«Ласкавий убивця» в Україні: на стрижні нерозв’язаних питань

В усьому світі лікарі все частіше стикаються з захворюваннями печінки, викликаними різноманітними гепатотропними вірусами. Вірусні гепатити, які різняться між собою за механізмом передачі, важкістю перебігу інфекційного процесу і прогнозу, вже давно стали однією із актуальних проблем системи охорони здоров’я громадян усіх країн, посівши, за офіційними даними, друге місце в структурі інфекційних захворювань, поступаючись тільки грипу.

тематический номер: ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ГЕПАТОЛОГИЯ, КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

При цьому вірусні гепатити значно випереджають грип за кількістю тяжких форм, небажаними наслідками для здоров’я та економічними витратами на лікування.

Особливе місце серед вірусних гепатитів займає інфекція, зумовлена вірусом гепатиту типу С, який здебільшого передається парентеральним і статевим шляхами. Вірусний гепатит С можна назвати одним із найпідступніших захворювань. У більшості випадків він протікає у хронічній формі без певних клінічних ознак протягом багатьох років, значно підвищуючи ризик виникнення цирозу та раку печінки у хворого.

За оцінками експертів ВООЗ, вірусом гепатиту С у світі інфіковано близько 300 млн. людей, спостерігається постійне зростання захворюваності на вірусний гепатит С, що, напевно, зумовлено стрімким розповсюдженням таких явищ, як наркоманія і проституція.

Стосовно ключових питань діагностики та лікування гепатиту С в Україні наш кореспондент спілкувався з провідними вітчизняними фахівцями в галузі гепатології.

Почав розмову завідувач кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії, доктор медичних наук, професор Юрій Миронович Степанов.

– Юрію Мироновичу, які основні проблеми діагностики хронічного вірусного гепатиту С?

– Проблеми діагностики хронічних вірусних гепатитів перш за все полягають у тому, що патологія печінки досить тривалий час залишається «непомітною», не викликаючи значних порушень у здоров’ї хворого. Пацієнт, як правило, почувається задовільно. Звісно, іноді можуть виникати неспецифічні астенічні явища, наприклад слабкість, перевтома, байдужість. Характерно, що хворий звертається до лікаря та проходить обстеження лише у разі вираженої симптоматики. Переважно це трапляється на пізніх етапах захворювання, коли у пацієнта вже є розгорнута клінічна картина цирозу печінки. Тоді, залежно від ступеня ураження паренхіми печінки, прогноз значно погіршується.

Отже, діагностика хронічних вірусних гепатитів на ранніх етапах захворювання є надзвичайно важливою. Особливо актуально це при ураженні вірусом гепатиту типу С, у разі якого хронічний гепатит розвивається у 80-85% хворих, при цьому у 25-30% через 20-25 років з моменту інфікування розвивається цироз печінки, а в кожного третього хворого на цироз – гепатоцелюлярна карцинома.

– Якими є методи діагностики вірусного гепатиту С?

– Діагностику гепатиту С можна поділити на методи підтвердження наявності гепатотропної інфекції (ідентифікація вірусу гепатиту С) та діагностики власне гепатиту, оцінки стану печінки та ступеня її ураження. В основі діагностики інфікування вірусами лежить виявлення маркерів вірусних гепатитів, до яких належать антигени, антитіла та нуклеїнові кислоти вірусів, які виявляють методами імуноферментного аналізу (ІФА) та на основі полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).

Методами ІФА визначають насамперед антитіла до вірусних часток гепатиту С (анти-HCV імуноглобуліни). Усього розроблено 4 покоління тест-систем, останнє з яких має таку чутливість, що гарантує виявлення факту ураження вірусом гепатиту С майже на 100%. Натомість ранні тест-системи менш чутливі та специфічні, тому під час їх використання можлива досить значна кількість хибнонегативних та хибнопозитивних результатів.

