Контроль за состоянием здоровья при антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Впервые принципы антиретровирусной терапии (АРТ) при ВИЧ-инфекции были сформулированы Национальным Институтом Здоровья США в 1997г. Согласно им, основная задача АРТ – максимально возможное подавление репликации ( размножения) ВИЧ, которого можно достичь только с помощью комбинации нескольких препаратов, воздействующих на разные звенья жизненного цикла вируса(1).

В чем сущность антиретровирусной терапии (АРТ)?

Сегодня для АРТ, согласно рекомендациям ВОЗ, применяют три группы препаратов – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(ННИОТ),и ингибиторы протеазы(ИП), в фиксированных дозах и разных комбинациях(2).

Когда пациентам с ВИЧ назначается АРТ ?

Время начала АРТ всегда определяет врач. Не всегда АРТ следует начинать немедленно после диагностики ВИЧ , поскольку первый метод, который применяют для определения наличия в крови антител к ВИЧ – метод иммуноферментного анализа (ИФА)- является высокочувствительным, но при этом имеет очень низкую специфичность(3). Это означает, что методом ИФА можно диагностировать большую часть пациентов, у которых в крови присутствует ВИЧ, но при этом можно также получить определенное число ложноположительных результатов у пациентов, которые здоровы и не имеют ВИЧ-инфекции. Поэтому АРТ при получении положительных результатов ИФА не назначают, пока не перепроверят результат другим методом, т.н. методом иммуноблоттинга. Этот метод более сложный и дорогой, но при этом более чувствительный и специфичный. Результаты его тщательно анализируются и считаются положительными при обнаружении антител как минимум к двум из трех антигенов вируса(3). До подтверждения иммуноблоттингом результат теста ИФА не считается доказательством ВИЧ-инфекции!

Однако получение результатов иммуноблоттинга тоже не является отправной точкой для начала АРТ. Чтобы правильно подобрать схему АРТ, врачу необходимо знать основные показатели, характеризующие темпы «деятельности» вируса и ее последствия. Показателем скорости размножения вируса считается концентрация вирусной РНК в плазме, а показателем тяжести иммунодефицита, вызванного вирусом – уровень лимфоцитов CD4. Поэтому сроки начала АРТ зависят от концентрации РНК вируса и уровня лимфоцитов CD4 у пациента (1).В настоящее время в мире наблюдается тенденция к более раннему началу АРТ - на стадии, когда количество лимфоцитов CD4 уменьшается до 500 клеток/мм³ или ниже (1),поскольку доказано, что более раннее начало терапии может снизить риск передачи инфекции, а также увеличить продолжительность жизни пациентов.

Когда можно отложить начало АРТ?

Уровень лимфоцитов CD4 у здоровых лиц составляет 500-1500 клеток/мм³. Поэтому, если у пациента с ВИЧ он выше, чем 500 клеток/мм³ в отсутствие клинических симптомов заболевания, начало АРТ можно отложить(4). Однако в этом случае необходим контроль уровня лимфоцитов CD4 и в идеале – уровня концентрации РНК вируса – каждые 3-6 месяцев, чтобы не пропустить момент, когда необходимо будет начинать лечение. При достижении отметки 500 клеток/мм3 или резком снижении уровня клеток CD4 следует немедленно начинать АРТ. В этом случае начало терапии нельзя откладывать, поскольку при снижении уровня лимфоцитов CD4 до 200 клеток/мм3, значительно возрастает риск т.н. оппортунистических инфекций - вирусных, бактериальных и грибковых и протозойных заболеваний, сопутствующих ВИЧ (туберкулез, пневмония, герпес и пр.)(4).

В некоторых национальных рекомендациях приводятся несколько более высокие пороговые значения для начала АРТ, чем в рекомендациях ВОЗ, - чтобы начать лечение, когда иммунная система пациентов еще достаточно сильна(1). Создатели эти рекомендаций руководствуются тем, что при начале АРТ в первой фазе заболевания, в отсутствие симптомов и значительного снижения числа лимфоцитов CD4, терапия также характеризуется большей эффективностью и меньшей частотой побочных эффектов (4).

Что представляют собой клетки CD4?

