Практическое применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Научные рекомендации Ассоциации заболеваний сердца США

В новейших публикациях по результатам клинических исследований нередко поднимается вопрос о том, в какой степени следует принимать во внимание повышенный риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при выборе обезболивающих препаратов.

«Этот перевод английского оригинала (Circulation.2005 Apr;111(13):1713-6) опубликован владельцем лицензии. Владелец лицензии не отвечает за любые ошибки, произведенные при переводе. Владелец лицензии не эндоссирует и не рекомендует какие-либо коммерческие изделия, услуги или оборудование».

Ссылки находятся в редакции.

В сентябре 2004 г. компания «Мерк» объявила о добровольном повсеместном изъятии из продажи препарата Виокс (рофекоксиб) в связи с повышенным риском инфаркта и инсульта. В начале декабря 2004 г. Управление по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (FDA) включило в инструкцию к препарату бекстра (вальдекоксиб) так называемую «black box» – предупреждение о том, что он противопоказан для применения в постоперационный период после аортокоронарного шунтирования.

Неделю спустя Национальный институт здоровья США приостановил использование целекоксиба в клинических испытаниях «Целекоксиб в профилактике аденомы» в связи с ростом частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Хотя препарат по-прежнему находится в продаже, FDA рекомендовало лечащим врачам использовать альтернативные средства либо назначать Целебрекс в минимальных дозах.

Через три дня Национальный институт здоровья объявил об увеличении частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных, включенных в испытания «Противовоспалительные препараты в профилактике болезни Альцгеймера» и получающих напроксен, а не целекоксиб. Испытания были прекращены.

В конце 2004 г. FDA опубликовало новые «Рекомендации о безопасности нестероидных противовоспалительных средств Виокс, Бекстра, Целебрекс и напроксена» [1].

Приводим выдержки из этого документа.

• При оценке показателя польза/риск при назначении пациенту препаратов целебрекс (целекоксиб) и бекстра (вальдекоксиб) врач должен учитывать новые данные об осложнениях, которые они вызывают. Лицам с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений, непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) неселективного действия можно назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2.
• Вопрос о возможности возникновенич сердечно-сосудистых и других осложнений, связанных с НПВП, должен решаться с учетом индивидуальных особенностей больного.
• Пациенты должны применять НПВП, как и другие нерецептурные медикаменты, в строгом соответствии с инструкцией. В случае необходимости применения НПВП дольше 10 дней следует проконсультироваться с врачом.

На наш взгляд, эти рекомендации обоснованы и должны распространяться на лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ниже приводим краткую информацию о препаратах этого класса.

Основным их свойством является способность блокировать ферменты группы циклооксигеназ (ЦОГ), которые принято делить на два класса. Считается, что ЦОГ-1 в норме постоянно присутствует в тканях, синтез ЦОГ-2 инициируется при развитии воспалительного процесса. Как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 катализируют превращение арахидоновой кислоты в простагландин Н₂ (ПГН₂), который далее превращает другие ферменты в биологически активные жиры (простаноиды): простациклин, тромбоксан А₂ (ТКС А₂), простагландины D₂, E₂ и F₂, участвующие в работе иммунной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, выделительной, дыхательной, центральной нервной и репродуктивной систем.

Ингибиторы ЦОГ-2 отличаются друг от друга избирательностью воздействия на ЦОГ-2 (для препаратов, которые находятся или до недавнего времени находились на фармрынке США, избирательность убывает в такой последовательности: рофекоксиб > вальдекоксиб > парекоксиб > целекоксиб). В процессе создания и другие ингибиторы ЦОГ-2.

Биологический эффект ингибиторов ЦОГ определяется степенью избирательности в отношении ЦОГ-2 и индифферентностью по отношению к ЦОГ-1, а также тканеспецифической насыщенностью ЦОГ и функционально связанными с ними ферментами, превращающими простагландин Н₂ в специфические простаноиды. Некоторые простаноиды, в т. ч. простагландин E₂ и простациклин, проявляют гипералгезивные (вызывают и усиливают болевые ощущения) и гастропротективные свойства, поэтому неизбирательные ингибиторы ЦОГ (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин, напроксен), блокирующие как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, обладают выраженным болеутоляющим действием при воспалительных процессах, но провоцируют возникновение эрозивного гастрита и желудочно-кишечных кровотечений.

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 (вальдекоксиб, рофекоксиб, целекоксиб, препараты в стадии создания) разработаны с учетом минимизации осложнений со стороны ЖКТ за счет сравнительно низкой насыщенности тканей ЖКТ ЦОГ-2 и сравнительно высокой – в местах воспаления.