Анти-HCV імуноглобуліни з’являються ще в гостру фазу гепатиту С, супроводжують його хронічний перебіг та залишаються після одужання хворого й елімінації вірусу, через що діагностичне значення позитивного тесту на вміст анти-HCV імуноглобулінів полягає у констатації факту інфікування хворого. Наявність анти-HCV імуноглобулінів свідчить про контакт хворого з вірусом гепатиту С та відповідь імунної системи на нього. Проте самостійне клінічне значення цих тестів обмежене, оскільки потрібно уточнювати кінцевий результат: це перенесена інфекція чи активний вірусний процес, що зумовлює патологію печінки. Але безумовною перевагою методики є можливість проведення скринінгових досліджень для визначення інфікованості гепатитом С у популяції. У всіх країнах обов’язковим є тестування донорської крові на наявність анти-HCV імуноглобулінів, що обмежує розповсюдження інфекції. Недолік методики стандартного ІФА: відносна довготривалість дослідження, остаточної відповіді якого здебільшого потрібно чекати кілька днів.

– Які методи дають змогу зменшити тривалість дослідження порівняно зі стандартним імуноферментним аналізом?

– З метою зменшення тривалості дослідження для експрес-діагностики вірусних гепатитів можна використовувати імунохроматографічні тести, які в Україні з’явились недавно. Це швидкі тести для якісного визначення наявності антигенів або антитіл у досліджуваному матеріалі, що дає змогу за кілька хвилин встановити чи виключити вірусне інфікування. На кафедрі гастроентерології та терапії ФПО ДДМА проведено порівняльний аналіз результатів експрес-тестів і звичайних методів ІФА. До дослідження залучено 18 осіб із хронічною патологією печінки, у яких маркери гепатиту С – анти-HCV імуноглобуліни – визначено відомими методами ІФА.

За даними, отриманими стандартними методами твердофазного ІФА, інфікування гепатитом С виявлено у 13 (72,2%) хворих. У 5 осіб маркерів вірусного гепатиту не знайдено (це були: здорова особа, що контактувала з хворим на вірусний гепатит, хворі на синдром Жільбера, гепатоз, пов’язаний із порушенням функції обміну, та хронічний гепатит алкогольного генезу). Усі хворі паралельно пройшли експрес-тести (згідно з інструкціями, що додаються до них) на визначення маркерів гепатиту С – анти-HCV імуноглобулінів.

В обстежених хворих кров зібрано з вени, потім центрифуговано на 3 тис. обертів протягом 5 хв, піпеткою відібрано сироватку та 2-3 краплини видавлено до лунки на тест-касеті. Мембрану тесту покрито антитілами для маркерів, що визначаються. Суміш просувається вздовж мембрани під дією капілярної сили та реагує з антитілами на мембрані. Якщо реакція позитивна, з’явиться червона лінія індикатора (зона Т), якщо негативна – лінії Т немає. У якості системи контролю за проведенням тесту завжди має з’являтися лінія зони С, яка свідчить про те, що до мембрани було додано необхідний об’єм зразка, і капілярний потік достатній. Через 10-20 хв оцінюються отримані результати. Під час тестів необхідно суворо дотримуватись рекомендацій з їх проведення.

Аналіз експрес-тестів показав: збіг результатів тестів експрес-діагностики та стандартних ІФА-методів на визначення анти-HCV імуноглобулінів спостерігався у 17 (94,5%) випадках, розходження – в 1 (5,5%) (експрес-тест дав негативний результат, а стандартний метод ІФА – позитивний). Наш досвід свідчить про високу чутливість експрес-тестів, зручність їх використання та можливість їх застосовування для скринінгової експрес-діагностики інфікованості гепатитом С.

У разі позитивної реакції експрес-тесту бажано підтвердити результат звичайним методом, а за необхідності здійснити повний обсяг досліджень. Людину потрібно вважати інфікованою і не допускати її до таких процедур, як фіброгастродуоденоскопія, здавання донорської крові. Крім цього, варто провести заходи з профілактики розповсюдження інфекції.

Для уточнення вірусного агента й розробки тактики ведення хворого використовують методи ПЛР. На відміну від визначення анти-HCV імуноглобулінів, що виявляє контакт із вірусом гепатиту С, метод ПЛР дає змогу знаходити віруси, що розмножуються, у будь-якому біологічному матеріалі – сироватці крові, біоптаті печінки та інших органах. За допомогою цього методу можна з високою ймовірністю визначити наявність реплікації вірусу гепатиту С, навіть якщо в зразку існують лише одна чи кілька копій нуклеїнових кислот.

