Низкодозовые диуретики – залог безопасности и эффективности антигипертензивной терапии

Известно, что главной целью лечения пациентов с артериальной гипертензией (АГ) является максимальное снижение сердечно-сосудистых осложнений и летальности, а общим положением современных рекомендаций – признание необходимости адекватного снижения АД для достижения этой цели. Снижение АД у большинства пациентов требует применения комбинированной антигипертензивной терапии, включающей два и более препарата.

В последнее время специалисты уделяют особое внимание двум классам антигипертензивных средств: ингибиторам АПФ и диуретикам. Последние вообще не сходят со страниц специализированных изданий, являются темой номер один после оглашения результатов исследования ALLHAT – крупнейшего международного исследования, в котором изучались эффекты антигипертензивной терапии.

По итогам этого исследования и согласно данным последних лет, экспертами США пересмотрены рекомендации по лечению АГ. В подходах к лечению пациентов с АГ произошли следующие изменения: лечение должно носить более агрессивный характер, универсальным средством для лечения признаны диуретики, четко определены клинические ситуации, при которых лечение начинается с антигипертензивных средств других классов – ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, антагонистов рецепторов ангиотензина II, а также с моно- или комбинированной терапии.

Однако и после выхода в свет измененных Американских рекомендаций дискуссии о месте диуретиков в лечении АГ продолжаются. Мы обратились с вопросами к заведующему отделом симптоматических артериальных гипертензий Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, доктору медицинских наук, профессору Юрию Николаевичу Сиренко.

– Юрий Николаевич, результаты исследования ALLHAT стали решающими в определении диуретиков как универсального класса препаратов в лечении АГ. Казалось бы, после оглашения и внесения изменений в рекомендации дискуссии должны бы прекратиться. Тем не менее этого не произошло. С чем это, на ваш взгляд, связано?

– Об этом классе препаратов, действительно, говорят очень много, поскольку диуретики остаются средствами, которые в комбинации следует назначать если не в первую, то обязательно во вторую очередь. Давайте вспомним, какие результаты были получены в исследовании ALLHAT. Оно длилось 5 лет, в него были вовлечены 42 тысячи пациентов с АГ старше 55 лет, закончили исследование 33 357 больных. У больных высокого риска с мягкой и умеренной АГ исследовали три тактики лечения: использование ингибитора АПФ лизиноприла, антагониста кальция амлодипина и хлорталидона, принадлежащего к группе тиазидных диуретиков. Группа хлорталидона насчитывала 15 тысяч больных, остальные – по 9 тысяч. Результаты исследования следующие: по главной комбинированной точке – смертности от сердечно-сосудистых заболеваний – все исследуемые препараты показали практически одинаковую эффективность, разница в диастолическом и систолическом АД, при почти эквивалентном его снижении, оказалась несущественной. Аналогичные результаты получены и в плане снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений.
Исходя из полученных результатов, сделан вывод – диуретики должны стать препаратами первой линии терапии у больных с АГ, поскольку из трех исследуемых классов антигипертензивных средств они являются самыми недорогими при одинаковой эффективности. При необходимости проведения комбинированной терапии, в которой нуждается большинство больных с АГ, диуретик должен стать обязательным к назначению.

– Известно, что после оглашения результатов исследования эти выводы пытались оспаривать, в том числе и наши специалисты.

– Безусловно, любые новые результаты вызывают дискуссии и споры, исследование ALLHAT – не исключение. До этого исследования диуретики считались старыми испытанными антигипертензивными средствами, которые назначаются в числе других, как считалось, более эффективных классов, в частности ингибиторов АПФ. Но все оказалось иначе, позиции диуретиков значительно усилились. И понятно, что медицинская общественность получила повод для дискуссий. Мне кажется, что оспаривать полученные результаты нет смысла, они, что называется, налицо. Кроме того, позиции американских стандартов достаточно высоки. Выводы на основе результатов исследования ALLHAT объективны и обоснованны. В отечественной кардиологии диуретики должны стать препаратами первой линии в комбинированной терапии больных с АГ, поскольку мы живем в небогатом государстве, и наша сложная экономическая ситуация предопределяет соответствующую стратегию лечения.

– Вызывают ли сомнения побочные действия диуретических средств, в частности метаболический эффект, о котором часто упоминают специалисты?

