Конгресс «Лекарства и жизнь» Роль защищенных пенициллинов в терапии пневмоний и инфекционных обострений хронического бронхита

Подготовил Максим Листровой

Неспецифические заболевания органов дыхания по таким показателям, как распространенность, смертность, экономические затраты занимают ведущее место в общей структуре заболеваемости населения большинства стран мира.В 2002 г. в Украине распространенность неспецифических заболеваний нижних дыхательных путей составила 24 000, смертность — 65 случаев на 100 000 населения, удельный вес неспецифических заболеваний органов дыхания в структуре всех впервые выявленных заболеваний достиг почти 38%. Среди большой группы неспецифических заболеваний органов дыхания тремя ведущими нозологиями являются пневмония, бронхиальная астма и хронические обструктивные заболевания легких.Лечение пациентов с этими заболеваниями зачастую сопряжено со значительными трудностями, в связи с чем в Украине разработан ряд инструктивных документов, утвержденных приказами Министерства здравоохранения Украины, регламентирующих порядок назначения лекарственных средств при лечении вышеуказанных нозологий. 28 октября 2003 г. благодаря активной позиции Киевского НИИ фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины и инициативе академика АМН Украины, профессора Ю. И. Фещенко вступил в действие приказ МЗ Украины № 499 «Про затвердження інструкції щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легень», который, по сути, является украинским консенсусом, законодательно утверждающим целесообразность и соответствие лечебных назначений клиническому течению неспецифических заболеваний органов дыхания. Основные препараты первого выбора в лечении неспецифических заболеваний легких — это защищенные аминопенициллины (в частности Аугментин компании «ГлаксоСмитКляйн»), фторхинолоны и макролиды. Во всяком случае, именно так утверждали ведущие украинские и российские специалисты на научной сессии «Применение современных лекарственных средств в пульмонологии», прошедшей 18-19 февраля в уютном здании киевского Дома кино в рамках Международного медико-фармацевтического конгресса «Лекарства и жизнь».В ходе работы сессии рассмотрен ряд вопросов, имеющих значение в практической деятельности врача-пульмонолога, терапевта, врача отделения реанимации и интенсивной терапии. Антибактериальная терапия больных с нозокомиальной (госпитальной) пневмонией, фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические показатели качества лечения больных с пневмонией, роль защищенных пенициллинов в лечении инфекционных обострений хронического бронхита (ХБ) — тематика нескольких докладов, обзор которых мы предлагаем вниманию читателей нашего издания.

Нозокомиальные пневмонии: этиология, диагностика, лечение

Начальник пульмонологической клиники Главного военного клинического госпиталя Министерства обороны Украины, кандидат медицинских наук С. С. Симонов в докладе «Антибактериальная терапия больных с нозокомиальной пневмонией» отметил, что в настоящее время в Институте пульмонологии и фтизиатрии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины под руководством главного пульмонолога МЗ Украины, академика АМН Украины Ю. И. Фещенко инициирована разработка методических рекомендаций по лечению и диагностике нозокомиальной пневмонии. Докладчик остановился на основных положениях этих рекомендаций.

Нозокомиальная (приобретенная в стационаре, госпитальная) пневмония — это пневмония, развившаяся через 48 часов и позднее после госпитализации, при исключении инфекционных заболеваний с поражением легких, которые могли находиться в момент госпитализации в инкубационном периоде. Чтобы развилась пневмония, должно быть, по крайней мере, одно из следующих условий: значительное ослабление защитных сил макроорганизма; попадание достаточно массивного инокулята, чтобы преодолеть защиту нижних дыхательных путей макроорганизма; попадание высоко патогенных микроорганизмов в нижние дыхательные пути. Нозокомиальная пневмония занимает 2-3-е место по частоте возникновения среди внутрибольничных инфекций. По данным исследования NNIS (1992-1997), охватившего 181 993 пациента с инфекционными осложнениями в 112 ОРИТ, инфекции мочевыводящих путей возникают в 31% случаев, нозокомиальная пневмония — в 27%, ангиогенные и катетерассоциированные бактериемии — в 19%, другие — в 23% (Richards, 1999). В структуре летальности от инфекции в стационаре нозокомиальные пневмонии занимают первое место.

