Место макролидов и азалидов в современном лечении респираторных инфекций у детей

Макролидные антибиотики давно заняли в клинической практике достойное место. С 80-90 годов ХХ века увеличился интерес к использованию макролидов в терапии бактериальных инфекций, что было обусловлено потребностью в новых действенных антибактериальных препаратах.

Макролидные антибиотики давно заняли в клинической практике достойное место. С 80-90 годов ХХ века увеличился интерес к использованию макролидов в терапии бактериальных инфекций, что было обусловлено потребностью в новых действенных антибактериальных препаратах для оптимизации традиционной химиотерапии больных, клиническая эффективность которой снизилась. Расширению показаний к применению макролидов способствовали такие факторы: повсеместный рост резистентности возбудителей к b-лактамным антибиотикам, увеличение числа штаммов микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы, явный рост роли внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы) в этиологии пневмоний, бронхитов и обструктивных синдромов до 25-40%, особенно у детей в возрасте до года и после 10 лет (рис. 1) (Г.А. Самсыгина и соавт., 1999; Е.В. Сорокина, 2002; В.Г. Майданник, 2003).

Синтезирование современных макролидов совпало с интенсивным изучением роли атипичных микроорганизмов, развивающихся внутри клеток и малодоступных для многих антибактериальных препаратов, в этиологии воспалительных заболеваний (С.В. Буданов, 2000; S.S. Long et al., 1997; L. Wubbel, 1999).

Особенности спектра действия и возрастной фармакокинетики определили их место в современном лечении респираторных инфекций (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998; А.Н. Попкова и соавт., 2000; В.Г. Майданник, 2002; С.В. Яковлев, 2003).

Макролидные антибиотики получили название из-за наличия в молекуле макроциклического лактонного кольца из 14, 15, 16 атомов углерода, связанного с одним или несколькими углеводными остатками (J. Retsema, 2001) (рис. 2).

Антимикробный спектр макролидов охватывает большинство потенциальных респираторных патогенов: грамположительные кокки, некоторые грамотрицательные бактерии (H. influenzae, B. pertussis) и кокки (M. catarrhalis) и, что особенно важно, факультативно/облигатные внутриклеточные микроорганизмы, в отношении которых макролиды считаются препаратами выбора (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996; А.А. Зайцев, К.В.Минкевич, 1997; J.O. Klein, 1997). Макролиды не активны против грамотрицательных бацилл (например, энтеробактерий) из-за гидрофобности и высокого молекулярного веса. Они плохо проникают сквозь клеточную стенку грамотрицательных бактериальных клеток. Так, если величины минимально подавляющей концентрации (МПК) макролидов в отношении пневмококков составляют десятые и сотые мкг/мл, то в отношении гемофильной палочки МПК значительно выше – около 2 мкг/мл (С.В. Сидоренко, 2002).

Макролиды относятся к бактериостатическим препаратам (ингибируют процесс деления бактериальных клеток), высокоэффективным в отношении быстрорастущих популяций микроорганизмов (В.Б. Кузин и соавт., 1997; Д.А. Харкевич,1999). Однако в высоких концентрациях, в 2-4 раза превышающих величины МПК, при относительно низкой плотности обсеменения и по отношению к микроорганизмам в фазе роста макролиды второй генерации могут оказывать бактерицидное действие. Такое действие макролиды проявляют, как правило, против пневмококка и b-гемолитического стрептококка группы А (P. Soepandi, 1988; R.F.  Jacobs, G.E. Schutze, 1998; Л.А Амисанян и соавт., 2000; Л.С. Страчунский, 2002).

Конец 80-х годов ознаменовался созданием полусинтетических макролидных антибиотиков с улучшенными фармакокинетическими свойствами, которые в отличие от эритромицина, более стабильны в кислой среде желудка и характеризуются более высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, а также лучшей переносимостью (С.В. Яковлев, 2001).

С появлением полусинтетических препаратов использование макролидных антибиотиков существенно возросло, и в настоящее время в структуре потребления антибактериальных препаратов в амбулаторной практике они занимают второе место вслед за b-лактамами.