– Любой класс препаратов имеет свои побочные эффекты. Доказано, например, что гипокалиемия при назначении диуретиков отмечается только у 5-7% пациентов с АГ. Такой же процент больных имеют кашель при использовании ингибиторов АПФ. Да, гипокалиемию необходимо контролировать, но ее нельзя относить к числу тяжелых осложнений. То же самое касается нарушения липидного обмена. В исследовании ALLHAT изменений уровня холестерина вообще не выявлено не только в группе тиазидного диуретика, но и в двух остальных. Говоря о негативном влиянии диуретиков на обмен глюкозы как еще об одном побочном эффекте, приведу данные, полученные опять-таки в вышеназванном исследовании. В группе хлорталидона у пациентов с гипергликемией частота развития сахарного диабета составила 11,5%, в группах лизиноприла и амлодипина – 9,8%. Таким образом, этот побочный эффект характерен только для больных с исходной гипергликемией, поэтому таким пациентам просто не следует назначать диуретики в виде монотерапии. Индапамид является метаболически нейтральным, что вовсе снимает этот вопрос в его отношении.

– В арсенале кардиологов имеются диуретики с более безопасным метаболическим профилем, к примеру индапамид, который можно применять длительное время, не опасаясь его влияния на углеводный обмен. За счет чего достигается такой эффект?

– В первую очередь, за счет использования малых доз тиазидных диуретиков. В этом направлении ведется очень большая работа, и одним из шагов, который оказался наиболее удачным, можно считать разработку компанией «Сервье» индапамида (Арифона) – безопасного и эффективного диуретика со значительно меньшими негативными метаболическими эффектами в сравнении с другими тиазидоподобными диуретиками. Разработав этот препарат, компания-производитель предприняла еще один шаг, изменив структуру таблетки индапамида и создав пролонгированную форму препарата – Арифон ретард. Специальная структура таблетки обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови. При приеме индапамида в дозе 2,5 мг и половинной дозы, используемой в Арифоне ретард, площадь под кривой концентрации в крови будет примерно одинаковой. Таким образом, Арифон ретард позволяет снизить лекарственную нагрузку на организм больного, получить идентичный эффект в сравнении со стандартной формой препарата.

– То есть имея такой препарат, как Арифон ретард, можно говорить не только о высокой его эффективности, но и об улучшенном профиле безопасности?

– Совершенно верно. Это инновационное решение позволило сделать значительный шаг вперед – за счет низкой дозировки сделать терапию более безопасной, что нашло подтверждение в различных клинических исследованиях. Результаты некоторых из них показали, что Арифон ретард эквивалентен по антигипертензивному эффекту другим препаратам класса диуретиков. В ряде исследований показано, что препарат достаточно эффективен в отношении важнейших факторов кардиоваскулярного риска. В частности, в небольшом, тщательно спланированном исследовании LIVE, где Арифон ретард сравнивали с эналаприлом в дозе 20 мг в сутки, оказалось, что при одинаковом снижении АД в обеих группах уменьшение индекса массы миокарда было достоверным и более значительным у больных в группе индапамида. Эти результаты можно назвать удивительными, поскольку они противоречат тому, что мы знали ранее о механизмах действия индапамида. Конечно, ученые начали искать ответ на этот вопрос. В эксперименте было обнаружено влияние препарата на процессы формирования соединительной ткани, приводящие к прогрессированию гипертонической болезни, поражению сердца или нарушению его функций. Но пока это только гипотеза.

В небольших исследованиях изучали влияние индапамида на артериальную стенку сосудов. Применение индапамида в малых дозах у больных с гипертонической болезнью приводит к улучшению структуры сосудов, низкодозовый индапамид в большей степени способствует уменьшению протеинурии в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. Это как раз тот результат, которого никак нельзя было ожидать от диуретика.

Безусловно, с одной стороны, результаты исследований удивляют, но с другой – это факт, с которым трудно спорить, поэтому ученым остается только вникать в суть процесса, смотреть, по каким принципам работает этот препарат, и научно обосновывать результаты, полученные в клинических исследованиях.

Сегодня мы знаем, что индапамид ретард – препарат, который влияет на свойства клеточных мембран гладкомышечных клеток сосудов, изменяет их проницаемость для электролитов, в том числе для кальция, то есть обладает свойствами антагониста кальция. Препарат изменяет соотношение электролитов внутри и вне клетки, влияет на электролитный транспорт, за счет чего уменьшается чувствительность клеток сосудов к регуляторным вазоконстрикторным веществам, таким как норадреналин, ангиотензин II и т. д. Таким образом, название «диуретик» в применении к Арифону ретард не в полной мере соответствует свойствам препарата. Свойства ли это молекулы индапамида или его пролонгированной формы? На этот вопрос тоже ответа нет, поскольку упомянутые результаты клинических исследований получены с индапамидом ретардной формы.

В заключение хотелось бы сказать, что, имея оптимальное соотношение эффективности и стоимости, тиазидные и тиазодоподобные диуретики должны оставаться основными препаратами при лечении больных с АГ, обязательным компонентом комбинированной терапии. С точки зрения доказательной медицины, предпочтение следует отдавать низкодозовым диуретикам, представителем которых и является Арифон ретард. Вне всякого сомнения, создание новой таблетированной формы индапамида позволяет говорить об эффективной и безопасной терапии малыми дозами диуретика.