В органах и тканях сердечно-сосудистой системы продукты ферментативной активности ЦОГ регулируют сложные взаимодействия между тромбоцитами и стенками сосудов. Основным простаноидом, синтезируемым сосудистым эндотелием, является простациклин. Он не только оказывает сосудорасширяющий эффект и расслабляет гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и взаимодействует с инозитолфосфатными рецепторами тромбоцитов, препятствуя их агрегации. Тромбоциты содержат только фермент ЦОГ-1, который превращает арахидоновую кислоту в эйкозаноид ТКС А₂ – мощный вазоконстриктор и стимулятор агрегации тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота – неизбирательный ингибитор ЦОГ – предотвращает тромбоз артерий благодаря способности угнетать ЦОГ-1-зависимую продукцию тромбоцитарного ТКС А₂. Избирательное блокирование ЦОГ-2 несколько сокращает продукцию простациклина клетками эндотелия, но не затрагивает синтез ТКС А₂ тромбоцитами. Предполагается, что такой дисбаланс гемостатических простаноидов увеличивает вероятность сердечно-сосудистых осложнений [4, 5]. Ингибиторы ЦОГ-2, как и нестероидные противовоспалительные агенты, несколько повышают артериальное давление.

В одном из исследований зафиксирована статистически более высокая частота сердечной недостаточности в группе больных, принимавших ЦОГ-2, по сравнению с группой плацебо [6]. Простациклин способен замедлять процесс атерогенеза [4], блокирование простациклина ингибитором ЦОГ-2, как предполагается, стимулирует формирование атеросклеротических поражений. Однако данные экспериментов с индуцированным атеросклерозом у мышей не позволяют прийти к определенному выводу [7-13].

На заседании FDA в феврале 2005 г. обсуждались накопленные данные о риске сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии селективными и неселективными ингибиторами ЦОГ и разработаны рекомендации, которые будут опубликованы в скором времени. Вместе с тем пациенты и врачи уже сейчас нуждаются в практических рекомендациях, ориентирующих в выборе этих препаратов в качестве обезболивающих средств. Правильный выбор особенно значим для лиц с высоким риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, при кардио- и цереброваскулярных патологиях, при которых абсолютный риск их возникновения максимален.

При выборе препаратов необходимо учитывать вероятность осложнений и пользу с точки зрения обезболивающего эффекта. Понятно, что негативные и позитивные последствия не обязательно специфичны для разных препаратов. Есть несколько ключевых моментов, на которые следует обращать внимание при назначении болеутоляющих средств пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и больным в группах риска таких заболеваний.

Баланс риска осложнений и пользы

Безопасность и эффективность препарата имеют первостепенное значение при выборе их для лечения определенных заболеваний. Общее правило таково: вначале назначают препарат с наименьшим количеством и выраженностью побочных эффектов, при отсутствии адекватного ответа – препараты с более высокой степенью риска.

На практике обычно начинают терапию ацетаминофеном (парацетамолом) либо ацетилсалициловой кислотой в наименьших эффективных дозах, особенно для коротких курсов. Несмотря на риск злоупотребления, сохраняют свое значение как кратковременных обезболивающих агентов, и наркотические препараты. Следует признать, что, кроме ацетилсалициловой кислоты, отсутствие осложнений у перечисленных препаратов в рандомизированных клинических испытаниях не изучалось.

При непереносимости простых средств или при необходимости назначения длительной терапии либо высоких доз проблема усложняется. Чем дольше курс и выше дозы ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, тем выше риск желудочно-кишечных кровотечений. Иногда при использовании высоких доз ацетаминофена возникают осложнения со стороны печени, особенно при злоупотреблении алкоголем. Если ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота и даже наркотические препараты не дают адекватного ответа, плохо переносятся больным или их назначение невозможно по тем или иным причинам, следует рассмотреть возможность использования избирательных ингибиторов ЦОГ-2. При этом необходимо понимать, что обезболивание достигается ценой небольшого, но реального увеличения риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. Недавно опубликованные результаты трех рандомизированных плацебо контролируемых клинических испытаний (оценка степени сердечно-сосудистых осложнений ингибиторов ЦОГ-2 не являлась главной целью исследования) дают некоторое представление о связанном с ингибиторами ЦОГ-2 абсолютном риске.

