Мозговой натрийуретический пептид как индивидуальный фактор риска возникновения неблагоприятных клинических исходов при СН. Обзор мировой литературы

Элевация плазменной концентрации мозгового В-натрийуретического пептида (ВНУП), а также его неактивных фрагментов (NT-proВНУП, CT-ВНУП) является независимым и достаточно мощным предиктором реализации неблагоприятного прогноза у больных с сердечной недостаточностью (СН) любой этиологии [7, 26].

Уровень этих субстанций, повышающийся при формировании и прогрессировании СН, тесно коррелирует с возрастом больных, функциональным классом СН, легочным капиллярным давлением, фракцией выброса (ФВ) левого (ЛЖ) и правого (ПЖ) желудочков, активностью норадреналина, ренина, альдостерона и эндотелина-1 плазмы крови [38].

Полученные данные очень важны в контексте поиска оптимального критерия, определяющего наиболее точно величину индивидуального кардиоваскулярного риска у пациента с СН. Вместе с тем наибольшее значение для оценки величины индивидуального кардиоваскулярного риска имеют ВНУП и его терминальный фрагмент (NT-proВНУП) [26].

Мультивариантный анализ показал, что при увеличении плазменного пула ВНУП свыше 73 пг/мл (21,2 пмоль/л) на каждые 10 пг/мл (2,9 пмоль/л) риск кардиоваскулярной смерти повышается на 3%. У больных с СН увеличение плазменной концентрации этого пептида свыше 106 пг/мл ассоциируется с 80% летальностью в течение ближайших двух лет. Негативное влияние ВНУП на отдаленный прогноз сохраняется даже у пациентов с асимптомной СН [38].

Необходимо отметить, что элевация ВНУП в плазме крови свыше 430 пг/мл (124 пмоль/л) может помочь в идентификации пациентов с СН с высоким риском повторной госпитализации. Более того, стабильно высокая концентрация этого пептида в крови пациентов, получающих лечение по поводу СН, даже несмотря на клиническое улучшение, ассоциируется с плохим индивидуальным прогнозом [7].

Все эти данные явились основанием для обсуждения вопроса о том, может ли плазменная концентрация ВНУП быть рассмотрена в качестве суррогатной точки оценки эффективности профилактики и лечения СН [6].

Таким образом, интерес к рутинному измерению плазменного пула мозгового натрийуретического пептида возрастает, а его роль в диагностике дисфункции сердца постоянно уточняется и дополняется.

Клиническое значение ВНУП и NT-фрагмента его предшественника в диагностике СН

Первичный диагноз СН часто может представлять значительные затруднения, особенно в тех случаях, когда у пациента имеются неспецифические жалобы, например ограничение толерантности к физической нагрузке.

В многочисленных популяционных исследованиях было установлено, что только у 40% больных с подозрением на наличие СН этот диагноз был верифицирован после консультации кардиолога [15]. До сих пор не прекращаются дебаты, касающиеся возможности улучшения диагностики СН с помощью традиционной эхокардиографии [2].

Ранее предполагалось, что величина ФВ ЛЖ, переднезадний размер ЛЖ и давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) являются одними из наиболее мощных прогностических факторов выживаемости у больных с СН. Напротив, абсолютные значения ФВ ПЖ ассоциировались лишь с функциональной активностью больных [33]. В некоторых исследованиях была продемонстрирована прогностическая роль величины ФВ ПЖ у пациентов с манифестной СН. Установлено, что ФВ ПЖ позитивно коррелирует с величиной максимального потребления кислорода (r = 0,7; p < 0,001) и превосходит ФВ ЛЖ по прогностической ценности в отношении наступления неблагоприятных исходов и сохранения функциональной способности [13, 20]. Напротив, T.G. DiSalvo et al. (1995) [14] показали, что между ФВ ПЖ и максимальным потреблением кислорода существует весьма умеренная корреляционная взаимосвязь (r = 0,27; p = 0,02), тогда как ФВ ПЖ обладала большей предсказуемостью в отношении выживания, чем Vo₂ у больных с СН. Кроме того, абсолютная величина ФВ ПЖ сохраняет свое предсказующее значение и после сердечной трансплантации [17]. Вместе с тем достаточно часто исследователи сталкиваются с затруднениями, основанными на известных ограничениях в интерпретации данных, полученных после измерений объемов полостей сердца, ФВ ЛЖ, характеристик трансмитрального и транстрикуспидального кровотоков. А ведь именно от них и зависит, в первую очередь, точность диагностики СН при отсутствии типичной клинической картины у пациента.