Колонизация грамотрицательными бактериями верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта (особенно на фоне активной антацидной терапии) и аспирация играют ключевую роль в патогенезе нозокомиальной пневмонии. Нормальная ротоглоточная флора состоит из Streptococcus pneumoniae и других стрептококков, различных видов Haemophilus, Neisseria и анаэробных бактерий. Среди курильщиков распространена Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae. В то же время, грамотрицательные микроорганизмы редко присутствуют в ротоглотке. Однако они быстро колонизируют респираторный тракт госпитализированных пациентов, и эти изменения коррелируют со степенью тяжести заболевания. Почти у 75% госпитализированных пациентов происходит колонизация грамотрицательными бактериями уже через 48 часов после госпитализации.

Самому большому риску развития нозокомиальной пневмонии подвержены больные, находящиеся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Наличие интубационной трубки неблагоприятно влияет на многие защитные механизмы: она ликвидирует или минимизирует клиренс, обусловленный рефлекторным кашлем и функцией реснитчатого эпителия; может повредить слизистую оболочку трахеи; манжета ее действует как заслонка; сама трубка может стать местом колонизации бактерий. Поэтому, когда больной находится на длительной, многосуточной ИВЛ, задача врача — не раздумывать, будет у него пневмония или нет, а думать о том, как уловить ее развитие и вовремя назначить соответствующее лечение. Существует ряд факторов, которые увеличивают риск возникновения нозокомиальной пневмонии в несколько раз: пожилой возраст, ХОБЛ, нарушения сознания, травма, тяжесть заболевания, торакоабдоминальные операции, назогастральный зонд, нейромышечные заболевания.

Нозокомиальная пневмония характеризуется появлением нового легочного инфильтрата на рентгенограмме в сочетании с клиническими данными, подтверждающими наличие легочной инфекции (новая волна лихорадки, ознобы, появление или усиление кашля, гнойная мокрота и др.). Однако необходимо понимать, что диагностика нозокомиальной пневмонии не так уж проста. Даже в хорошо оснащенных лечебных учреждениях у тяжелого больного, прикованного к постели, особенно в отделениях интенсивной терапии, выполнить качественное рентгенологическое обследование зачастую чрезвычайно трудно (снимок выполняется на переносных аппаратах, чаще всего в одной проекции; больной не может выполнять команды и т.д.). Кроме основного рентгенологического критерия, при постановке диагноза учитывают клинические критерии (минимум два признака): температура тела 38°С и выше, одышка (частота дыхания > 20 в мин), появление или усиление кашля, наличие гнойной мокроты, нарушение сознания; физикальные (минимум один признак): влажные звонкие мелкопузырчатые хрипы и/или ослабление дыхания и/или крепитация, притупление звука при перкуссии, бронхиальное дыхание; лабораторные — лейкоцитоз > 12х109/л или лейкопения < 4х109/л, сдвиг влево нейтрофилов и/или абсолютный нейтрофилез; микробиологические — выделение типичного возбудителя из мокроты в диагностически значимом титре, положительная гемокультура.

Выделяют следующие критерии тяжелого течения нозокомиальной пневмонии: госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии, потребность в ИВЛ, выраженная дыхательная недостаточность (частота дыхания >30 в мин), быстрая отрицательная рентгенологическая динамика, мультилобарное поражение или абсцедирование, клинические признаки тяжелого сепсиса с гипотензией (систолическое АД < 90 мм рт. ст., диастолическое — < 60 мм рт. ст.) и/или полиорганной недостаточностью; потребность во введении вазопрессоров более 4 часов; диурез < 20 мл/ч или < 80 мл за 4 часа, острая почечная недостаточность.

Необходимо подчеркнуть, что в случае тяжелой внебольничной пневмонии микробиологическое исследование необоснованно, поскольку является малоинформативным. Количественные же критерии оценки этиологической значимости микроорганизмов, выделенных из материала, полученного из нижних дыхательных путей при нозокомиальной пневмонии, достаточно значимы. Однако следует помнить, что результаты микробиологической диагностики не бывают готовы ранее 48-72 часов, и лечение больных с нозокомиальной пневмонией начинают эмпирически. Исходя из этого, спектр вероятных микроорганизмов может быть очерчен при оценке следующих трех факторов (ATS, 1996): степень тяжести заболевания (тяжелая и нетяжелая), присутствие факторов риска, предрасполагающих к тем или иным возбудителям; ранняя пневмония (в первые четверо суток после госпитализации, чаще гемофильная/пневмококковая пневмония) или поздняя (после пяти дней пребывания в стационаре, возбудители, как правило, метициллинрезистентный S. aureus (MRSA) и грамотрицательные бациллы). В настоящее время чрезвычайное внимание уделяется предшествующей антибактериальной терапии, являющейся очевидным фактором риска развития проблемной, антибиотикорезистентной пневмонии, которую чрезвычайно трудно лечить.

