефронию) происходит патологическая активация РААС [11]. Повышение концентрации АII способствует дальнейшему прогрессированию хронических поражений почек посредством повышения системного АД, индукции гломерулярной гипертензии и гипертрофии, выброса медиаторов, в том числе фиброзирующих факторов (хемотаксического аттрактанта протеина С-1 (MCP-1), TGFb, эндотелина-1) и компонентов альтернативного пути комплемента, прямой активации процессов пролиферации (с повышением ядерного фактора транскрипции NF-kB) и отложения компонентов внеклеточного матрикса в клубочках и интерстиции [7, 8]. Среди других неблагоприятных эффектов АII придают значение нарушению проницаемости почечного фильтра и увеличению протеинурии; подавлению синтеза оксида азота и других вазодилататоров; активации синтеза альдостерона, играющего роль не только в повышении АД, но и в развитии нефросклероза; снижению экскреции натрия; стимуляции экспрессии тромбоцитарного фактора роста (PDGF); повышению уровня ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) с развитием склонности к тромбозам; стимуляции гиперлипидемии с образованием в мезангии и почечном интерстиции липидных депозитов; усилению повреждающего действия оксидантов и атерогенеза почечных артерий; стимуляции глюконеогенеза и аммониогенеза. Перечисленные факторы, потенцируя действие друг друга, приводят к повреждению клубочков и почечного интерстиция, утрате функционирующей ткани почек и прогрессированию ХПН [6, 12].

Патологическая активация РААС ухудшает выживаемость больных хроническими прогрессирующими поражениями почек за счет повышения риска сердечно-сосудистых осложнений, являющихся одной из основных причин гибели больных на додиализной стадии заболевания и после начала заместительной терапии.

Современная стратегия нефропротекции представляет собой комплекс лечебных воздействий, прежде всего лекарственных, направленных на торможение прогрессирования поражения почек и предупреждение (или замедление темпов развития) ХПН. Основу этой стратегии составляют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), защитный эффект которых обусловлен снижением внутриклубочкового давления и протеинурии, а также внутрипочечным образованием АII, который оказывает фиброгенное действие [3]. Другой особенностью действия ингибиторов АПФ является торможение деградации брадикинина — мощного стимулятора высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как оксид азота, фактор гиперполяризации и простациклин [13].

Брадикинин оказывает ряд благоприятных эффектов на почки: уменьшает системную и внутриклубочковую гипертензию, протеинурию. По мнению ряда авторов, нефропротективное действие ингибиторов АПФ обусловлено скорее гемодинамическими эффектами накопления брадикинина, чем ингибированием синтеза АII. Более того, брадикинин может оказывать защитное действие на почки за счет активации металлопротеиназ, вызывающих деградацию внеклеточного матрикса [14, 15]. Тем не менее, вопрос о роли брадикинина в реализации позитивных эффектов ингибиторов АПФ остается открытым. Имеются сообщения, что накопление брадикинина под влиянием медикаментов этого класса приводит к существенной активации симпатической иннервации сердца и почек, что нивелирует непосредственное подавляющее действие ингибиторов АПФ на симпатические центры и является неблагоприятным для прогноза эффектом [6].

Негативная роль активации РААС и повышения системного АД в прогрессировании поражения почек побуждает отдавать предпочтение антигипертензивным средствам, подавляющим активность этой системы. Предположения о целесообразности снижения повышенного АД у больных СД и возможных достоинствах ингибиторов АПФ прошли обстоятельную проверку во многих крупномасштабных клинических исследованиях. В исследовании UKPDS 38 продемонстрирована польза эффективного контроля АД у больных сахарным диабетом и АГ. Активная антигипертензивная терапия в этом исследовании привела к снижению риска микрососудистых осложнений на 37% и макрососудистых — на 34%. Наиболее выраженным оказалось снижение риска инсульта (на 44%) [16].

Как свидетельствуют результаты метаанализа трех исследований (ABCD, FACET, CAPPP), в которых сравнивались отдаленные результаты лечения больных СД 2 типа и АГ ингибиторами АПФ и другими антигипертензивными средствами, терапия ингибиторами АПФ приводила к снижению риска инфаркта миокарда на 63%, сердечно-сосудистых событий на 51% и общей смертности на 62% по сравнению с препаратами сравнения [17].

Благоприятный эффект лечения ингибиторами АПФ нельзя объяснить лишь снижением АД. Об этом, в частности, свидетельствуют результаты исследования MICRO-HOPE, в которое были включены 3577 больных СД, страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями или имевших не менее одного фактора риска их развития. Критериями исключения из этого исследования служили протеинурия, сердечная недостаточность и низкая фракция выброса. На протяжении 4,5 лет проводилась терапия ингибитором АПФ или плацебо. В группе активного лечения суммарная частота инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин уменьшилась на 25% (p=0,0004). При этом риск инфаркта снизился на 22%, инсульта — на 33% [18].