Розрізняють якісні та кількісні різновиди методу. Якісний метод встановлює власне факт реплікації вірусу, дає позитивну відповідь навіть при малих його концентраціях. Кількісний метод визначає концентрацію вірусних часток, тобто вірусне навантаження, результати якого, як правило, використовують для контролю ефективності противірусного лікування, оцінки динаміки вірусного навантаження під час спостереження за хворим. Утім, через відносно високу вартість та необхідність спеціального устаткування, наявності сертифікованої ПЛР-лабораторії цей метод навряд чи можна рекомендувати для масового скринінгу. До того ж, не у кожного хворого, навіть якщо він й інфікований, ПЛР на вірус гепатиту С буде позитивною.

Хибнонегативні результати виникають унаслідок низького підпорогового вірусного навантаження або відсутності віремії, локалізації вірусів переважно в печінці. Точність відповіді також залежить від якості виконання методики, що знижується при ручних маніпуляціях, які становлять до 70% тестування на виявлення нуклеїнових кислот, недостатньому дотриманні правил проведення аналізу, адже мінімальне забруднення сторонніми ДНК чи РНК впливає на результат.

Найбільша чутливість забезпечується автоматичним аналізатором для ПЛР-діагностики Cobas Amplicor («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.»). Автоматична обробка дає змогу скоротити час тестування, збільшити кількість одночасних проб до 72 і, головне, звести до мінімуму помилки, що виникають при ручній обробці матеріалу. Отже, визначення РНК вірусу гепатиту С методом ПЛР є «золотим» стандартом діагностики інфікування цим вірусом.

– Чи можна запропонувати алгоритм визначення інфікованості вірусом гепатиту С з огляду на вищезазначене?

– Для лікарів первинної ланки медико-санітарної допомоги можна запропонувати алгоритм визначення інфікованості вірусом гепатиту С у вигляді експрес-тесту на анти-НСV імуноглобуліни, виявлення анти-НСV імуноглобулінів методом твердофазного ІФА і РНК вірусу гепатиту С методом ПЛР. На жаль, подекуди лікарі недостатньо поінформовані щодо обсягу необхідних діагностичних заходів. Це я можу стверджувати як співробітник факультету післядипломної освіти лікарів. Як правило, хворих із підозрою на інфікування вірусом гепатиту С направляють до інфекціоніста, і на цьому участь дільничних лікарів у веденні такого хворого закінчується. Це складна проблема, проте вона може бути розв’язана шляхом розповсюдження необхідної інформації серед лікарів-курсантів.

Сьогодні актуальною проблемою є відсутність реальної можливості безкоштовного виконання діагностичних тестів на визначення інфікування вірусом гепатиту С. Більшість медичних закладів не мають у вільному розпорядженні таких безкоштовних тест-систем, а якщо вони і є, то, як правило, найдешевші – з перших поколінь, що мають недостатню специфічність та чутливість.

Разом із тим, впровадження простих недорогих методів лабораторної діагностики дасть змогу виявити та реально оцінити кількість інфікованих у країні. Очевидно, що без загальнонаціональної програми локальними зусиллями окремих лікарів таку складну проблему розв’язати майже неможливо. Для широкого впровадження тестування на визначення інфікування вірусом гепатиту С необхідна така ж державна підтримка, як стосовно флюорографічного обстеження. Також потрібні алгоритми чи стандарти діагностики та лікування у разі позитивної реакції на вірус гепатиту С.

Для лікаря-гастроентеролога важливо не просто визначити наявність вірусної інфекції, а й оцінити, власне, стан печінки, тобто наскільки цей вірус вплинув на функції органу, а також ступінь його ураження. Адже спектр змін печінки може бути дуже широким: від повної відсутності ураження до розвитку кінцевої стадії цирозу.

– Якими методами можна визначити функціональний стан печінки?