Каковы же подходы к терапии больных с нозокомиальной пневмонией? Больным с нетяжелой нозокомиальной пневмонией, развившейся в любой срок пребывания в стационаре, и больным с тяжелой нозокомиальной пневмонией раннего начала, при отсутствии факторов риска или предшествующей антибактериальной терапии, назначают монотерапию любым из основных антибиотиков — цефалоспорины второго поколения и/или цефалоспорины третьего поколения (цефтриаксон, цефотаксим) и/или аминопенициллины с ингибитором b-лактамаз (Аугментин — амоксициллин, потенцированный клавулановой кислотой). При аллергии на пенициллины назначают фторхинолоны.

С. С. Симонов подчеркнул, что специалисты пульмонологической клиники Главного военного клинического госпиталя Министерства обороны Украины остановили свой выбор на Аугментине, что связано с наличием у него преимуществ по сравнению с другими вышеперечисленными препаратами. Во-первых, это активность препарата в отношении анаэробной флоры, что важно, например, в лечении аспирационной пневмонии. Во-вторых, Аугментин выпускается как в виде порошка для приготовления раствора для внутривенной инфузии, так и в таблетированной форме, что позволяет использовать ступенчатую терапию пневмоний различной этиологии, в том числе и нозокомиальных пневмоний, с сохранением адекватной терапевтической эффективности. Именно эти критерии позволили Аугментину в течение последних нескольких лет стать самым продаваемым антибиотиком в мире.

У больных с нозокомиальной пневмонией легкой и средней степени тяжести, у которых имеются дополнительные факторы риска, а заболевание возникает в любое время после госпитализации, проводится аналогичное лечение, как и для больных с нетяжелой нозокомиальной пневмонией, с учетом вероятности наличия возбудителя, риск инфицирования которым повышен. Аспирационная пневмония или нозокомиальная пневмония после операций на органах брюшной полости (при наличии факторов риска, способствующих инфицированию анаэробами) почти всегда связана с анаэробной и/или аэробной грамотрицательной инфекцией, что оправдывает назначение защищенных аминопенициллинов (Аугментин) либо цефалоспоринов третьего поколения в сочетании с метронидазолом либо клиндамицином (линкомицином). Для воздействия на MRSA у пациентов, находящихся в коматозном состоянии, после черепно-мозговой травмы, с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, с внутривенными катетерами показано добавление ванкомицина; у больных с легионеллезной инфекцией — назначение эритромицина в комбинации с рифампицином.

В случае тяжелой ранней нозокомиальной пневмонии, при наличии факторов риска проблемных возбудителей и тяжелой поздней нозокомиальной пневмонии пациенты имеют высокий риск инфицирования грамотрицательными неферментирующими бактериями, полирезистентными грамотрицательными бактериями, MRSA и микробными ассоциациями (наиболее опасный возбудитель — Р. аeruginosa), поэтому изначально должна применяться комбинированная антибактериальная терапия: антисинегнойные цефалоспорины (цефтазидим, цефепим) плюс имипенем, меропенем, амикацин или ципрофлоксацин.

Терапию больных с нозокомиальной пневмонией начинают с внутривенного введения антибиотиков, а когда состояние пациента стабилизируется (снизится лейкоцитоз, афебрильность более 24 часов, отсутствуют противопоказания к пероральному введению) переходят на пероральный прием антибиотика — так называемая ступенчатая терапия, признанная наиболее целесообразной схемой лечения пневмоний различной этиологии во всем мире (А. Синопальников, 2002). Продолжительность антибиотикотерапии — обычно 3 недели или до нормализации температуры тела в течение 2-3 дней и нормализации анализа крови.