Диротон (лизиноприл) — длительно действующий ингибитор АПФ III поколения, поступающий в организм в активной форме. В отличие от других препаратов этой группы, Диротон не метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде. Клиническая эффективность и безопасность лизиноприла убедительно доказана в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с диабетической нефропатией (EUCLID), АГ (TROPHY, ALLHAT), инфарктом миокарда (GISSI-3), сердечной недостаточностью (ATLAS) [19-23]. Как показано в крупнейшем исследовании ALLHAT, у больных АГ, которым назначали лизиноприл, достоверно реже регистрировались случаи вновь выявленного СД 2 типа, чем у пациентов, принимавших хлорталидон. Кроме того, у больных, получавших лизиноприл, при сравнении с терапией хлорталидоном, выявлено позитивное действие на липидный спектр плазмы крови [21].

Диротон вызывает значительное снижение показателей величины и скорости утреннего повышения АД и улучшает характеристики исходно измененного суточного профиля АД, не нарушая нормального двухфазного ритма [24]. Клиническая эффективность Диротона зависит от времени приема: его предпочтительно назначать в утренние часы [25]. Аналогичные результаты получены и в ряде исследований для других ингибиторов АПФ: беназеприла и периндоприла [26, 27].

Позитивная роль ингибиторов АПФ в торможении прогрессирования диабетической нефропатии и предупреждении сердечно-сосудистых осложнений наиболее убедительно доказана у больных СД 1 типа. Согласно последним рекомендациям Американской диабетической ассоциации (2002), препараты этой группы рассматриваются в качестве средств первого выбора в лечении больных СД 1 типа с МАУ. В то же время, в лечении больных СД 2 типа с МАУ эта роль отводится антагонистам рецепторов АII, поскольку в 2001–2002 годах завершилась большая группа исследований (RENAAL, IRMA-2, IDNT, MARVAL), в которых доказана нефропротективная активность препаратов данной группы у больных СД 2 типа [28-31].

В связи с изложенным, представляется целесообразным оценить эффективность и безопасность ингибитора АПФ Диротона у больных АГ и СД 2 типа с МАУ.

Материал и методы исследования

В исследовании приняли участие 11 больных СД 2 типа с МАУ (суточная экскреция альбумина 30-300 мг), у которых уровни АД не превышали 180/110 мм рт. ст. Среди обследованных — 3 мужчин, 8 женщин в возрасте от 50 до 78 лет (в среднем 64,5±9,6 лет). Длительность заболевания АГ — от 3 до 30 лет (в среднем 12,1±8,7), СД 2 типа (от момента выявления) — до 30 лет (в среднем 7,2±8,4 лет). В исследование не включали больных с нарушенной функцией почек (креатинин плазмы крови >=0,11 ммоль/л), с клинически очевидной сердечной недостаточностью выше I-II функционального класса (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца), с АГ III степени (по классификации ВОЗ и Международного общества по изучению гипертензии, 1999). Всем больным назначали Диротон в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Длительность наблюдения составляла 30 дней.

В перечень обязательных исследований были включены измерение офисного АД: перед включением в исследование, в процессе его проведения (при условии пребывания больного в стационаре) и при завершении, ультразвуковое и электрокардиографическое исследования, определение плазменных концентраций креатинина, электролитов, липидного спектра плазмы, МАУ (фотоколориметрическим методом с помощью наборов для определения количества микропротеина в моче и спинномозговой жидкости производства «Elitech», Франция), гликозилированного гемоглобина HbA_1c (реактивами производства «Pliva-Lahema», Хорватия-Чехия) — до и после завершения исследования.

Результаты и обсуждение

Динамика изученных показателей представлена в таблице. Представленные данные свидетельствуют о высокой антигипертензивной активности Диротона и способности препарата снижать МАУ через месяц лечения, причем эти результаты достигнуты у больных с декомпенсированным СД. Отсутствие достоверных сдвигов в липидном спектре плазмы, по-видимому, обусловлено непродолжительным сроком наблюдения и ограниченным числом пациентов.

В процессе исследования у одной пациентки развился сухой кашель, ставший причиной отмены препарата. Результаты измерения АД и определения биохимических показателей, произведенных у нее перед началом исследования, в таблице не представлены, поскольку повторно ее не обследовали. Других нежелательных явлений лекарственной терапии Диротоном зарегистрировано не было.