Макролидные антибиотики относятся к ингибиторам белкового синтеза в клетках микроорганизма. Mеханизм действия их связан со взаимодействием с 50S или 30S субъединиц рибосомы бактериальных клеток (Б. Албертс, 1994).

Способность создавать высокие концентрации в тканях при воспалительных процессах, превышающие таковые в плазме, делает возможным двукратное и даже однократное назначение их в сутки и позволяет уменьшить длительность курса лечения, частоту и выраженность побочных явлений. Всасывание макролидов колеблется от 20 до 90%. По величине этого параметра их можно расположить следующим образом: рокситромицин > кларитромицин > азитромицин = спирамицин >> эритромицин.

Макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает в щелочной среде (рН 5,5-8,5), так как при этом они меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки. Кроме того, молекулы макролидов имеют значительную молекулярную массу, что позволяет им легко проникать сквозь крупноячеистую клеточную стенку грамположительных бактерий. Устойчивость к макролидам грамотрицательных бактерий связана вероятно с непроницаемостью наружной клеточной мембраны для этих соединений. Эти особенности и определяют в общих чертах спектр активности макролидов. Исключение составляет азитромицин, который активен в отношении грамотрицательных палочек, особенно Haemophilus spp. (Дж. Бартлетт, 2000).

По особенностям фармакодинамики макролиды относятся к времязависимым антибиотикам. Их эффективность зависит от промежутка времени, в течение которого концентрация препарата в крови превышает показатели МПК антибиотика в отношении выделяемых возбудителей. Если этот промежуток составляет не менее 40% интервала времени между введениями очередных доз антибиотика, можно прогнозировать клиническую эффективность данного препарата.

Все макролидные антибиотики обладают близким спектром антибактериальной активности. Много общего наблюдается и в современных механизмах устойчивости бактерий к макролидам. Структурные особенности предопределяют различия в фармакокинетике и антибактериальной активности макролидов, а также их переносимости и лекарственном взаимодействии. Основные фармакокинетические параметры представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы, наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, что, по-видимому, обусловлено высокой степенью связывания с белками крови (92-96%). Самые низкие сывороточные концентрации характерны для азитромицина, что обусловлено его высокой биодоступностью, низким уровнем связывания с белками плазмы крови (7-12%), липофильностью и, вследствие этого, быстрым проникновением в ткани. Важной фармакокинетической особенностью макролидов является наличие двух пиков концентрации в крови. Феномен второго пика обусловлен всасыванием в кишечнике части препарата, первично депонированного в желчном пузыре. У эритромицина величина второго сывороточного пика может превышать величину первого. При использовании азитромицина параллельно второму пику в сыворотке крови наблюдается повторный подъем концентрации препарата в других биологических жидкостях, например в лимфе.

После приема внутрь макролиды частично разрушаются под действием соляной кислоты. Наиболее чувствительны к соляной кислоте эритромицин и олеандомицин, наименее – кларитромицин. Основное всасывание макролидов происходит в тонком кишечнике. Среди макролидов эритромицин имеет самую низкую и не стабильную биодоступность (от 30 до 66%), причем она значительно снижается в присутствии пищи. Биодоступность спирамицина и рокситромицина (30-40%), кларитромицина (50-55%), азитромицина (37%) более стабильна (Л.С. Страчунский и соавт., 2000). Применение препаратов в виде капсул или гранул с энтерорастворимым покрытием, а также прием антибиотиков за 1 час до или через 2-3 часа после еды существенно повышают их биодоступность.

Поскольку макролидные антибиотики являются липофильными соединениями, они хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы и ткани. По способности проникать через гистогематические барьеры макролиды превосходят b-лактамы и аминогликозиды. Несомненным достоинством макролидов является их способность создавать высокие и стабильные концентрации в тканях инфицированных органов, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови, что обусловливает наибольшую эффективность этих препаратов против внутриклеточных возбудителей. Наиболее интенсивно макролиды накапливаются в миндалинах, лимфоузлах, полости среднего уха, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости. Концентрации антибиотиков, создаваемые в легочной паренхиме, бронхиальном секрете во много раз превышают МПК для чувствительных микроорганизмов. Высокая тропность макролидов к легочной ткани обусловливает эффективность их применения в терапии бронхолегочных заболеваний (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 2002).

