Лечение рассеянного склероза с помощью моноклональных антител к B-лимфоцитарным антигенам CD20: фиксированная схема применения окрелизумаба – путь к гипертерапии

В настоящее время моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов очень широко применяются для лечения рассеянного склероза (РС). На основании накопленных данных об эффективности ритуксимаба (RTX; Rituxan, Genentech и Biogen) при лечении нейроиммунных заболеваний был создан препарат окрелизумаб (OCR; Ocrevus, Genentech), который применяется для терапии РС.

Джаганадха Авасарала, университет штата Южная Каролина, Гринвилл, США

DOI: 10.1177/1177392817737515

Реферат

Окрелизумаб обладает избирательной активностью в отношении CD20-позитивных B- лимфоцитов; он воздействует на поверхностные антигены, присутствующие на предшественниках В-клеток, зрелых В-лимфоцитах и В-клетках памяти, однако отсутствующих на поверхности стволовых лимфоидных клеток и поверхности плазмоцитов. На основании ряда доказательств представляется, что устранение антигенпредставляющих способностей В-клеток, а также их антигеннеспецифических иммунных функций является ключевым моментом эффекта терапии с помощью моноклональных антител к CD20 антигену. Важнейшим вопросом в этом отношении является следующий: почему же препарат необходимо вводить через строго определенные промежутки времени вместо того, чтобы использовать измеряемый показатель – количество периферических В-клеток? Существует очень мало научных доказательств того, что введение препарата 1 раз в 6 месяцев является максимально эффективным, особенно если не принимается во внимание такой показатель, как число CD20- лимфоцитов в периферической крови.

В данной научной работе представлены результаты попыток использования ежемесячного контроля численности популяции CD-19-лифоцитов (в качестве «заместителей» CD20- лимфоцитов) для изменения дозировки OCR без следования стандартным предписаниям по применению этого препарата.

История вопроса и введение

В марте 2017 года окрелизумаб (OCR) был одобрен FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) для лечения рецидивирующей и первично-прогрессирующей форм рассеянного склероза (РС). Этот препарат является гуманизированным моноклональным антителом, благодаря которому произошел прорыв в лечении РС моноклональными антителами. Более подробное знакомство со свойствами окрелизумаба поможет лучше понять не только его свойства и фармакодинамику, но и принципы дозирования.

Из опубликованной к настоящему времени научной литературы можно узнать, что ритуксимаб (RTX) является химерным моноклональным антителом (содержит белковые компоненты как человека, так и грызунов), активность которого направлена на молекулы человеческих клеток С20, что вызывает в них (клетках) эффект цитотоксичности и апоптоз. В 2006 году FDA разрешило применять ритуксимаб для лечения ревматоидного артрита (РА). Впоследствии ритуксимаб также стал первым химерным моноклональным антителом для истощения клеточного пула В-клеток, которое оказалось эффективным и для терапии РС.

Препараты, предназначенные для селективного воздействия на CD20-позитивные B-зрительного нерва/нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством, системная красная волчанка, периферическая нейропатия, полинейропатия, ассоциированная с анти-MAG (миелин-ассоциированный гликопротеин), хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, подострая атаксическая нейропатия без парапротеинемии, тяжелая псевдопаралитическая миастения (миастения гравис), опсо-миоклональный синдром и воспалительные миопатии. И окрелизумаб, и ритуксимаб связываются с внеклеточным эпитопом CD20 на поверхности В-клеток, сайт связывания которых перекрывает оба препарата.

Опредление количества CD19 клеток в периферической крови в качестве «суррогатного» маркера клеток CD20 у пациентов страдающих РА, РС и нейромиелитом зрительного нерва со спектральным расстройством и получающих лечение ритуксимабом, помогает нам понять, как именно можно оптимизировать дозировку окрелизумаба для лечения РС. Терапия ритуксимабом приводит к быстрому истощению пула В-клеток в циркулирующей крови, однако такая терапия не направлена напрямую ни на про-В-лимфоциты, ни на пре- В-лимфоциты, ни на их предшественников, ни на плазмоциты.

Поскольку ритуксимаб обладает способностью влиять на результаты проточного цитометрического анализа, представляется целесообразным использовать для подсчета клетки CD19, которые обладают сходным профилем экспрессии. Подсчет числа клеток CD19 как суррогатных маркеров CD20 обычно используется для определения даты новой инфузии препарата.

Представляется, что связывание молекулы ритуксимаба с CD20 обеспечивает клеткам возможность участия в процессе трогоцитоза или «откусывания», что приводит к интернализации комплекса RTX-CD20 и клеточной мембраны, благодаря механизму, связанному с Fc-рецепторами. Существуют предположения, что именно этот процесс и вызывает искажения результатов проточного цитометрического анализа клеток CD20. По этой причине подсчет количества клеток CD19 используется в качестве заменителя при мониторинге эффективности лечения с помощью моноклональных антител к CD20 антигену В-клеток.