Диагностические ограничения неинвазивных тестов стимулируют попытки поиска биологических критериев высокой вероятности наличия СН. Одним из таких биохимических маркеров является плазменная концентрация ВНУП, существенно повышающая позитивную ценность диагностического исследования у малосимптомных пациентов [7]. Более того, в течение последних лет было установлено, что абсолютная концентрация этого пептида в крови больных с тяжелой СН может отражать величину индивидуального кардиоваскулярного риска. Так, в одном из ранних исследований Hillingdon Heart Failure Study (1997), проведенном среди жителей западного Лондона, обратившихся к частнопрактикующему врачу с подозрением на наличие СН, было установлено, что увеличение плазменного пула ВНУП свыше 76,4 пг/мл (22 пмоль/л) не только хорошо коррелировало с величиной кардиоторакального индекса (r = 0,96), но и обладало высокой (98%) предсказующей ценностью возникновения неблагоприятного прогноза [8]. При этом чувствительность и специфичность теста, реализованного исключительно в амбулаторной практике, составляли 97 и 84% соответственно. Вместе с тем, по данным The UK Natriuretic Peptide Diagnosis Study, увеличение плазменного пула ВНУП выше отмеченных цифр у больных, госпитализированных в отделение интенсивной терапии с острым диспноэ, лучше коррелирует с основными характеристиками легочной вентиляции, чем с ФВ ЛЖ и плазменным пулом предсердного НУП [11]. Положительная предсказующая ценность ВНУП в этом исследовании составила 89%. По данным Q. Dao et al. (2001), обследовавшими 250 пациентов с острой декомпенсацией СН, позитивная предсказующая ценность элевации ВНУП более 23 пмоль/л (80 пг/мл) колебалась между 92 и 98% [10].

В целом, можно заключить, что измерение плазменной концентрации ВНУП у пациентов, впервые демонстрирующих клинические признаки СН, может иметь серьезное диагностическое значение. Так, у больных с плазменным пулом этого пептида менее 20 пмоль/л (70 пг/мл) вероятность наличия СН минимальна. Все эти обстоятельства послужили причиной внесения изменений в рекомендации по диагностике и лечению СН Европейского общества кардиологов, связанных с необходимостью широкого использования измерения плазменной концентрации ВНУП с целью первичной диагностики СН, а также оценки ближайшего и отдаленного прогноза [36].

Диагностическое значение плазменной концентрации ВНУП у пациентов с СН

Плазменная концентрация ВНУП меняется весьма значительно практически у всех больных со сниженной ФВ ЛЖ независимо от этиологической принадлежности СН. Наиболее показательным является феномен монофазного увеличения плазменного содержания этого пептида у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС), в том числе и в остром периоде инфаркта миокарда. При этом абсолютная величина ВНУП тесно ассоциируется с величиной участка инфарцирования. Содержание ВНУП в крови этих пациентов увеличивается пропорционально тяжести дисфункции ЛЖ, величине легочного капиллярного давления и в целом отражает суммарную величину индивидуального кардиоваскулярного риска [16]. Вместе с тем, по данным исследования CONSENSUS-II (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study), среди тех пациентов, которые в период поступления в госпиталь имели хотя бы два клинических признака СН и/или ФВ ЛЖ менее 45%, уровень ВНУП в плазме крови обычно превышал 38,0 ± 8,2 пмоль/л, тогда как у пациентов без клинических признаков СН и/или сохраненной ФВ этот показатель составлял 21,5 ± 3,3 пмоль/л (р = 0,17) [33].

Таким образом, возникновение ОКС у больного с предсуществующей СН или с впервые возникшей дисфункцией ЛЖ может ограничивать диагностические возможности теста с ВНУП.

