Роль артериальной гипертензии в развитии сосудистой деменции

Деменция является актуальной медико-социальной проблемой в настоящее время, распространенность ее, к сожалению, во всем мире прогрессивно возрастает, что связано в первую очередь с постарением населения планеты. Риск развития деменции у лиц старше 65 лет удваивается каждые десять лет. На основании прогнозов экспертов ВОЗ, количество пациентов с деменцией может увеличиться в 1,7 раза (по сравнению с 2000 г.) и составить в 2025 г. около 35 млн человек.

Наиболее распространенные виды деменции – болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция (СД). Под деменцией сосудистого генеза понимают снижение когнитивных функций в результате ишемического или геморрагического повреждения мозга вследствие первичной патологии церебральных сосудов или болезней сердечно-сосудистой системы [1]. Показатель распространенности СД, по данным различных исследований, cоставляет от 1,2 до 1,4% среди лиц старше 65 лет и увеличивается с возрастом. В последние годы во всем мире отмечается рост количества больных с сосудистой деменцией, что обусловлено как постарением населения, так и значительным распространением в популяции таких факторов риска СД, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз, фибрилляция предсердий и др.

В Украине ежегодно происходит около 100-110 тыс. новых случаев инсульта, общее количество пациентов с цереброваскулярной патологией превышает 3 млн человек. Принимая во внимание тот факт, что только в течение года после мозговой катастрофы почти у 25% пациентов развивается деменция, можно представить, сколько больных с этой патологией в нашей стране. А если к их числу прибавить пациентов, у которых деменция возникает на фоне хронической прогрессирующей недостаточности мозгового кровообращения, то количество больных с этой патологией составит десятки тысяч.

Артериальная гипертензия как фактор риска сосудистой деменции

Артериальная гипертензия (АГ) – основной фактор риска развития и прогрессирования СД и независимый фактор риска когнитивной дисфункции во всех возрастных группах [2]. Это связано как с высокой распространенностью АГ среди лиц преклонного возраста, так и с характером специфического поражения сосудов головного мозга при АГ, поэтому АГ и СД получили название «мозгового континуума», который может осуществляться напрямую, без развития инсульта, или посредством инсульта. Даже в подростковом возрасте, как показано в исследованиях последних лет, высокий уровень артериального давления (АД) сопровождается нарушением ряда когнитивных функций, в частности математических и творческих способностей. Безусловно, возраст остается одной из наиболее значимых детерминант возникновения когнитивных расстройств, при этом АГ выступает как катализатор развития инсульта и других изменений в сосудах мозга, способствуя снижению возрастного порога деменции. До 1996 г. специалисты предполагали, что гипотония предрасполагает к БА, однако в последующем было доказано, что максимальная частота БА наблюдается у больных, у которых за 9-15 лет до начала заболевания имелась АГ [2]. Существует прямая связь между уровнем АД в 50 лет и состоянием мышления в 70 лет: чем ниже АД, тем лучше когнитивная функция. Таким образом, АГ сегодня рассматривается как фактор риска деменции любой этиологии.

В результате долговременных эпидемиологических исследований установлена связь АГ с когнитивными нарушениями, а также то, что терапия по снижению АД может уменьшить риск деменции. Мнение о том, что повышение АД является предрасполагающим фактором развития деменции и расстройства когнитивных функций, впервые высказано Skoog et al. по итогам 15-летнего наблюдения пациентов старше 70 лет [2]. В этом исследовании выявлено, что у больных с исходно высоким уровнем АД (178/101 мм рт. ст.) после 79 лет деменция возникала чаще, чем у лиц с более низким АД (164/92 мм рт. ст.). Классическое представление о патогенезе сосудистой деменции, развивающейся вследствие атеросклеротического поражения сосудов головного мозга (атеросклеротическое слабоумие) и множественных мозговых инфарктов (мультиинфарктная деменция) было дополнено данными о роли ишемического диффузного повреждения белого подкоркового вещества (субкортикальная лейкоэнцефалопатия). Основным фактором, вызывающим поражение сосудов микроциркуляторного русла головного мозга, теперь рассматривается повышенное АД [3].