В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают и создают высокие концентрации в различных клетках – гранулоцитах, моноцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах. Это имеет существенное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенными микроорганизмами – легионеллами, микоплазмами, хламидиями. Кларитромицин, джозамицин, азитромицин способны проникать в фагоцитирующие клетки и транспортироваться в очаг воспаления. Концентрации этих антибиотиков в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного их высвобождения из клеток.

Внутриклеточное проникновение и накопление препаратов в 90-123 раза больше в альвеолярных макрофагах, в 4-12 раз больше в клеточных культурах разных тканей человеческих органов и в 10-13 раз больше в нейтрофильных лейкоцитах (A. Ldfener, H. Lampen, M. Leitald et al., 1993; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Учитывая противовоспалительную активность макролидов и способность ингибировать эластазу нейтрофилов человека, их целесообразно применять в лечении больных муковисцидозом, при обострении хронического бронхита (C. Agen et al., 1993; A. Bryskier et al., 1995). Эти препараты также обладают стимулирующими свойствами, они повышают фагоцитарную активность (M.N. Labro et al., 1986; W. Horn et al., 1989).

Наличие постантибиотического эффекта проявляется прекращением роста бактерий после ограниченного периода воздействия антибиотика, что имеет важное клиническое значение. Наиболее продолжительный постантибиотический эффект отмечен у азитромицина (H. Lode, 1991; I. Odenholt-Torngvist et al., 1995; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Макролиды новых генераций, имеющие более усовершенствованные фармацевтические и фармакологические характеристики, являются более эффективными к резистентным микробным агентам. Они не обладают перекрестными аллергическими реакциями с антибиотиками, содержащими b-лактамное кольцо. Это позволяет их применение у больных в случаях повышенной чувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам (М.К. Кевра, Г.Н. Бушкевич, 1996; В.Г. Майданник, 2002; Л.А. Амисанян и соавт., 2000).

Появление на фармацевтическом рынке макролидов, обладающих по сравнению с эритромицином лучшей переносимостью, позволяет широко использовать их даже у детей грудного возраста (И.И. Евсюкова и соавт., 1998). Фармакокинетические особенности «новых» макролидов повышают комплайентность лечения (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

Макролиды метаболизируются в печени при участии цитохрома Р450 с образованием активных (например, 14-гидрокси-кларитромицин) и неактивных метаболитов. Метаболиты выделяются преимущественно через желудочно-кишечный тракт и почки. Метаболизм макролидных антибиотиков может существенно нарушаться при ферментопатиях, гепатитах и других заболеваниях печени (Л.С. Страчунский и соавт., 2000).

Для макролидных антибиотиков характерно синергическое действие с иммунной системой. Они концентрируются в фагоцитах и повышают чувствительность бактерий к фагоцитозу и внутриклеточное уничтожение бактерий в фагоцитах.

К достоинствам макролидов относится низкий аллергогенный потенциал. Частота гиперчувствительности при их применении не превышает 0,5%, что значительно ниже, чем при лечении пенициллинами (до 10%) и цефалоспоринами (до 4%). Аллергические реакции проявляются у лиц, имеющих отягощенный аллергологический анамнез (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1994).

Главной проблемой при применении макролидов является стимуляция моторики пищеварительного тракта в результате прямого возбуждения мотилиновых рецепторов (В.Б. Кузин, А.А. Монахов, Т.М. Канышкина и др., 1997; G.H. McCracken, 1997). То есть это никакой ни дисбактериоз, а просто химическая стимуляция моторики пищеварительного тракта. В этом плане азитромицин занимает среди макролидов промежуточное положение.