Заключение

Диротон (лизиноприл) — ингибитор АПФ III поколения — оказывает выраженное антигипертензивное и отчетливое нефропротективное действие уже через месяц лечения больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, сопровождающихся микроальбуминурией.

Литература

1. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний)//Клиническая фармакология, 2002, № 11 (3), с 16-18.
2. Smith G., Radford M. Elevated serum creatinine and increased mortality in women and elderly heart failure patients. J. Am. Coll. Cardiol.; 2002: 39 (5): 441A.
3. Мухин Н.А. Современная нефропротективная стратегия лечения хронических прогрессирующих заболеваний почек//Клиническая фармакология, 2002, № 11 (2), с. 58-62.
4. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Диагностика и лечение болезней почек. М., ГЭОТАР-МЕД, 2002.
5. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Чугунова Л.А. Диабетическая нефропатия: диагностика, лечение, профилактика. Качество жизни. Сахарный диабет, 2003, с. 23-28.
6. Швецов М.Ю., Медведева Т.Ю., Оконова Е.Б., Ставровская Е.В., Руденко Т.Е. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1 типа — новый класс нефропротективных препаратов//Клиническая фармакология, 2002, № 11 (2), с. 62-69.
7. Remuzzi G., Ruggementi P., Benigni A. Understanding of nature of renal disease progression in proteinuric nephropathies enhanced glomerular protein traffic contributes to interstitial inflammation and renal scarring. Kidney Int. 1997; 51: 2-15.
8. Taal M., Brenner B. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEI to angiotensin II antagonists. Kidney Int. 2000; 57: 1803-17.
9. Hebert L., Agarwal G., Sedmak D. et al. Proximal tubular epithelial hyperplasia in patients with chronic glomerular proteinuria. Kidney Int. 2000; 57: 1962-7.
10. Mezzano S., Droquett M., Bargos E. et al. Overexpression of chemokines, fibrogenic cytokines and myofibroblastic factors in human membranous nephropathy. Kidney Int. 2000; 57: 147-58.
11. MacKenzie H., Brenner B. Current strategies for retarding progression of renal disease. Amer J Kidney Dis 1998; 31 (1): 161-70.
12. Тареева И.Е., Кутырина И.М., Николаев А.Ю. и соавт. Пути торможения развития хронической почечной недостаточности//Терапевтический архив, 2000, № 6, с. 9-14.
13. Bonner G., Preis S., Schunck U. et al. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15 Suppl. 6: 46-56.
14. Kon V., Fogo A. at al. Bradykinin causes selective efferent arteriolar dilatation during angiotensin-I-converting enzyme inhibition. Kidney Int. 1993; 44: 545-50.
15. Ichikawa I. Ang II AI be renoprotective in humans? Kidney Int. 1996; 50: 684-92.
16. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317: 705-13.
17. Pahor M., Psaty B., Alderman M. et al. Therapeutic benefits of ACE inhibition and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 888-92.
18. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE Study and MICRO-HOPE Substudy. Lancet 2000; 355 (9200): 253-9.
19. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet 1997; 349 (9068): 1787-92.
20. Reisin E. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypert 1997; Jul 30: 140-5.
21. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.
22. Six-month effects of early treatment with lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together withdrawn six weeks after acute myocardial infarction: the GISSI-3 trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto Miocardico. J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 27 (2): 337-44.
23. Packer M., Poole-Wilson P., Armstrong P. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation 1999; 100 (23): 2312-8.
24. Адашева Т.В., Хруленко С.Б., Задионченко В.С., Ли В.В., Демичева О.Ю. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими фактора риска//Русский медицинский журнал, 2003, № 11 (2), с. 62-65.
25. Терентьев В.П., Хайло Н.В., Денисова Ю.П., Лынник Л.В. Оценка эффективности и безопасности лизиноприла (Диротона) у больных гипертонической болезнью I-II стадии//Клиническая фармакология, 2002, № 11 (3), с. 69-72.
26. Palatini P., Mos L., Motolese M. et al. Effect of evening versus morning benazepril on 24-hour blood pressure: a comparative study with continuous intraarterial monitoring. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993; 31 (6): 295-300.
27. Morgan T., Anderson A., Jones E. The effect on 24-hour blood pressure control of an angiotensin converting enzyme inhibitor (perindopril) administered in the morning or at night. J Hypertens 1997; 15 (2): 205-11.
28. Brenner B., Cooper M., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2001; 345 (12): 861-9.
29. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., Berl T., Pohl M.A., Lewis J.B., et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001; 345 (12): 851-60.
30. Parving H.-H., Lehnert H., Bruchner-Mortensen J. et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001; 345 (12): 870-8.
31. Viberti G., Wheeldon N.M.; for the MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) study investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. A blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106 (6): 672-8.