Взаимосвязь между высоким АД, сосудистой деменцией и расстройствами когнитивных функций у пожилых пациентов установлена в крупных эпидемиологических исследованиях: Framingham [4], EVA [5], Gothenburg [6], Honolulu-Asia Aging Study [7].

Так, в исследовании Honolulu-Asia Aging Study, в котором приняли участие 3 735 человек в возрасте от 45 до 50 лет, показана связь между уровнем АД в среднем возрасте и когнитивной функцией в течение последующих трех десятилетий. Высокое систолическое давление в середине жизни прямо коррелировало с риском когнитивного снижения в преклонном возрасте. Повышение систолического давления на каждые 10 мм рт. ст. увеличивало риск умеренных когнитивных нарушений на 7%, тяжелых – на 9%. При дальнейшем анализе выявлено, что риск деменции был более высоким у больных, которые не лечились.

При АГ неуклонно прогрессирует поражение вещества головного мозга, связанное с плохо контролируемым повышением АД, обусловливающим дефицит кровообращения в мозговых сосудах; и формируется гипертензивная хроническая энцефалопатия. Патоморфологические изменения в сосудах головного мозга при АГ в виде плазматического и геморрагического пропитываний, а также некроз стенки сосудов с ее последующим истончением, адаптивное утолщение стенок экстрацеребральных сосудов определяют термином «гипертоническая ангиоэнцефалопатия» [8]. Раннее поражение преимущественно белого вещества головного мозга при АГ и представляющее собой деструкцию миелина центральных проводников, мелкие полости, расширенные из-за наличия отека периваскулярные пространства (креблюры), спонгиоз обусловлены поражением корково-медуллярных артерий и имеют типичную картину при КТ (снижение интенсивности сигнала) и МРТ (повышение интенсивности сигнала). Этот феномен, выявляемый обычно в зонах так называемого терминального кровоснабжения, особо чувствительных к колебаниям АД, т. е. в околовентрикулярных участках головного мозга, получил название «гипертонической лейкоэнцефалопатии», или «лейкореоза». Ведущую роль в формировании деменции при гипертонической энцефалопатии играет поражение белого вещества головного мозга и базальных ганглиев, что приводит к нарушению связи лобных отделов и подкорковых структур (феномен корково-подкоркового разобщения).

Диффузные изменения вещества головного мозга при этом обычно сочетаются с очаговыми поражениями в виде лакунарных инфарктов – небольших полостей размером от 0,1 до 1,0 см, образующихся в очагах ишемии мозга. Возможно либо бессимптомное развитие лакунарного инфаркта, либо формирование транзиторной ишемической атаки, инсульта, что определяется локализацией и объемом очага ишемии. Образование множественного мелкоочагового поражения головного мозга – лакунарного состояния – значительно ухудшает течение гипертензивной энцефалопатии и, в конечном итоге, приводит к формированию СД.

Также важное значение имеют большие одиночные инфаркты мозга, развившиеся на фоне АГ, и даже небольшие, но в «стратегических» участках. Среди подобных стратегических зон следует отметить таламус, гиппокамп, угловую извилину и хвостатое ядро.

Принципы диагностики сосудистой деменции

Для постановки диагноза деменции при АГ необходимо проведение психодиагностических исследований, которые включают тестирование по шкалам Mini-mental State Examination (MMSE), Хачинского и др. Диагноз СД включает наличие трех критериев:

• деменции (психодиагностическое тестирование);
• цереброваскулярного заболевания, обусловленного АГ, которое подтверждено клиническими, биохимическими данными, допплерографией церебральных сосудов, компьютерной томографией, магнитно-резонансной томографией головного мозга;
• связь первого и второго критериев.