Азалиды

В настоящее время большие перспективы имеет близкий к макролидам класс азалидов. В 1983 году фармацевтическая компания PLIVA впервые разработала азитромицин (Сумамед) – первый представитель новой группы 15-членных макролидных антибиотиков – азалидов. Азитромицин (Сумамед) отличается от классических макролидов (эритромицина) наличием азота с метильной группой в 9-м положении лактонного кольца. Такая перестройка молекулы эритромицина придала полученному соединению преимущества: быстрое и интенсивное проникновение в клетки и ткани, создание высоких уровней распределения в них, значительно превышающих концентрации в крови (уникальная клеточная кинетика), и другие свойства, существенно отличающие его от антибиотиков группы макролидов.

Азитромицин (Сумамед) сходен по спектру антибактериального действия с эритромицином, однако он более активен против следующих грамположительных и грамотрицательных штаммов микроорганизмов: Н. influenzae (включая ампициллинрезистентные штаммы), Н. parainfluenzae, M. catarrhalis, С. trachomatis (D.H. Peters, S.P. Сlissold, 1991; J.D. Williams, 1991), S. pyogenes, эритромицин- и пенициллинрезистентных штаммов S. pneumoniae и метициллинрезистентных штаммов S. aureus (H.D. Langtry, J.A. Balfour, 1998). По отношению к Н. influenzae он проявляет и бактериостатические и бактерицидные свойства (M. Merkel, J. Kretowicz, 1985; H.D. Langtry, J.A. Barfour, 1998). Он является препаратом первоочередного выбора при респираторных инфекциях, вызываемых «атипичными» возбудителями (Clamydia spp., Mycoplasma spp.).

Азитромицин по степени активности превышает некоторые макролиды в отношении таких клинически значимых микроорганизмов, как Н. influenzae, M. catarrhalis, M. рneumoniae, С. trachomatis (табл. 2).

Химическая структура азитромицина обусловливает повышенную кислотоустойчивость по сравнению с эритромицином в 300 раз, что приводит к быстрому всасыванию из желудочно-кишечного тракта и большей биодоступности (37%).

Азитромицин быстро проникает из плазмы в клетки тканей, причем значительная часть концентрируется в полинуклеарах, моноцитах, лимфоцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах (рис. 3).

Защитные механизмы организма хозяина, работая в тандеме с азитромицином, обеспечивают быструю эрадикацию возбудителя и клинический эффект – даже при значениях МПК 32 мг/л для фагоцитированного возбудителя.

Пик концентрации антибиотика в гранулоцитах составляет >80 мг/л. В еще более высоких концентрациях препарат обнаруживается в моноцитах и фибробластах (100 мг/л). Затем переносится в зону бактериального воспаления, где возбудитель подвергается воздействию бактерицидных концентраций препарата. В связи с особенностями химического строения азитромицин концентрируется в «кислых» органеллах фагоцитов, в фосфолипидном слое лизосом. Попадая в кислую среду, молекула азитромицина изменяет электрический заряд и в этом виде она более не может проходить через мембрану. Азитромицин, попав внутрь фаголизосомы, как бы запирается там и очень медленно выходит, а входит намного быстрее. Это приводит к тому, что практически вся доза препарата, потребляемая человеком, достаточно быстро (через кишечник, сосудистое русло, межклеточное пространство, цитоплазматическую мембрану, цитоплазму) уходит в фаголизомосы, то есть именно в то место, где находятся внутриклеточные патогены. Это обеспечивает азитромицину преимущество в лечении инфекций, вызванных микроорганизмами, размножающимися внутри клеток хозяина.

Дополнительным важным свойством азитромицина, способствующим быстрой реализации терапевтического эффекта, даже при коротких схемах применения, является концентрация антибиотика в фибробластах, превращающихся в своеобразный резервуар, из которого препарат освобождается в очаге инфекции.

С клинической точки зрения важна величина соотношения показателей площади под фармакокинетической кривой препарата к его МПК (AUC0-24/МПК) в очагах локализации бактерий, в которых он ведет себя как «концентрация – независимый киллер». Благодаря образованию фаголизосом в клетках крови, антибиотик получает возможность непосредственно воздействовать на микроорганизмы, фагоцитированные, но не уничтоженные фагоцитами. Значение соотношения показателей AUC и МПК в отношении возбудителя, обозначаемое как терапевтический индекс, имеет прогностическое значение, по величине которого можно сделать заключение о возможном исходе инфекции, вызываемой конкретными возбудителями.