Клетки CD4, которые еще называют «хелперами» (ang. helper cells, буквально - «клетки-помощники») представляют собой одну из разновидностей Т-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет. Эти же клетки участвуют в дальнейшем формировании иммунного ответа путем подачи сигналов клеткам CD8, (ang. killer cells, буквально - «клетки-убийцы»), которые распознают и уничтожают клетки, зараженные вирусами. Определение уровня лимфоцитов CD4 помогает врачу понять, в каком состоянии находится иммунитет пациента.

Что происходит с клетками CD4 при ВИЧ-инфекции?

По прошествии совсем короткого времени с момента заражения ВИЧ количество лимфоцитов CD4 снижается, иногда очень значительно. Однако когда иммунная система начинает реагировать на заражение, уровень лимфоцитов CD4 снова начинает расти, хотя никогда не поднимается до таких уровней, которые были у пациента до заражения(4). Это происходит потому, что ВИЧ неизбежно ведет к снижению иммунного ответа. Заражение приводит к тому, что количество клеток, которые вирус выводит из строя, инфицируя, становится меньшим, чем количество новых лимфоцитов CD4, продуцируемых организмом. По мере прогрессирования заболевания у большинства пациентов количество лимфоцитов CD4 снижается постепенно, на протяжении нескольких лет.

Однако сам по себе количественный показатель уровня лимфоцитов CD4 не является информативным для оценки прогрессирования заболевания. Важно оценивать его в динамике, рассматривая результаты исследований за последние 6-12 месяцев. Значительным снижением или приростом уровня лимфоцитов CD4 является изменение на 30% (если результаты анализа выражены в процентах, то изменение на 3%)(4)

Как часто необходимо проводить контрольное определение уровня лимфоцитов CD4?

Поскольку уровень лимфоцитов CD4 является индикатором состояния иммунной системы пациента, на разных стадиях заболевания может потребоваться разная частота исследований. На ранней фазе до начала АРТ, когда уровень лимфоцитов CD4 еще высокий (выше 500 клеток/мм3) и проведение АРТ не требуется, исследование можно проводить раз в 3-6 месяцев. При прогрессировании заболевания, когда уровень лимфоцитов CD4 начинает значительно снижаться и требуется начинать АРТ, либо на фоне начала АРТ могут потребоваться более частые обследования. А вот на фоне АРТ необходимость в этом обследовании снижается. Последние исследования показывают, что уровень лимфоцитов CD4 на фоне АРТ может не снижаться в течение долгого периода времени, поскольку АРТ способствует поддержанию иммунитета пациента и супрессии вируса(1). Поэтому - при возможности постоянного измерения концентрации РНК вируса в крови обследование на определение уровня лимфоцитов CD4 можно проводить значительно реже. Общий подход можно сформулировать так: для выбора момента начала АРТ, определения риска для данного пациента и скрининга на оппортунистические инфекции, определение уровня лимфоцитов CD4 играет важную роль. А вот для оценки эффективности АРТ и прогресса заболевания целесообразнее использовать другое исследование - измерение вирусной нагрузки (количественное определение РНК ВИЧ в крови) (1).

Что такое вирусная нагрузка (виремия)?

Иногда для обозначения вирусной нагрузки (англ. viral load) используют термин «виремия». Оба термина обозначают количество вирусов в миллилитре крови. Соответственно, исследование вирусной нагрузки – это определение количества частиц (РНК) вируса в плазме крови. Результаты анализа представлены в количественном выражении – как число копий вирусной РНК в миллилитре крови (количество РНК ВИЧ\мл), а иногда – с помощью логарифмической шкалы(log10).

Существует несколько разных методов количественного определения РНК вируса с помощью молекулярных техник. При оценке результатов следует учитывать не только метод исследования, но и историю пациента. Исследования показывают, что оценка уровня виремии и лимфоцитов CD4 может помочь в прогнозе развития заболевания у конкретного пациента. Так, у пациентов с одинаковым уровнем лимфоцитов CD4, но разным уровнем виремии, симптомы заболевания появляются тем быстрее, чем выше концентрация вирусной РНК в крови. То же правило работает и в отношении пациентов с одинаковым уровнем виремии, но разным уровнем лимфоцитов CD4 : чем меньше количество клеток CD4 в крови, тем быстрее появятся симптомы,связанные с заражением ВИЧ. В результате многолетнего наблюдения было доказано, что уровень виремии и лимфоцитов CD4 могут также помочь в оценке ответа на лечение: наименее эффективным оно оказывается у пациентов с оппортунистическими инфекциями, уровнем клеток CD4 менее 200 клеток/мм3и уровнем виремии более чем 100 000 копий РНК ВИЧ\мл(4).