С другой стороны, плазменная концентрация ВНУП хорошо коррелирует с тяжестью дисфункции ЛЖ у пациентов с артериальной гипертензией, клапанными пороками сердца, кардиомиопатиями и стабильной ИБС. Кроме того, метод сохраняет свою актуальность в случае необходимости скрининговой оценки наличия острой и хронической правожелудочковой СН [25].

Плазменный пул ВНУП у больных с асимптомной СН, ассоциированной с изолированной диастолической дисфункцией ЛЖ, достоверно ниже, чем у пациентов с манифестной СН, и в ряде наблюдений существенно не отличался от нормальных значений [44]. Все это ограничивает широкое использование данного маркера с целью скринирующей верификации диастолических нарушений, особенно в общей популяции. В то же время при тяжелой диастолической дисфункции, ассоциированной с увеличением конечно-диастолического давления в ЛЖ более 15 мм рт. ст. и снижением ФВ ЛЖ менее 45%, плазменная концентрация ВНУП существенно эволюирует.

Необходимость мониторирования плазменной концентрации ВНУП в процессе лечения больных с СН

К настоящему времени установлено, что мониторирование плазменной концентрации ВНУП у пациентов с СН любой этиологии является необходимым. Более того, достижение уровня ВНУП в крови больных с СН менее 100 пмоль/л может рассматриваться как одна из «суррогатных» целей лечения.

В ряде исследований было показано, что мониторирование плазменной концентрации ВНУП в ходе терапии генерировало в сознании лечащего врача необходимость следовать более агрессивной тактике, нежели той, на которую решался кардиолог, не зная, насколько адекватны его терапевтические усилия [34, 37].

По образному выражению J.C.F. Cleland, контроль за ВНУП плазмы у больных с СН в рутинной клинической практике может сыграть ту же роль, что и измерение количества лейкоцитов у пациентов с пневмонией [4]. Более того, анализ концентрации ВНУП позволяет мгновенно оценить не только адекватность терапии, но и потребность в возможной сердечной трансплантации [37].

Концепция мониторирования плазменной концентрации ВНУП нашла практическое применение в ряде контролируемых клинических испытаний. Так, установлено, что длительная терапия СН с помощью ингибитора АПФ, петлевого диуретика и спиронолактона приводит к весьма существенному снижению плазменного пула ВНУП [40]. В ходе исследования Val-HeFT было показано, что антагонист рецепторов ангиотензина ІІ валсартан обладает способностью редуцировать плазменный пул этого пептида, что сопровождается улучшением клинических исходов у больных с манифестной СН [22]. Аналогичные результаты были получены и для различных доз ингибитора АПФ [29, 37].

В целом, к настоящему времени уже установлено, что использование в клинической практике адекватных ингибитора АПФ, спиронолактона, антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ первого субтипа приводит к устойчивому снижению плазменного пула ВНУП, по крайней мере, в течение первого года терапии, что тесно ассоциируется с повышением вероятности выживания больных.

Вместе с тем для обоснования практической ценности рутинного мониторирования плазменного пула ВНУП нужны более широкие, специально спланированные клинические исследования, целесообразность проведения которых имеет достаточные научные обоснования.

Роль β-адреноблокаторов в модуляции плазменного пула мозгового натрийуретического пептида

Установлено, что β-адреноблокаторы при СН дозозависимо повышают ФВ ЛЖ, толерантность пациентов к физическим нагрузкам и отдаленный прогноз [1, 28, 41]. В ряде ранних экспериментальных [31, 43] и клинических исследований [30] была продемонстрирована способность β-адреноблокаторов неоднозначно влиять на плазменную концентрацию ВНУП. Предполагалось, что β-адреноблокаторы могут повышать экспрессию мРНК в кардиомиоцитах и тем самым способствовать эволюированию плазменного пула этого пептида. С другой стороны, не исключается, что, снижая выраженность нейрогуморальной активации, преимущественно концентрации катехоламинов, β-адреноблокаторы могут приводить к редукции плазменного пула ВНУП [23]. Можно предположить, что характер результирующего влияния β-адреноблокаторов на плазменную концентрацию ВНУП определяется во многих случаях как внутренними качествами молекулы препарата, так и этиологией СН.