В исследование АРС включали больных с колоректальными опухолями в анамнезе, которым назначали две различные дозы целекоксиба и плацебо. В группе плацебо уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составил 1%, в группе получавших целекоксиб в общей дозе 400 мг/сут, – 2,3%, в общей дозе 800 мг/сут – 3,4% [14]. В исследование APPROVe включали пациентов с колоректальной аденомой, которым длительно назначали рофекоксиб либо плацебо. На 18-м месяце исследования в группе плацебо частота тромботических событий составила 0,78 против 1,5 событий на 100 пациенто-лет в группе рофекоксиба [6]. Рост частоты сердечно-сосудистых осложнений обнаружен и в исследованиях, в которых изучали эффективность вальдекоксиба и парекоксиба у больных после аортокоронарного шунтирования (2,0 против 0,5% в контрольной группе) [15].

Учет индивидуальных особенностей пациента

Лечение пациентов с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, особенно в связи с приемом ацетилсалициловой кислоты или иных неселективных НПВП, следует начинать с назначения ацетаминофена. Несколько снизить риск кровотечений в пищеварительном тракте на фоне низких доз ацетилсалициловой кислоты позволяют ингибиторы протонного насоса [16, 17]. При противопоказаниях к тем и другим назначение ингибитора ЦОГ-2 оправдано только тогда, когда ожидаемая польза лечения превосходит вероятный риск сердечно-сосудистых осложнений. Абсолютный риск кардиоваскулярных осложнений на фоне приема ингибитора ЦОГ особенно высок при активных атеросклеротических процессах и риске атеросклероза, в т. ч. после аортокоронарного шунтирования, при нестабильной стенокардии и после инфаркта миокарда, а также при наличии ишемических цереброваскулярных событий. В таких случаях ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать с особой осторожностью и строго в пределах рекомендованных доз.

Перед началом и во время курса НПВП следует всесторонне оценить и пролечить поддающиеся коррекции факторы риска. Ингибиторы ЦОГ негативно влияют на почечную перфузию и задержку натрия, способствуя повышению артериального давления.

В какой степени эти последствия ответственны за возникновение сердечно-сосудистых осложнений на фоне ингибиторов ЦОГ-2 неясно. Больные, получающие ингибиторы ЦОГ-2, должны постоянно наблюдаться по поводу возможных нарушений функции почек и повышения АД. При наличии в анамнезе гипертензии, заболеваний почек, сердечной недостаточности назначение этих препаратов требует особой осторожности.

В какой мере важна степень избирательности ингибитора ЦОГ-2?

Теоретически относительная избирательность препарата в отношении ЦОГ-2 и индифферентность к ЦОГ-1 влияют на характер и степень сердечно-сосудистых осложнений. Самой высокой избирательностью из имеющихся препаратов обладает вальдекоксиб. Вместе с тем предполагается, что степень избирательности различных ингибиторов ЦОГ-2 неодинакова, поэтому вопрос о значении степени избирательности ЦОГ-2 пока остается открытым.

Можно ли одновременно применять ацетилсалициловую кислоту в качестве кардиопротектора и НПВП либо селективные ингибиторы ЦОГ-2 как обезболивающие средства?

Показано, что ибупрофен блокирует способность ацетилсалициловой кислоты необратимо ацетилировать ЦОГ-1 тромбоцитов. Для ингибиторов ЦОГ-2 (рофекоксиба), ацетаминофена, а также для диклофенака этот эффект не обнаружен [18]. Можно ожидать ослабления (пока не доказанного) защитного действия ацетилсалициловой кислоты в отношении риска атеротромботических событий на фоне терапии ибупрофеном.

Заключение

Имеющиеся данные показывают, что применение избирательных ингибиторов ЦОГ-2 связано с существенным ростом риска сердечно-сосудистых осложнений: инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. Риск особенно велик при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов групп риска таких заболеваний. У этих категорий больных использование ингибиторов ЦОГ-2 следует ограничить и применять только при отсутствии адекватной альтернативы, назначая препарат в минимальных эффективных дозах короткими курсами. В какой мере риск сердечно-сосудистых осложнений при использовании таких препаратов компенсируется их пользой станет ясно после получения результатов долгосрочных испытаний. Требует изучения также безопасность неселективных НПП в отношении сердечно-сосудистой системы. До выяснения этих вопросов использовать любые ингибиторы ЦОГ, в т. ч. нерецептурные, следует только после консультации с врачом.

Настоящие рекомендации предоставлены для публикации компанией Boehringer Ingelheim на основании официального разрешения «Lippincott Williams & Wilkins»
©Ассоциация заболеваний сердца США, 2005