Как часто необходимо проводить контрольное определение уровня виремии?

Уровень виремии определяется перед началом АРТ, а далее –через 6 месяцев после начала АРТ, чтобы оценить его в динамике. Значительным изменением уровня виремии считается как минимум троекратное снижение или подъем количества РНК ВИЧ в крови (или изменение на 0,5 log10)(4).После 6 месяцев АРТ. ВОЗ рекомендует повторное измерение уровня виремии каждые 6 месяцев, а далее – как минимум раз в 12 месяцев, чтобы оценить эффективность лечения (1). Если через 6 месяцев после начала терапии уровень виремии не снижается до уровня менее 1000 копий\мл, необходимо прежде всего убедиться в том, что пациент регулярно принимает препараты по схеме и в дозе, прописанной врачом, исключить возможности нарушения всасывания препаратов ( например, некоторые заболевания кишечника,которые препятствуют усвоению препаратов АРТ) и повторить исследование уровня виремии еще раз с интервалом в 3 месяца(1,4). Если же и по повторном измерении окажется, что количество копии РНК ВИЧ не снижается до уровня менее 1000 копий\мл, данная схема АРТ должна быть признана неэффективной и пациенту требуется ее замена на другой режим, основанный на других препаратах(1). Очень важно своевременное определение эффективности конкретной схемы АРТ и как можно более ранняя смена препаратов в случае ее неэффективности – доказано, что чем раньше произойдет замена, тем ниже риск развития у вируса резистентности к АРТ, т.е. больше шансов, что другая схема терапии будет эффективной. Именно поэтому в ситуациях, когда исследование уровня виремии в рекомендованные промежутки времени недоступно, ВОЗ рекомендует проводить с тем же интервалом регулярное измерение уровня лимфоцитов CD4 и вести пристальное клиническое наблюдение за пациентом, чтобы иметь возможность как можно раньше диагностировать неэффективность АРТ косвенными методами(1).

Как быстро снижается уровень виремии при АРТ?

Темпы снижения уровня виремии зависят от ее исходного уровня перед началом АРТ( чем выше исходный уровень, тем меньше скорость его снижения), уровня лимфоцитов CD4 перед началом АРТ ( чем он ниже, тем слабее может быть ответ на лечение, а значит, и медленнее - снижение уровня виремии). Также скорость уменьшения количества копий вирусной РНК в крови зависит от действенности применяемых препаратов, степени выполнения рекомендаций врача пациентом (соблюдение дозировки и времени приема препаратов АРТ), и наличия у пациента оппортунистических инфекций. Следует помнить, что некоторые препараты, принимаемые пациентом, могут взаимодействовать с препаратами АРТ и тем самым существенно влиять на их эффективность! Именно поэтому на фоне АРТ нельзя принимать никакие другие препараты без предварительной консультации с лечащим врачом! Рекомендации ВОЗ 2013г приводят список наиболее распространенных лекарственных взаимодействий, типичных для препаратов АРТ, включающий в себя некоторые антибиотики, гормональные препараты, препараты для снижения уровня холестерина (статины), обезболивающие средства и пр.) (1)

Что означает небольшой рост уровня виремии во время лечения, если схема АРТ признана эффективной?

Иногда наблюдается ситуация, когда через определенное время после начала АРТ наличие вируса в крови у пациента не определяется вообще ( что подтверждает эффективность схемы терапии), но через несколько месяцев вирус вдруг начинает определяться снова в небольшом количестве ( 100-200 копий РНК ВИЧ\мл).В англоязычной литературе такое явление называется «blips"( англ. «колебания») и действительно является следствием отклонений в лабораторных анализах ( небольшая погрешность может быть присуща любому методу). Однако если количество копий РНК ВИЧ начинает расти, и последующие анализы показывают неуклонный рост уровня виремии, это может быть сигналом неэффективности АРТ и необходимости смены препаратов(4).