Так, метопролол проявил способность к супрессии предсердного и мозгового НУП у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) [19]. Аналогичные результаты получили К. Kawai et al. (2001), сопоставляя нейрогуморальные эффекты различных представителей класса b-адреноблокаторов (метопролола, бисопролола и карведилола) у больных с СН, развившейся вследствие ДКМП [21]. Напротив, достаточно много и противоположных наблюдений, свидетельствующих о повышении плазменной концентрации ВНУП в результате лечения β-адреноблокаторами. А. Lucher et al. (1998) при проведении ретроспективного метаанализа показали, что β-адреноблокаторы достоверно снижают плазменную концентрацию предсердного и мозгового НУП, а также уровень цГМФ [24]. Авторы предполагают, что этот эффект может являться класс-специфическим. Действительно, в исследовании CRISTMAS карведилол через 6 месяцев терапии у больных с СН способствовал повышению плазменного пула ВНУП, а в исследованиях ANZ и COPERNICUS тот же препарат не оказывал достоверного влияния на уровень этого пептида по сравнению с плацебо [5, 18, 35]. Тем не менее, в обоих испытаниях на протяжении всего периода наблюдения были зарегистрированы позитивные клинические результаты в группе пациентов, получавших терапию β-адреноблокатором. С другой стороны, в исследовании RESOLVD было показано, что метопролол на протяжении 24 недель терапии у больных с СН ишемической этиологии приводит к весьма существенному снижению плазменного пула ВНУП, что ассоциируется с уменьшением размеров ЛЖ, повышением его ФВ, а также благоприятно отражается на выживании пациентов [42].

Существуют сведения о том, что бисопролол, высоко селективный β₁-адреноблокатор, у пациентов с ДКМП и ФВ ЛЖ менее 35% на протяжении не менее 12 недель приводил к весьма существенному повышению гемодинамической производительности не только ЛЖ, но и ПЖ, ассоциированной с увеличением их ФВ, снижением давления заклинивания в легочной артерии и улучшением качества жизни больных [9]. Авторы также обнаружили, что бисопролол значительно снижал плазменный пул ВНУП, что позитивно отразилось на продолжительности жизни включенных в исследование пациентов. Ранее в исследовании CIBIS-II (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) бисопролол хорошо зарекомендовал себя как высоко эффективное лекарственное средство, позволяющее при добавлении к стандартной терапии СН добиться дополнительного снижения кардиоваскулярного риска смерти на 34% и риска внезапной смерти на 44% [3]. В проводимом в настоящее время исследовании CIBIS-III также планируется оценить эффективность новой терапевтической стратегии, основанной на инициальном изолированном назначении бисопролола у пациентов с СН I ФК как в отношении клинических исходов, так и нейрогуморальных эффектов. В том числе предполагается оценить эволюцию плазменной концентрации ВНУП.

В целом, ВНУП может рассматриваться в качестве высокочувствительного индивидуального фактора риска наступления любых, в том числе и неблагоприятных, кардиоваскулярных событий, а снижение его плазменного пула – как новая вторичная («суррогатная») цель терапии СН независимо от ее этиологии.

Депрессирующее влияние основных нейрогуморальных блокаторов, применяемых при лечении СН, в отношении ВНУП уже достаточно четко установлено. Вместе с тем роль длительной терапии β-адреноблокаторов в редукции плазменного пула ВНУП не уточнена. По крайней мере, в отношении бисопролола существует наименьшее количество противоречивой информации в отношении его способности оказывать модулирующее влияние на плазменную концентрацию ВНУП. Поскольку роль элевации плазменной концентрации этого пептида, непосредственно отражающего величину индивидуального риска пациентов с СН любой этиологии, невозможно проигнорировать, необходимы новые исследования, позволяющие оценить фармакологический спектр β-адреноблокаторов и с этой точки зрения.

1. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA Investigators // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – Р. 2807-2816.
2. Cheitlin M.D., Alpert J.S., Armstrong W.F. et al. ACC/AHA Guidelines for the clinical application of echocardiography: A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Clinical Application of Echocardiography) // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – Р. 1686-1744.
3. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. // Lancet 1999. – Vol. 353. – Р. 9-13.
4. Cleland J.C.F., Goode K. Natriuretic peptides for heart failure. Fashionable? Useful? Necessary? // Eur. J. Heart Failure. – 2004. – Vol. 6. – Р. 253-256.
5. Cleland J.G.F., Ray S., Dalle Mule J. et al. Can natriuretic peptides be used to monitor the response to carvedilol in patients with ischemic left ventricular dysfunction? // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – Р. 707.
6. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure // Am. J. Cardiol. – 1999. – Vol. 83. – Р. 1A-38A.
7. Cowie M.R., Mendez G.F. BNP and congestive heart failure. // Progress in Cardiovascular Diseases. – 2002. – Vol. 44, N. 4. – Р. 17-32.
8. Cowie M.R., Struthers A.D., Wood D.A. et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. // Lancet. – 1997. – Vol. 350. – Р. 1349-1351.
9. Da Silva L.B., de Bold A., Davies R.A. et al. Effect of Bisoprolol on Right Ventricular Function and Brain Natriuretic Peptide in Patients With Heart Failure // CHF. – 2004. – Vol. 10(3). – Р. 127-132.
10. Dao Q., Krishnaswamy Р., Kazanegra R. et al. Utility of B – type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent – care setting // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 37. – Р. 379-385.
11. Davis M., Espiner E., Richards G. et al. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of acute dyspnoea. // Lancet. – 1994. – Vol. 343. – Р. 440-444.
12. de Bold A.J., Bruneau B.G., Kuroski de Bold M. Mechanical and neuroendocrine regulation of the endocrine heart // Cardiovasc Res. – 1996. – Vol. 31. – Р. 7-18.
13. de Groote P., Millaire A., Foucher H. et al. Right ventricular ejection fraction is an independent predictor of survival in patients with moderate heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. – 1998. – Vol. 32. – Р. 948-954.
14. DiSalvo T.G., Mathier M., Semigran M.J. et al. Preserved right ventricular ejection fraction predicts exercise capacity and survival in advanced heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. – 1995. – Vol. 25. – Р. 1143-1153.
15. Fox K.F., Cowie M.R., Wood D.A. et al. Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – Р. 228-236.
16. Galvani M., Ferrini D., Ottani F. Natriuretic peptides for risk stratification of patients with acute coronary syndromes // Eur. J. Heart Failure. – 2004. – Vol. 6. – Р. 327-334.
17. Gavazzi A. Berzuini C. Campana C. et al. Value of right ventricular ejection fraction in predicting short-term prognosis of patients with severe chronic heart failure // J. Heart Lung Transplant. – 1997. – Vol. 16. – Р. 774-785.
18. Hartmann F., Packer M., Coats A.J.S. et al. NT – pro – BNP in severe chronic heart failure: rationale, design and preliminary results of the COPERNICUS NT-proBNP substudy // Eur. J. Heart Failure. – 2004. – Vol. 6 (3). – Р. 343-350.
19. Jansson K., Dahlstrom U., Karlberg B.E. et al. The circulating renin – angiotensin system during treatment with metoprolol or captopril in patients with heart failure due to non – ischemic dilated cardiomyopathy // J. Intern. Med. – 1999. – Vol. 245. – Р. 435-443.
20. Juilliere Y., Barbier G., Feldmann L. et al. Additional predictive value of both left and right ventricular ejection fractions on long – term survival in idiopathic dilated cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 1997. – Vol. 18. – Р. 276-280.
21. Kawai K., Hata K., Takaoka H. et al. Plasma brain natriuretic peptide as a novel therapeutic indicator in idiopathic dilated cardiomyopathy during beta-blocker therapy: a potential of hormone – guided treatment // Am. Heart J. – 2001. – Vol. 141 (6). – Р. 925-932.
22. Latini R., Masson S., Anand I. et al. Effect of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) // Circulation. – 2002. – Vol. 106 (19). – Р. 2454-2458.