– Методи діагностики стану печінки можна розділити на лабораторні та інструментальні. До лабораторних належать насамперед біохімічні дослідження – печінкові проби та визначення маркерів фіброзу. Серед інструментальних золотим стандартом є пункційна біопсія печінки: черезшкірна та лапароскопічна/лапаротомічна. Поряд з цим використовують ультразвукову діагностику, комп’ютерну томографію, магнітно-резонансну томографію, радіоізотопну сцинтіграфію.

Одна з найбільших проблем при визначенні функції органу – недостатнє використання у широкій вітчизняній практиці біопсій печінки, тоді як у розвинутих країнах – це основний метод, за результатами проведення якого визначається подальша тактика ведення хворого.

Активність патологічного процесу оцінюється, як мінімум, за двома напрямами: інтенсивністю запального процесу та ступенем фіброзу. При цьому, якщо ступінь запалення корелює із лабораторними даними, наприклад, підвищенням таких показників, як АлАТ, АсАТ, то активність фіброзу практично не має чутливих біохімічних маркерів. Отже, провідним і вирішальним у діагностиці захворювань печінки – хронічних гепатитів, цирозів і раку печінки – є пункційна біопсія. У зв’язку з цим ми активно сприяємо застосуванню біопсії печінки в повсякденній практиці.

Насамкінець хочу сказати, що проблеми хронічних вірусних гепатитів полягають не тільки в налагодженні застосування тест-систем, маркерної діагностики вірусної інфекції й біопсії печінки. Важливим, на наш погляд, є розробка нових діагностичних підходів до проблеми вірусних гепатитів, поглиблення знань щодо патогенезу та механізмів розвитку цього захворювання, адже той, хто працює з такою категорією пацієнтів, відчуває суттєвий дефіцит медичних знань з цієї проблеми, оскільки рівень патології – молекули, атоми, ДНК клітини-господаря та РНК вірусу...

Про розповсюдженість та проблеми лікування вірусного гепатиту С в Україні нашому кореспонденту розповіли головний гастроентеролог МОЗ України, доктор медичних наук, професор кафедри факультетської терапії № 1 НМУ Сергій Михайлович Ткач та кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії № 1 НМУ, директор з наукової роботи Українсько-німецького гастроентерологічного центру Вадим Петрович Шипулін.

– Наскільки актуальна проблема вірусного гепатиту С для України?

В.Ш.: Дуже добре, що сьогодні частіше стали говорити про глобальні епідемії, що загрожують Україні. Такі захворювання, як СНІД, туберкульоз наразі надзвичайно актуальні. Проте у медичних та громадських колах чомусь дуже рідко порушують питання захворювань, зумовлених гепатотропними вірусами. Як на мене, то смертність від цирозу печінки чи гепатоцелюлярної карциноми значно перевищує смертність від СНІДу, та й носіїв вірусу гепатиту С набагато більше, ніж інфікованих іншими тяжкими інфекційними захворюваннями.

На жаль, оцінюючи розповсюдженість вірусу гепатиту С серед населення України, ми керуємося не даними епідеміологічних досліджень, а приблизними оціночними показниками, за якими вірусом гепатиту С на сьогодні інфіковано близько 3% громадян України. Я впевнений, що ця цифра навіть приблизно не відображає реальної картини.

С.Т.: Наразі гепатит С – одна з основних причин розвитку цирозу печінки. Взагалі в Україні кількість алкогольних і вірусних цирозів приблизно однакова. Лікарі все частіше мають справу саме з гепатитом С, адже за останні 3-4 роки якість спеціалізованої вірусологічної діагностики в Україні значно покращилась. У великих містах медики вже мають можливість використовувати ПЛР – золотий стандарт діагностики вірусного гепатиту С.

Щодо розповсюдженості вірусного гепатиту С, то я як головний гастроентеролог МОЗ України можу сказати, що наша система статистичного обліку кількості інфікованих і хворих на вірусний гепатит С безнадійно застаріла. Офіційно ведеться лише облік кількості хронічних гепатитів і цирозів, незалежно від етіології їх виникнення. Для отримання достовірних даних з цього питання необхідне проведення повномасштабних скринінгових досліджень.

– Чи існують групи ризику захворювання на вірусний гепатит С?