Степень истощения пула В-клеток различается у разных пациентов, однако можно утверждать, что процесс восстановления иммунного репертуара В-клеток занимает от 9 до 12 месяцев с момента последней перфузии ритуксимаба. У пациентов с РА лечение RTX вызывает уменьшение численности В-лимфоцитов периферической крови, причем у многих больных наступает практически полное их исчезновение. В подобных случаях показатели числа CD19 достигают < 20 клеток на 1 мкл крови или даже ниже нижнего предела количественного определения в течение 2-х недель после первого введения препарата. У некоторых пациентов истощение пула В-клеток периферической крови может сохраняться на протяжении по меньшей мере 6 месяцев. Приблизительно у 4% больных с РА уменьшение числа В-клеток в периферической крови сохраняется на протяжении более 3-х лет после одного курса терапии RTX. Однако не менее важным является и тот факт, что некоторым больным может понадобиться больше инфузий препарата, чем это предусмотрено протоколом лечения с 6-месячными интервалами между введениями лекарственного средства. Процесс восстановления численности В- клеток периферической крови у больных с РА после терапии ритуксимабом занимает в среднем 8 месяцев.

Рисунок 1. Медианные значения подсчета числа В-клеток периферической крови после внутривенного введения окрелизумаба (OCR) пациентам с РА, принимавших участие в исследовании ACT2847g.

В ходе исследования с участием 107 пациентов, страдавших РС, 105 больным (98,1%) производилось по меньшей мере 1 исследование крови на CD20 после первого введения RTX, а последующие исследования крови проводились со средним интервалом между ними в 138,3 ± 121,4 дней.

Показатели количества CD20-лимфоцитов в крови больных, которые вначале получали дозу в 1000 мг с последующим введением 1000 мг препарата 2 неделями позже, были выше 0 у 20% больных. В то же время у 3% больных показатели численности CD20- лимфоцитов составляли более 2% по сравнению с исходными цифрами.

Среди пациентов, получивших одну дозу RTX в 1000 мг, 6 месяцев спустя после инфузии количество CD20-лимфоцитов превышало 0 у 20%, а у 5% этот показатель 6 месяцев спустя после введения препарата превышал 2%. Результаты этого небольшого обсервационного исследования отчетливо демонстрируют, насколько отличается скорость репопуляции клеток CD20 в зависимости от индивидуальных особенностей организмов пациентов, и в то же время подчеркивают тот факт, что схема применения препарата с фиксированным интервалом между инфузиями, по всей вероятности, не является оптимальной.

Принимая во внимание всю ширину спектра непредсказуемых результатов супрессии В- лимфоцитов, становится ясно, что практически невозможно предсказать как отреагирует на введение RTX организм того или иного пациента и каков должен быть интервал между введениями препарата у каждого из больных. Еще более насущным является вопрос о том, насколько необходимы инфузии препарата в том случае, когда показатели клеток- мишеней снижаются до менее чем 20 клеток/мкл, и есть ли вообще смысл в повторных инфузиях лекарства в подобных случаях. В настоящее время отсутствуют достоверные данные, которые бы подтверждали эффективность этого протокола лечения.

В другой модели болезни (нейромиелит зрительного нерва/нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством) строгое соблюдение схемы лечения RTX с интервалом между введениями препарата от 6 до 9 месяцев для предотвращения рецидива также не гарантировало успеха, что подвергает сомнению правильность теории относительно строгого соблюдения схемы применения препарата согласно графику. В дополнение стоит упомянуть, что Greenberg с соавторами провели ретроспективное исследование эффективности терапии миелита зрительного нерва ритуксимабом и пришли к выводу, что повторные введения препарата должны производиться еще до начала восстановления численности В-клеток (по результатам анализа на лимфоциты CD20), что можно считать подходом и оптимальным, и индивидуализированным.

Pellkofer с соавторами также исследовал особенности лечения нейромиелита зрительного нерва с помощью ритуксимаба, и после анализа полученных результатов эта группа ученых пришла к выводу, что можно рекомендовать введение препарата 1 раз в 69 месяцев. В ходе других исследований было, кроме того, установлено, что такие препараты как ритуксимаб также вызывают истощение пула и CD20-позитивных Т-лимфоцитов, что можно расценивать как свидетельство того, что наступлению ремиссии способствует уменьшение численности всех CD20-клеток в периферической крови.