23. Lowes B.D., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al. Myocardial gene expression in dilated cardiomyopathy treated with beta – blocking agents // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – Р. 1357-1365.
24. Lucher A., Burnet J.C.Jr., Jougasaki M. et al. Augmentation of the cardiac natriuretic peptides by beta-receptor antagonism: evidence from a population-based study // J. Am. Coll. Cardiol. – 1998. – Vol. 32 (7). – Р. 1839-1844.
25. Matsuo K., Nishikimi T., Yutani C. et al. Diagnostic value of plasma levels of brain natriuretic peptide in arrhythmogenic right ventricular dysplasia // Circulation – 1998. – Vol. 98. – Р. 2433-2440.
26. McDonagh T.A., Holmer S., Raymond I. et al. NT – proBNP and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological studies // Eur. J. Heart Failure – 2004. – Vol. 6. – Р. 269-273.
27. McDonagh T.A., Holmer S.. NT-proBNP and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological studies. // Eur. J. Heart Failure – 2000. – Vol. 4. – Р. 170-173.
28. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – Р. 2001-2007.
29. Murdoch D.R., McDonagh T.A., Byrne J. et al. Titration of vasodilator therapy in chronic heart failure to plasma brain natriuretic peptide concentration: randomized comparison of the hemodynamic and neuroendocrine effects of tailored vs. empirical therapy // Am. Heart J. – 1999. – Vol. 138. – Р. 1126-1132.
30. Nakaoka H., Kitahara Y., Amano M. et al. Effect of beta-adrenergic receptor blockade on atrial natriuretic peptide in essential hypertension // Hypertension – 1987. – Vol. 10. – Р. 221-225.
31. Ohta Y., Watanabe K., Nakasawa M. et al. Carvedilol enhances atrial and brain natriuretic peptide mRNA expression and release in rat heart // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2000. – Vol. 36 (suppl 2). – Р. S19-S23.
32. Omland T., Aakvaag A., Bonarjee V.V.S. et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic dysfunction and long-term survival after acute myocardial infarction. Comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide // Circulation 1996. – Vol. 93. – Р. 1963-1969.
33. Polak J.F., Holman B.L., Wynne J. et al. Right ventricular ejection fraction: an indicator of increased mortality in patients with congestive heart failure associated with coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. – 1983. – Vol. 2. – Р. 217-224.
34. Richards A.M., Doughty R., Nicholls M.G. et al. Plasma NT-pro-BNP and adrenomedulin: prognostic utility and prediction of benefit from carvedilol in chronic ischemic left ventricular dysfunction. ANZ Heart Failure Group // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 37. – Р. 1781-1787.
35. Richards M., Troughton R.W. NT-proBNP in heart failure: therapy decision and monitoring // Eur. J. Heart Failure. – 2004. – Vol. 6. – Р. 351-354.
36. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure ESC: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – Р. 1527-1560.
37. Troughton R.W., Frampton C.M., Yandle T.G., et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N – BNP) concentrations // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – Р. 1126-1130.
38. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: Prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction // Circulation – 1997. – Vol. 96. – Р. 509-516.
39. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction. // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – Р. 1799-1807.
40. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Effect of spironolactone on plasma braine natriuretic peptide and left ventricular remodelling in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 37 (5). – Р. 1228-1233.
41. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – Р. 1441-1446.
42. White M., McKelve R.S., Hall C. et al. Natriuretic peptides predict left ventricular remodeling in response to metoprolol CR in patients with congestive heart failure: the RESOLVD phase II neurohumoral substudy // J. Card. Fail. – 2001. – Vol. 7 (3). – Р. 28.
43. Yoshimoto T., Naruse M., Tanabe A. et al. Potentiation of natriuretic peptide action by the beta-adrenergic blocker carvedilol in hypertensive rats: a new antihypertensive mechanism // Endocrinology. – 1998. – Vol. 139. – Р. 81-88.
44. Yoshimura M., Mizuna Y., Harada E. et al. Interaction on metabolic clearance between A-type and B-type natriuretic peptides in patients with heart failure // Metabolism. – 2000. – Vol. 49. – Р. 1228-1233.