Рациональная антибиотикотерапия полимиксинами

Клинические рекомендации на основе международного консенсуса по рациональной антибиотикотерапии полимиксинами были обнародованы 3 февраля 2019 года Американской коллегией клинической фармакологии (ACCP).

Практические клинические рекомендации (2019) Американской коллегии клинической фармакологии (ACCP)

Настоящие клинические рекомендации являются первыми опубликованными консенсусными рекомендациями по лечению инфекций с помощью колистина и полимиксина В. Цель этих рекомендаций – обеспечить оптимальное применение таких препаратов в клинической практике.

Рациональная антибиотикотерапия полимиксинами: общие укказания

Полимиксины применяются в основном в терапии госпитальных грамотрицательных инфекций. Для возможности выбора в зависимости от клинического сценария у врачей должны иметься в распоряжении лекарственные формы для парентерального введения как колистина метансульфонат (КМС), так и полимиксина В.

Применение полимиксина В является предпочтительным для системного введения при лечении инвазивных инфекций: полимиксин В обладает фармакокинетическими преимуществами и имеет более низкий риск развития нефротоксичности, по сравнению с колистином.

Колистин чаще назначается при инфекциях нижних отделов мочевыводящих путей.

Рациональная антибиотикотерапия колистином

Для определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) колистина рекомендуется использование метода микроразведений в бульоне ISO‐74 20776. Следует использовать катион-сбалансированный бульон Мюллера-Хинтона с колистина сульфатом на плоских панелях из полистирола без каких-либо добавок. Рекомендуется также использование границ классификации устойчивости резистентности микроорганизмов к колистину в соответствии с определением, данным Объединенной рабочей группой CLSI/EUCAST.

Для колистина рекомендуется использовать значения площади под фармакокинетической кривой, описывающей концентрацию в плазме крови в зависимости от времени на протяжении 24 часов в стабильном состоянии (AUCss 24 часа) – приблизительно 50 мг * час/л.

Эти значения соответствуют целевым средним значениям концентрации в плазме в стабильном состоянии (Css, средн.), равным 2 мг/л препарата. Этот показатель нужно рассматривать как максимально переносимое воздействие.

Рациональная антибиотикотерапия полимиксина В

Согласно рекомендациям, вышеописанный подход нужно использовать и при терапии с помощью полимиксина В, хотя на момент публикации данные AUCss 24 часа для полимиксина отсутствуют.

Описанные выше экспозиции по полимиксину В и колистину необходимо рассматривать как оптимально переносимые экспозиции. Такое воздействие должно обеспечивать гибель бактерий на точках МПК, что было определено на модели мышей.

Однако, как было обнаружено впоследствии, подобные экспозиции по обоим препаратам оказались гораздо менее эффективными при лечении легочной инфекции у мышей с помощью системного введения.

Дозировка колистина при внутривенном введении

Врачебные назначения должны указывать дозу КМС либо в миллиграммах базовой активности колистина (БАК), либо в международных единицах (МЕ) в зависимости от принципов обозначения дозы, принятых в той или иной стране. Один миллион МЕ приблизительно равен 33 мг БАК.

Начинать внутривенную терапию КМС следует с насыщающей дозы в ≈ 9 миллионов МЕ, которая вводится с помощью инфузии на протяжении 0,5-1 часа. Первая поддерживающая доза вводится 12-24 часа спустя.

Для пациентов с ненарушенной функцией почек суточная доза составляет приблизительно 9-10,9 миллионов МЕ, которая делится на две части и вводится в течение 0,5-1 часа с интервалом в 12 часов. Необходимо проводить мониторирование почечной функции пациента и изменять суточную дозу в зависимости от показателей функционирования почек.

Изменение дозы КМС необходимо при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Дозировка полимиксина В при внутривенном введении

При лечении полимиксином В насыщающая доза составляет 2,0-2,5 мг/кг в зависимости от общей массы тела (ОМТ), что дает в результате дозу в 20000-25000 МЕ/кг. Доза препарата вводится в течение одного часа.

При тяжелых инфекциях полимиксин В следует вводить в дозе 1,25-1,5 мг/кг (эквивалент 12500-15000 МЕ/кг ОМТ) каждые 12 часов. Каждая доза препарата вводится в течение одного часа.

У пациентов с нарушением функции почек нет необходимости изменять суточную поддерживающую дозу полимиксина В.

Не нужно изменять ни насыщающую дозу, ни поддерживающие дозы у пациентов, получающих заместительную почечную терапию.