Выделяют такие подтипы СД:

• деменция с острым началом, мультиинфарктная;
• субкортикальная;
• смешанная кортикальная и субкортикальная;
• неопределенные формы сосудистой деменции.

Для деменции с острым началом характерно возникновение когнитивных нарушений на протяжении месяца после первого или повторных инсультов (но не более трех месяцев). Мультиинфарктная сосудистая деменция, преимущественно корковая, развивается постепенно (3-6 месяцев) после серии малых ишемических эпизодов. При мультиинфарктной деменции происходит аккумуляция инфарктов в паренхиме головного мозга. Для субкортикальной формы СД характерно наличие признаков (клинических, инструментальных) поражения глубинных отделов белого вещества полушарий головного мозга. Субкортикальная деменция часто напоминает деменцию при БА, именно эта форма деменции чаще встречается при гипертензивной энцефалопатии. Само по себе разграничение деменции на кортикальную и субкортикальную представляется крайне условным, поскольку патологические изменения затрагивают, в той или иной степени, как подкорковые отделы, так и корковые структуры.

В последнее время акцентируют внимание на вариантах сосудистой деменции, не связанных с церебральными инфарктами. Концепция неинфарктной сосудистой деменции имеет важное клиническое значение, поскольку у большей части таких больных ошибочно диагностируют БА, эти пациенты не получают своевременного и адекватного лечения, а сосудистое поражение головного мозга прогрессирует. Основанием для включения больных в группу неинфарктной СД является наличие продолжительного (более пяти лет) сосудистого анамнеза, отсутствие клинических и КТ-признаков церебрального инфаркта [9].

Одна из форм СД – болезнь Бинсвангера (субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия). Впервые она описана Бинсвангером в 1894 году и характеризуется прогрессирующей деменцией и эпизодами острого развития очаговой симптоматики или нарастающими неврологическими расстройствами, связанными с поражением белого вещества полушарий головного мозга. Раньше это заболевание относили к раритетным и диагностировали почти исключительно посмертно, но с внедрением в клиническую практику методов нейровизуализации оказалось, что энцефалопатия Бинсвангера встречается довольно часто. Большинство неврологов полагают, что это заболевание следует считать одним из вариантов гипертонической ангиоэнцефалопатии, при которой развиваются диффузные и мелкоочаговые изменения, преимущественно в белом веществе полушарий, клинически это проявляется синдромом прогрессирующей деменции. Некоторые специалисты считают, что болезнь Бинсвангера – самостоятельная нозологическая единица, так как АГ имеется у подавляющего большинства, но не у всех больных, кроме того, не всегда удается провести параллель между величинами систолического и диастолического АД и прогрессированием заболевания.

На основании суточного мониторинга АД выявлены особенности течения АГ у данной категории больных. Установлено, что у пациентов с сосудистой деменцией бинсвангеровского типа отмечаются более высокие показатели среднего и максимального систолического АД и выраженные его колебания на протяжении суток, кроме того, отсутствуют физиологическое снижение АД в ночное время и значительный подъем АД в утреннее.

У больных с СД характерные прижизненные изменения головного мозга определяют с помощью современных методов нейровизуализации. При мультиинфарктной деменции инфаркты на томограммах выявляют как в сером, так и в белом веществах полушарий головного мозга, при субкортикальной – преимущественно в белом веществе, как правило, в сочетании с диффузными изменениями белого вещества (лейкоареоз) и расширением боковых желудочков и борозд. Степень выраженности лейкоареоза и расширение желудочковой системы коррелируют с тяжестью клинических нарушений, но полное соотношение между нейровизуализационной картиной и клиникой наблюдается не всегда. МРТ, особенно проведенная в Т2-режиме, – более чувствительный метод выявления этих изменений головного мозга, чем КТ. Лейкоареоз определяют по данным МРТ практически у всех больных с СД, степень его выраженности (умеренная или тяжелая), распространенность может достигать более 1/4 площади белого вещества.