Подводя итог, можно утверждать, что исследования, в которых изучалась эффективность терапии ритуксимабом таких заболеваний как РА, РС и нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством при использовании строго определенных временны х промежутков межу инфузиями, продемонстрировали и то, почему подобный подход к лечению не является оптимальным. В случае с ритуксимабом текст листка-вкладыша недвусмысленно указывает на то, что необходимость повторного введения препарата определяется (1) на основании клинических данных либо (2) препарат необходимо вводить 1 раз в 24 недели.

Однако в случае с окрелизумабом при лечении РС подобной альтернативы не существует, и протокол лечения является строго фиксированным.

Обсуждение результатов

Лечение обеих форм РС с помощью окрелизумаба предполагает введение препарата с интервалом 6 месяцев. Активность OCR направлена на уменьшение популяции CD20- лимфоцитов, при этом количество этих клеток можно отслеживать с помощью подсчета числа клеток CD19 в периферической крови. В свете вышесказанного совершенно непонятно, почему окрелизумаб следует вводить через строго определенные промежутки времени вне зависимости от показателей количества CD20-лимфоцитов.

В дополнение к этому стоит упомянуть, что, как было определено в ходе клинических исследований с участием в общей сложности 1 311 пациентов, страдавших рецидивирующей и первично-прогрессирующей формами рассеянного склероза, антитела к препарату, и прежде всего нейтрализующие антитела, появились у 2 участников. Это способствовало ускоренному выведению препарата из организма и одновременному восстановлению популяции В-лимфоцитов. Это еще один довод в пользу необходимости контроля численности CD20-клеток.

Дополнительную достоверность и силу проведенному мной анализу придают оригинальные данные, которые были переданы в Центр по оценке и изучению лекарственных средств (департамент FDA – прим. перев.). Эти данные (Рис. 1 и Рис. 2) свидетельствуют о том, что 24 недели спустя после инфузии препарата численность CD19-лимфоцитов может снижаться до 20 клеток/мкл, что ниже нижнего предела количественного определения.

Эти данные были представлены в Обзоре фармакологических и биофармацевтических свойств (номер заявки 61053Orig1s000) – т. е., в том документе, который был передан в FDA для оценки и регистрации препарата Окревус. Наконец, в листке-вкладыше этого препарата содержится предупреждение относительно того, что не следует вводить очередную дозу лекарства, если с момента предыдущей инфузии прошло менее 5 месяцев. Это предостережение, несомненно, имеет большое значение, однако оно не учитывает тот факт, что в некоторых случаях невозможно определить восстановление популяции CD20- лимфоцитов и 6 месяцев спустя после инфузии. Таким образом ради правильного определения даты новой инфузии ежемесячные исследования периферической крови на клетки CD19 не являются чрезмерной платой как с научной точки зрения, так и в прямом финансовом смысле. В дополнение следует еще упомянуть, что данные по длительной терапии окрелизумабом отсутствуют – и это сохраняет актуальность вопроса о последствиях продолжительного истощения пула В-клеток. Возможно, ответ на этот вопрос дадут постмаркетинговые исследования.

Рисунок 2. Медианные значения подсчета числа В-лимфоцитов, полученные в ходе исследования WA25046 (первично-прогрессирующая форма рассеянного склероза). OCR = окрелизумаб.

Окрелизумаб является дорогим биологическим препаратом, способным обеспечить улучшение клинических показателей. Тем не менее, профиль его безопасности при длительном применении еще не определен, а также отсутствуют данные, которые бы подтверждали необходимость введения этого препарата в тех случаях, когда показатели CD20-лимфоцитов в периферической крови опустятся ниже 20 клеток/мкл.

Любая эффективная стратегия лечения, которая направлена на уменьшение неоправданной экспозиции больного по лекарственным препаратам, является благоприятной с точки зрения безопасности пациента, а также способствует значительному снижению затрат на лечение как со стороны самого больного, так и для плательщиков третьей стороны.

С этой точки зрения можно предложить следующие рекомендации:

1. Если активность РС стабилизировалась как по клиническим проявлениям, так и по результатам радиологического исследования, для предупреждения рецидива будет достаточно менее частых введений препарата. Вместе с тем, необходимо напомнить, что связь между клиническими/радиологическими критериями и активностью заболевания не является линейной – и по этой причине схема лечения должна быть индивидуализированной, основанной на ежемесячных показателях количества CD20- лимфоцитов, определяемых с помощью мониторинга лимфоцитов CD19.
2. С другой стороны, исследование крови на CD20 лимфоциты должно проводиться каждый месяц вне зависимости от клинического и радиологического статуса. Повторные инфузии препарата следует проводить после того как численность популяции клеток повысится до 20 клеток/мкл. Этим же принципом следует руководствоваться в отношении пациентов, у которых в крови появляются антитела к лекарственному препарату, способные нейтрализовать действие окрелизумаба, поскольку в этом случае произойдет быстрое увеличение числа клеток CD19.