В ходе лечения колистином или полимиксином В при малейшей возможности следует проводить терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) и фармакоконтроль для обеспечения обратной связи (ФОС).

При лечении с помощью колистина или полимиксина В следует избегать одновременного назначения препаратов, обладающих нефротоксичностью.

Если в ходе лечения ТЛМ не используется, необходимо обратить внимание на то, чтобы не назначать больным колистин либо полимиксин В в дозах, превышающих указанные в данных рекомендациях.

Если есть возможность выбора между препаратами, предпочтение следует отдавать полимиксину В для уменьшения риска развития полимиксин-ассоциированной острой почечной недостаточности (ОПН).

Обычно при лечении полимиксином В/колистином не назначаются антиоксиданты – за исключением тех случаев, когда они применяются для снижения полимиксин-ассоциированной нефротоксичности.

В случае развития острой почечной недостаточности на фоне терапии колистином, необходимо соответственно уменьшить суточную дозу препарата так, чтобы показатель Css, средн. концентрации в плазме крови был равен 2 мг/л.

Не следует уменьшать дозы препаратов за исключением случаев снижения доз колистина, вызванных нарушением почечной функции – в особенности в тех случаях, когда ОПН развивается на фоне лечения полимиксином В или колистином жизнеугрожающих инфекций, либо при лечении глубоко локализованных инфекций, а также в тех случаях, когда инфекция вызвана патогенами с показателем МПК > 1 мг/л.

Если достижение сниженной концентрации препарата в плазме является оправданным, основываясь на показателях МПК патогена, либо на природе инфекции, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы, чтобы добиться иного значения Css, средн. концентрации колистина в плазме крови.

Вариант отмены лечения следует рассматривать в случае

развития острой почечной недостаточности,
если не удается подтвердить диагноз инфекции,
при возможности назначения альтернативного препарата, обладающего меньшей нефротоксичностью.

Использование полимиксинов в сочетании с другими препаратами

Лечение инвазивных инфекций, вызванных штаммами Enterobacteriaceae с резистентностью к карбапенемам, следует проводить с помощью полимиксина В либо колистина в комбинации с любым другим антибиотиком, в отношении которого патоген выявляет чувствительность с приемлемым МПК.

Если ставший причиной заболевания штамм Enterobacteriaceae обладает чувствительностью ко второму препарату, полимиксин В или колистин обязательно следует использовать в комбинации с этим лекарственным средством или с еще одним. Предпочтение в этом случае следует отдавать препаратам с наиболее низким показателем МПК относительно соответствующего предела чувствительности.

Инвазивные инфекции, вызванные карбапенем-устойчивыми штаммами Acinetobacter baumannii, следует лечить с помощью полимиксина В либо колистина в комбинации с любым другим лекарственным средством, в отношении которого патоген выявляет чувствительность с приемлемым МПК.

Инвазивные инфекции, вызванные карбапенем-устойчивыми штаммами Pseudomonas aeruginosa, следует лечить с помощью полимиксина В либо колистина в комбинации с любым другим лекарственным средством, в отношении которого патоген выявляет чувствительность с приемлемым МПК. Если ставший причиной заболевания штамм Pseudomonas aeruginosa обладает чувствительностью ко второму препарату полимиксин В или колистин обязательно следует использовать в комбинации с этим лекарственным средством или с еще одним. Предпочтение в этом случае следует отдавать препаратам с наиболее низким показателем МПК относительно соответствующего предела чувствительности.

Интратекальное и внутрижелудочковое введение полимиксинов

Для лечения вентрикулита или менингита, вызванного грамотрицательными патогенами с множественной или широкой лекарственной устойчивостью, применяется интратекальное либо внутрижелудочковое введение полимиксинов в дозе 125 000 МЕ КМС, либо 5 мг (50 000 МЕ) полимиксина В в сутки с сопутствующим внутривенным введением полимиксина.

Предпочтительным для интратекального либо внутрижелудочкового введения является метансульфонат колистина (колистиметат).

Данные рекомендации были одобрены Американской коллегией клинической фармакологии (American College of Clinical Pharmacy – ACCP), Американским обществом специалистов по инфекционным болезням (Infectious Diseases Society of America – IDSA), Международным обществом противоинфекционной фармакологии (International Society of Anti‐Infective Pharmacology – ISAP), Обществом критической медицины (Society for Critical Care Medicine – SCCM) и Американским обществом фармакологов-инфекционистов (Society of Infectious Diseases Pharmacists – SIDP).

Источник