Профилактика деменции и церебропротективный эффект антигипертензивной терапии

Проведенные эпидемиологические исследования показали не только связь АГ с когнитивными нарушениями, но и то, что терапия по снижению АД может уменьшить риск деменции. Первые позитивные результаты о влиянии антигипертензивной терапии на снижение риска развития деменции и когнитивных расстройств получили после завершения исследования Systolic Hypertension in Europe trial в 1998 году [10]. Большему количеству пациентов (2 418) без деменции, в возрасте около 60 лет, с изолированной систолической гипертензией (систолическое АД – 160-219 мм. рт. ст., диастолическое – менее 95 мм рт. ст.) назначали либо антигипертензивный курс на основе нитрендипина (блокатор кальциевых каналов длительного действия), либо плацебо в течение двух лет. Снижение риска деменции на 55% в группе активной терапии (с 7,4 до 3,3 случая на 100 больных в год) стало одним из основных результатов исследования: лечение 1000 пациентов в течение пяти лет позволяет предотвратить 19 случаев деменции.

Важно отметить, что данный эффект касался в равной степени БА и постинсультной деменции. В связи с этим высказано предположение, что антагонисты кальция способны осуществлять церебропротективные функции не только за счет снижения АД, что подтверждалось и в других работах [11]. Однако следует иметь в виду, что полученный вывод основан лишь на 32 случаях развития деменции, и требует осторожности при интерпретации результатов.

Существенный вклад в доказательство того, что снижение АД положительно влияет на развитие деменции внесло исследование у афроамериканцев [12]. Среди 2 212 больных старше 65 лет, за которыми осуществляли 5-летнее наблюдение, терапия АГ уменьшала риск повторного инсульта на 28%, риск деменции – на 38-55%.

Положительный эффект снижения АД на когнитивное здоровье был показан в исследовании PROGRESS, в котором продемонстрирована возможность терапии ингибиторами АПФ и их комбинацией с диуретиками в профилактике повторного инсульта и развития постинсультной деменции [13]. В исследовании впервые показано, что активное лечение (монотерапия периндоприлом или комбинированная терапия с диуретиком) достоверно снижает риск усугубления когнитивных нарушений на 19%, в том числе на фоне повторного инсульта – на 45%, а без инсульта – на 9%. Эта закономерность отмечена и у пациентов, которые ранее имели сохраненную когнитивную функцию, и у больных с исходно сниженной когнитивной функцией. Риск развития деменции, связанной с повторным инсультом, также достоверно снизился на 34% и на 1% у больных без инсульта. Это характерно для лиц, имевших до развития повторного церебрального события нарушения когнитивных функций (рисунок).

Снижение риска развития повторного инсульта у пациентов, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, было более выражено по сравнению с больными, находившимися на монотерапии периндоприлом (43 и 5% соответственно), эти различия высокодостоверны. Подобной закономерности в отношении риска развития деменции и когнитивного снижения на фоне двух различных режимов терапии не выявлено, хотя незначительная тенденция подобного рода, особенно в отношении деменции, имеет место.

В последние годы исследования в области профилактики деменции сосредоточены на относительно новом классе антигипертензивных препаратов – антагонистах рецепторов ангиотензина (АТ) II. Это связано с рядом обстоятельств. Во-первых, стало известно, что уровень АТ II в ЦНС напрямую связан с объемом ишемии мозговой ткани, и чем выше АТ II, тем меньше объем поражения при экспериментальном инсульте. Согласно гипотезе Фурнье, данный эффект обусловлен стимуляцией 2-го типа рецепторов АТ [14]. Во-вторых, существуют клинические данные в пользу того, что препараты, увеличивающие уровень АТ II и стимуляцию 2-го типа рецепторов, имеют преимущество в плане профилактики инсульта и его последствий [15]. Наконец, в ряде исследований, выполненных в последние годы, продемонстрирована непревзойденная эффективность данного класса препаратов в профилактике не только инсульта, но и деменции.