С.Т.: Гепатит С – досить підступне захворювання. Тривалий час людина взагалі не відчуває, що вона хвора, тому гепатит С ще називають «ласкавим убивцею». Людина може почуватися абсолютно нормально й не скаржитися на здоров’я, а після дослідження крові в неї випадково знаходять вірус. При аналізі джерела інфікування може з’ясуватися, що хворому проводили певні медичні маніпуляції: ін’єкції, переливання крові чи кровозамінників, стоматологічне лікування, оперативне втручання тощо.

Оскільки вірус HCV передається через кров, то найбільше ризикують інфікуватися ін’єкційні наркомани, яких в Україні надто багато. З’ясувалося, що практично всі наркомани або ж ті, хто раніше вживав наркотики, інфіковані вірусом гепатиту С.

Сьогодні в Україні надзвичайно гостро стоїть питання проведення своєчасної діагностики гепатитів серед цієї групи ризику. Звісно, не слід забувати, що інфекція може передаватися і статевим шляхом. Взагалі в більшості випадків, якщо хворий не наркоман, встановити джерело інфекції та час, який пройшов з моменту інфікування, надзвичайно складно.

В.Ш.: Встановлено досить неприємний факт: багато носіїв вірусу гепатиту С – медичні працівники. На жаль, проблему вірусоносійства серед них прийнято замовчувати. Хірурги, стоматологи, співробітники відділень гемодіалізу під час виконання своїх професійних обов’язків мають досить високий ризик інфікування, а ставши носіями вірусу гепатиту С, намагаються уникнути розголосу про свою проблему, оскільки ризикують утратити роботу.

Таким чином, лікарі самі перетворюються на джерело інфекції для своїх пацієнтів. Проблема в тому, що держава не гарантує адекватного лікування та соціального захисту цієї групи хворих, які фактично стали жертвами професійного захворювання.

– На яких принципах грунтується терапія вірусного гепатиту С?

С.Т.: Уже визначено показники лабораторної діагностики, які достеменно відповідають на питання: інфікований пацієнт вірусом гепатиту С чи ні. На жаль, методи клінічних досліджень, а також УЗД печінки дають змогу лише запідозрити вірусний гепатит С. Наприклад, під час збору анамнезу та огляду в хворого можуть бути виявлені такі симптоми, як тяжкість у правому підребер’ї, збільшення печінки. Пацієнт може скаржитися на диспепсичні явища. Як бачимо, все це – неспецифічні симптоми.

Якщо за даними лабораторних досліджень у пацієнта діагностовано вірусний гепатит С, хворому неодмінно потрібно провести курс медикаментозного лікування, ефективність якого залежить від багатьох факторів. Насамперед необхідно брати до уваги генотип вірусу.

Серед трьох відомих нам генотипів в Україні та в інших європейських країнах найчастіше зустрічається вірусний гепатит С першого типу, який, на жаль, є найнебезпечнішим. У таких випадках обов’язково необхідно провести курс лікування хворого, який здебільшого триває протягом 12 місяців, препаратами інтерферону. Важливим елементом для алгоритму лікування також є визначення кількості вірусу в крові. Якщо ця кількість більша, ніж 105 копій/мл крові, противірусне лікування показано. Через три місяці за допомогою лабораторних досліджень неодмінно вивчають відповідь організму на лікування. У разі зниження кількості вірусу в крові лікування продовжують. Потім, ще через три місяці, проводять повторну перевірку, але рідко коли вірус зникає у ці терміни. Як правило, лікування вірусного гепатиту С першого типу триває не менше 12 місяців.

В.Ш.: Передусім зазначимо, що лікування вірусного гепатиту С необхідно розпочинати якнайшвидше. При цьому не варто особливо зважати на ступінь активності трансаміназ у хворого. Нормальні показники АлАТ, АсАТ – не привід для відмови від інтерферонотерапії, звісно, якщо до цього немає серйозних протипоказань.

На сьогодні світовим стандартом медикаментозного лікування є використання пегильованої форми інтерферону у поєднанні з рибавірином. На жаль, із позиції доказової медицини світова наука на сьогодні нічого більш ефективного не вигадала. Найбільший досвід накопичено у використанні пегильованого інтерферону альфа-2а (ПIα_2а і рибавірину).