Рассчитанный фармакокинетический профиль азитромицина, а также экспериментальные данные, полученные при использовании бронхоскопической техники с получением кусочков легочной ткани, отделяемого бронхов, лаважной жидкости, содержащей альвеолярные макрофаги, показывают, что пик концентрации азитромицина после приема единственной дозы в 500 мг составляет для мокроты 1,56 мг/л, слизистой бронхов – 3,89 мг/кг, интерстициальной жидкости легких – 2,18 мг/л, альвеолярных макрофагов – 23 мг/кг (табл. 3).

В слизистой оболочке бронхов через 12 ч после однократного приема 500 мг концентрация препарата превышала сывороточную в 15 раз, через 48 ч – в 195, а через 96 – в 240 раз (J.J. Schentag, C.Н. Ballow, 1998).

В клинике изучена тканевая кинетика азитромицина с выявлением его в миндалинах, аденоидах. Концентрация азитромицина в инфицированных миндалинах и аденоидах спустя 24-96 часов после завершения лечения (10 мг/кг/сут в течение 3 дней) превышала таковую в сыворотке крови в 227-956 раз (И.П. Фомина и соавт., 1996, R.C. Mollering, 1991) (рис. 4).

Соотношение внутри и внеклеточной концентрации для моноцитов составляло 200, для полинуклеаров – 298, для фибробластов – 437 и для альвеолярных макрофагов – от 668 (A. Wildfeuer et al., 1989). Для сравнения в нейтрофилах аналогичный показатель у кларитромицина приблизительно равен 12, у эритромицина колеблется от 2 до 14.

Самый длительный среди макролидов период полувыведения позволяет назначать его внутрь по 10 мг/кг/сут в течение 3 дней. После завершения приема уровни азитромицина в инфицированных тканях превышают МПК для чувствительных возбудителей еще в течение 4-7 дней (Н.С. Neu 1992; G. Foulds et аl., 1990).

Азитромицин может использоваться в педиатрической практике с первых дней жизни ребенка (И.И. Евсюкова и соавт., 1998). В педиатрии основные показания к применению азитромицина: инфекции ЛОР-органов, нижних дыхательных путей (бактериальный острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, в том числе вызываемая атипичными возбудителями, внутриутробная хламидийная инфекция (И.И. Евсюкова и соавт., 1998). Азитромицин может применяться как препарат выбора для лечения коклюша у детей в течение 7 дней. При этом по бактериологической эффективности (стойкая эрадикация Bordetella pertussis из носоглотки) азитромицин превосходит эритромицин, который назначался по 40-50 мг/кг/сут в течение 2 недель (G.W. Amsden, 2001). Высокая клиническая и микробиологическая эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей отмечена многими исследователями (Р.И. Карпов, 1997; М.М. Илькович, 1998).

Из тканей Сумамед элиминируется медленно: период полувыведения (Т1/2) после приема внутрь составляет 11-14 часов, в течение последующих 48 часов значение Т1/2 существенно возрастает, 50% препарата выделяется желчью в неизмененном виде и всего 6% выводится почками. Печеночной трансформации азитромицин подвергается в незначительном количестве. В связи с этим препарат не влияет на метаболизм других лекарственных средств, осуществляющийся системой цитохрома Р450 (в частности, теофиллина), что исключает необходимость коррекции дозы одновременно вводимого препарата.

Фармакоэкономическая эффективность азитромицина представлена в таблице 4.

Использование азитромицина при различных нозологических формах заболеваний респираторного тракта у детей в амбулаторных условиях выявило еще один положительный аспект – низкую частоту побочных эффектов. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечных тракта (тошнота, диарея, боли в подложечной области), повышение активности ферментов печени не превышают 2-3%, что обусловлено более короткими схемами лечения и однократным приемом препарата в сутки – в отличие от других макролидов (2-3 раза в сутки).

Таким образом, азитромицин входит в число эффективных и безопасных антибиотиков и по ряду параметров остается непревзойденным и не имеет аналогов.