В исследовании LIFE сравнивали эффекты лозартана и кардиоселективного β-адреноблокатора атенолола на течение гепертонической болезни у 9 222 больных. Под влиянием лозартана достоверно снизился риск развития инсульта (в среднем на 25%). Установлено также, что лозартан способен улучшать познавательные функции головного мозга у больных пожилого и старческого возраста с АГ. Крупным исследованием, специально спланированным для оценки когнитивных функций, стало SCOPE – международное многоцентровое контролируемое плацебо изучение эффектов кандесартана на основные сердечно-сосудистые события и когнитивную функцию у пожилых больных с мягкой и умеренной АГ [16]. В исследование были включены 4 964 пациента в возрасте 70-89 лет с уровнем АД 160-179/90-99 мм рт. ст. и индексом деменции по шкале ММSE 24 и менее, длительность наблюдения составила 2,5 года. Больные были рандомизированы на две группы, первая получала кандесартан в дозе 8-16 мг, вторая – плацебо, при этом сопутствующая АГ терапия не регламентировалась. Исследование показало снижение риска инсульта на 23,6% (p = 0,056) и нефатального инсульта на 27,8% в группе кандесартана, а также сопоставимое число всех сердечно-сосудистых осложнений. Отсутствие достоверных различий по изменению теста MMSE (индекс когнитивной функции) объясняли как включением больных с высокими показателями ММSE, когда этот тест малоинформативен, так и недостаточным сроком наблюдения и широким использованием эффективной сопутствующей терапии. Тем не менее, в исследовании не выявлено преимуществ кандесартана в профилактике и коррекции нарушений мышления. Однако ряд показателей, характеризующих данную сферу, а именно уровень внимания и эпизодическую память, достоверно улучшились.

Наиболее существенные результаты в отношении церебропротекции и терапии АГ в последние годы предоставило исследование MOSES, которое длилось четыре года, в нем принимали участие 1 500 больных с АГ, перенесших мозговой инсульт [17].

В неконтролируемом плацебо исследовании MOSES сравнивали препараты эпросартан (600 мг/сут) и современный антагонист кальция нитрендипин (10 мг/сут), показавший прекрасный результат в исследовании SystEur, который в первичной профилактике занимает сегодня первые позиции. Первичными конечными точками стали сердечно-сосудистая смертность и число цереброваскулярных эпизодов, оценка когнитивных нарушений – основной вторичной точкой исследования.

Обе группы пациентов были сопоставимы по полу, средний возраст – 68 лет, средний уровень систолического АД – 152 мм рт. ст., диастолического АД – менее 90 мм рт. ст. В обеих группах в ходе исследования наблюдали одинаковое снижение АД, что позволило дать адекватную оценку эффективности обоих препаратов. После трех месяцев терапии целевой уровень систолического АД достигнут у 77% больных в группе эпросартана и у 79% – нитрендипина. В конце исследования результаты были такими же, то есть феномен ускользания антигипертензивного эффекта практически не наблюдался. Треть больных каждой группы находилась на монотерапии, некоторым из них понадобилось применение трех и более препаратов, в группе эпросартана таких пациентов оказалось меньше, чем в группе нитрендипина.

Несмотря на одинаковое снижение АД в обеих группах, эпросартан был эффективнее в плане жесткой конечной точки (общая смертность, все сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения) на 21%. Преимущество эпросартана отмечено в снижении на 20% общей смертности, всех сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, на 25% повторных инсультов и ассоциированных расстройств (транзиторные ишемические атаки – ТИА) и на 30% первичных сердечно-сосудистых осложнений, а также в сопоставимой частоте деменции в обеих группах (таблица).