Если РНК ВИЧ на фоне АРТ не определяется в крови в течение длительного времени, означает ли это,что пациент не заразен?

Общие принципы терапии ВИЧ основываются на том, что вероятность заражения окружающих (при половом контакте, переливании крови и пр.) тем выше, чем выше уровень виремии. Однако то, что в крови не обнаружены РНК ВИЧ, не означает, что они не присутствуют на слизистых оболочках пациента, а также в его слюне, сперме или влагалищных выделениях. Соответственно, риск заражения продолжает существовать даже при нулевой концентрации вируса в крови (3,4).

Какие факторы могут влиять на показатели контрольных обследований (уровня виремии\клеток CD4)?

Не следует проводить ни определение уровня виремии, ни определение уровня лимфоцитов CD4 сразу после перенесенного заболевания (любого, даже ОРВИ). Уровень лимфоцитов CD4 может колебаться у женщин под влиянием фазы менструального цикла, и у всех пациентов - под влиянием инфекций, а также стресса, сильной физической нагрузки, чувствительности аппарата, или даже времени дня или года. Поэтому желательно проводить обследования в одной и той же лаборатории и в идеале – каждый раз в одно и то же время.

Какие дополнительные контрольные обследования еще необходимо проводить пациентам с ВИЧ?

Несмотря на то, что АРТ является единственным эффективным средством, способным снизить уровень вирусной нагрузки и затормозить прогрессирование заболевания у пациентов с ВИЧ, как и всякая терапия, она имеет свои побочные эффекты. К числу побочных эффектов, которые развиваются при длительном приеме препаратов АРТ, относятся такие нежелательные действия, как увеличение уровня сахара в крови, истощение жировой ткани (липодистрофия) повышение уровня холестерина(ХС) и триглицеридов (ТГ) . В исследовании с участием 17 852 пациентов, получавших АРТ, было показано, что чем эффективнее лечение, направленное против ВИЧ ( чем выше у пациента уровень лимфоцитов CD4 и чем ниже вирусная нагрузка) , чем дольше период, в течение которого пациент получает АРТ, чем старше пациент и чем более выражена у него липодистрофия, тем выше у пациента уровень ХС, а следовательно - риск сердечно-сосудистых заболеваний (6) . Однако на все эти побочные действия и связанные с ними риски можно эффективно воздействовать, если вовремя распознать их развитие с помощью контрольных обследований – ведь описанные изменения, за исключением липодистрофии, когда происходит перераспределение жировой ткани (худеют руки и ноги, и одновременно скапливается жир на животе) протекают чаще всего бессимптомно. Доказано, что выбор тех или иных препаратов АРТ существенно влияет на риск повышения уровня ХС и ТГ, а также на величину их изменения ( 5). Поэтому пациентам, получающим АРТ, очень важно регулярно проходить исследование состояния углеводного и липидного обмена, а именно – определять уровень сахара, холестерина и триглицеридов в крови натощак, чтобы при наличии таких изменений врач мог принять меры, способствующие коррекции этих состояний.

Регулярные контрольные обследования и соблюдение рекомендаций врача с постоянным приемом препаратов АРТ способствуют тому, что пациент с ВИЧ может прожить долгую и полноценную жизнь, качество которой не уступает качеству жизни здорового человека.

Список литературы:

1. Report of the NIH panel to define principles of therapy for HIV infection, National Institute of Health, 1997.
2. World Health Organization. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. Geneva: World Health Organization; 2013.
3. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. Москва ,200.с 388-404.
4. Elżbieta Bąkowska, Dorota Rogowska—Szadkowska. HIV, CD4, Wiremia. Materiały informacyjne dla osób żyjących z HIV. Krajowe Centrum ds.AIDS, Polska, 2007.
5. Jones R et al. Impact of antiretroviral choice on hypercholesterolaemia events: the role of the nucleoside reverse transcriptase inhibitor backbone. HIV Med. 2005 Nov;6(6):396-402.
6. Friis-Møller N et al., DAD study group. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients--association with antiretroviral therapy. Results from the DAD study. AIDS. 2003 May 23;17(8):1179-93.

Автор: врач семейной медицины, к.м.н., Масляник Юлия Николаевна