Як приклад вважаю за доцільне навести один із показових клінічних випадків. Хвора К., 1972 року народження, спостерігається в клініці з грудня 2004 р. Методом ПЛР визначено вірус гепатиту С першого типу з вірусним навантаженням 1,5×10⁶ копій/мл, дворазове підвищення активності АлАТ; усі інші біохімічні та загальноклінічні показники були в межах норми. Ймовірна тривалість захворювання – близько року, саме тоді пацієнтка перенесла операцію кесаревого розтину. Хворій було призначено лікування ПI α_2а і рибавірином.

Через три місяці від початку лікування вірусне навантаження знизилося до 5,5×10⁴ копій/мл. Через шість місяців лікування під час контрольного дослідження ПЛР вірусу гепатиту С у крові не виявлено, у зв’язку з чим хвору переведено на лікування з використанням лише ПI α_2а і рибавірину.

Пацієнтка пройшла увесь назначений курс лікування протягом 48 тижнів. Через два місяці після закінчення лікування ПЛР реакція на визначення вірусу гепатиту С була негативна, загальноклінічні та біохімічні показники – в межах вікової норми. Стан пацієнтки задовільний, скарг немає, але спостереження продовжується.

– Чи в усіх випадках своєчасне медикаментозне лікування є гарантією одужання?

С.Т.: Гепатит С – це хронічна повільна інфекція, яка в більшості випадків перебуває в організмі людини все життя. На жаль, ефективність медикаментозного лікування вірусного гепатиту С з медичної точки зору досить низька. Залежно від того, які інтерферони використовуються, в середньому одужують лише близько половини хворих на гепатит С. Наприклад, якщо для лікування були обрані звичайні інтерферони, то показник одужання сягає 45%, якщо пегильовані, спеціальні інтерферони пролонгованої дії, а також рибавірин, то домогтися зникнення вірусу вдається приблизно у 55% пацієнтів.

– Які труднощі можуть виникнути під час лікування гепатиту С?

С.Т.: Є кілька алгоритмів лікування гепатиту С. Наприклад, у США лікуванню підлягають усі хворі на гепатит С незалежно від стадії, тривалості хвороби й віку. А от у європейських країнах лікарі вважають за доцільне призначати медикаментозне лікування лише тим хворим, які мають гепатит С у фазі розпалу, коли рівень АлАТ підвищується більш ніж у 5 разів. В Україні, на жаль, питання лікування чи не лікування вирішує не лікар, а сам пацієнт.

Справа в тому, що більшість наших громадян просто не в змозі оплатити повний курс інтерферонотерапії, який коштує приблизно 15 тисяч доларів. При цьому, як було зазначено, повний річний курс лікування найефективнішими препаратами не дає гарантії на одужання.

Крім того, практично в усіх пацієнтів, які приймають комбіновану терапію, виникають різноманітні негативні побічні ефекти. Передбачити, які саме ускладнення інтерферонотерапії будуть у кожного конкретного пацієнта і коли, практично неможливо. Взагалі найчастіше потерпає центральна нервова система, препарати інтерферонів суттєво пригнічують систему кровотворення, тому необхідно періодично контролювати усі показники крові.

Єдине, чим я можу заспокоїти наших громадян, це те, що вірусний гепатит С – не вирок. Не в усіх хворих обов’язково виникне цироз. Вірус особливо небезпечний для молодих людей та громадян середнього віку (приблизно 20-25% хворих), у яких хронічний гепатит С може перейти через 10-20 років у цироз або первинний рак печінки (ймовірність лише 5%).

Якщо в молодої людини виявлено вірус гепатиту С, але вона не може оплатити повний курс етіотропного лікування для зменшення ймовірності виникнення в майбутньому хронічного гепатиту, а з ним цирозу і раку печінки, лікар повинен рекомендувати хворому уникати прийому алкоголю, ліків чи інших речовин, які можуть спричиняти токсичний вплив на печінку.

Пацієнт має дотримуватися здорового способу життя і сподіватися, що в нього не буде хронізації процесу, а лише пожиттєве носійство. На цій сумній ноті від імені всіх медичних працівників можу лише побажати всім нашим громадянам міцного здоров’я і щастя.