Учитывая столь обнадеживающие экспериментальные и клинические данные в отношении применения антагонистов рецепторов к АТ II (эпросартан) в качестве профилактики когнитивных расстройств, исследования в этом направлении активно продолжаются. Примером этого может служить начавшееся недавно широкомасштабное исследование VI фазы OSCAR, основная цель которого – оценка эффектов терапии эпросартаном на когнитивные функции у большой когорты обследуемых (50 тыс. больных).

Заключение

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали роль АГ, как основного устраняемого фактора риска развития СД, и показали, что повышение АД является фактором риска формирования в дальнейшем деменции. Исходя из данных доказательной медицины, Американской ассоциацией неврологов и Европейской инициативой по инсульту разработаны рекомендации по определению оптимального уровня АД и выбору антигипертензивных препаратов при вторичной профилактике мозгового инсульта. Таким уровнем признано АД в пределах 120/80 мм рт. ст., однако в каждом конкретном случае оптимальный уровень АД индивидуален для каждого пациента в зависимости от сопутствующей патологии (стеноз каротидных артерий, сахарный диабет, почечная недостаточность и др.). В качестве гипотензивной терапии предпочтение следует отдавать ингибиторам АПФ, диуретикам и их комбинациям. Данные исследований (SCOPE, MOSES) свидетельствуют о том, что антагонисты рецепторов к АТ II, помимо снижения АД, также способны замедлять прогрессирование нарушений когнитивной деятельности и деменции.

Литература

1. Roman G. Vascular dementia: Distinguishing characteristics, treatment, and prevention. JAGS 2003; 51: S296-304.
2. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. et al. 15year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996; 347(9009): 11301.
3. Медведев А.В. Сосудистая деменция // Российский медицинский журнал. – 1998. – № 1(4): http://www.rmj.ru/sovpsih/t1/n4/4.htm.
4. Elias M.F., Wolf P.A., D’Agostino et al. Untreated blood pressure level is inversely reated to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol 1993; 138(6):353-64.
5. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P. et al. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Study Group. Epidemiology of Vascular Aging. Neurology 1999; 53 (9): 1948-52.
6. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A. et al. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg H-70 Study. Dement Geriatr Cogn Disord 2001; 12 (1) 33-9.
7. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H. et al. The association between midlife blood pressure level and late-life cognitive function. The Honolulu-Asia Aging Study. JAMA 1995; 274 (23): 1846-51.
8. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. – М: Медицина, 1977. – 228 с.
9. Emery V.O.B., Gillie E.X., Smith J.A. Reclassification of the vascular dementias: Comparisons of infarct and noninfarct vascular dementias // Internat Psychogeriatr. – 1996. – Vol. 8. N.1. – P. 33-61.
10. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A. et al. Prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (SystEur) study. Arch Intern Med 2002; 162 (18): 204652.
11. Morich F.J., Bieber F., Lewis J.M. et al. Nimodipine in the treatment of probable Alzhemier’s disease: results from two randomized trials. Clin Drug Invest 1996; 11: 185-95.
12. Murray M.D., Lane K.A., Gao S. et al. Preservation of cognitive function with antihypertensive medication: a longitudinal analysis of community-based sample of African Americans. Arch Intern Med 2002; 162: 2090-6.
13. Randomised trial of a perindoprilbased bloodpressurelowering regimen among 6105 inviduals with previous stroke or transient ischaemic attack. PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001; 358: 103341.
14. Fournier A., Messerly F., Archad J. et al. Cerebroprotection mediated by angiotensin II: a hypothesis supported by recent clinical trials. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1343-7.
15. Lindholm L.H., Ibsen T., Dahlof B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension study (LIFE). Lancet 2002; 359: 1004-10.
16. Lithel H., Hansson L., Skoog I. et al. The study of cognition and prognosis in the elderly (SCOPE). J Hypertension 2003; 21: 875-86.
17. Schrander J., Luders S., Kulschewski A. et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosaran compared with netrendipine for seondary prevention (MOSES study). Stroke 2005; 36: 1218-26.