Амоксициллин/клавулановая кислота: преимущества применения

Заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н. И. Пирогова, доктор медицинских наук, профессор Ю. М. Мостовой в докладе «Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические показатели — критерии оценки качества лечения больных пневмонией» остановился на клинических и экономических преимуществах применения защищенных пенициллинов (Аугментина), схем, режимов фармакотерапии на уровне отдельных пациентов, группы, популяции.

Так, согласно исследованию, проведенному на базе Винницкого национального медицинского университета им. Н. И. Пирогова, было выявлено: верное решение относительно выбора стартового антибиотика, в основном макролидов, для лечения пневмонии в амбулаторных условиях (в соответствии с приказом № 311 МЗ Украины от 31.12.1999 г.) принимали в среднем 24,4% врачей. При сравнительном анализе амбулаторных карточек врачей г. Винницы (n=109), проведенном в 2002 г., цефазолин назначался в 34, 9% случаев, макролиды — в 27,5%, цефтриаксон — в 26,6%, фторхинолоны — в 11%. Примерно такая же ситуация наблюдалась и в г. Хмельницке (n=98) — цефазолин назначали в 41,8% случаев, макролиды — в 22,4%, цефтриаксон — в 20,4%, другие — в 15,4%.

Как отметил докладчик, выбор цефазолина как стартового антибиотика для лечения пневмонии в амбулаторных условиях не оправдан ни с медицинской, ни с экономической точки зрения. В подтверждение этого был приведен ряд аргументов:

высокая устойчивость S. рneumoniae к цефазолину (15-23%) и низкая клиническая эффективность;
цефазолин не активен в отношении H. іnfluenzae, второго по актуальности возбудителя пневмонии, и атипичных патогенов;
низкий комплайенс.

Подчеркивая ошибочность представлений многих практических врачей о роли цефазолина в лечении пневмоний, профессор Ю. М. Мостовой привел цитату из практического руководства Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова «Антибактериальная терапия» (Москва, 2000, с. 25): «… применение цефазолина для лечения пневмонии на сегодняшний день следует рассматривать как необоснованное, в связи с узким спектром активности и широким распространением устойчивости среди потенциальных возбудителей».

Не оправдана ни с медицинской, ни с экономической точки зрения низкая востребованность защищенных аминопенициллинов при лечении пневмоний в амбулаторных условиях, что идет вразрез с новым государственным документом — приказом МЗ Украины № 499. Чтобы убедить практического врача в том, что защищенные аминопенициллины для этой категории пациентов являются актуальными, достаточно привести данные исследований PROTEKT 1 (1999-2000) и Alexander Project (1998-2000) (табл. 1, 2, 3).

Таким образом, вполне правомочно выдвинуть следующие медицинские аргументации в пользу защищенных аминопенициллинов, в частности их брендовой формы амоксициллин + клавулановая кислота (Аугментина):

минимальная устойчивость Str. pneumoniae, H. influenzae;
высокая активность в отношении H. influenzae, продуцирующей b-лактамазу;
клиническая и микробиологическая эффективность амоксициллина + клавулановая кислота (Аугментин) составляет 96%;
препарат активен в отношении S. аureus, третьего по важности возбудителя пневмонии и одного из наиболее «трагичных» патогенов (смертность при пневмониях, обусловленных S. аureus, в 2,5 раза выше, чем при Str. рneumoniae, и в 4 раза, чем при H. influenzae).

Немаловажным в наше время является фактор фармакоэкономической целесообразности применения тех или иных лекарственных средств. Простые, математически обоснованные подсчеты, приведенные профессором Ю. М. Мостовым, наглядно показали значительно более низкую стоимость курса антибактериальной терапии Аугментином в сравнении с другими наиболее часто назначаемыми антибиотиками (в т.ч. цефазолином). При этом доказана более значимая клиническая эффективность и высокий комплайенс в лечении пневмоний. В отличие от генерических копий, назначаемых три раза в день, Аугментин используется два раза в день, что позволяет значительно сократить затраты на лечение и снизить количество побочных эффектов в 2,8 раза (J. Ped Inf Dis, 1997).

Инфекционные обострения хронического бронхита: желательно АУГМЕНТИН

В дополнение к вышеприведенным данным относительно адекватной терапии пневмоний различного генеза было бы неверно не отметить роли защищенных аминопенициллинов в лечении инфекционных обострений ХБ. Доклад члена-корреспондента АМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Т. А. Перцевой «Защищенные пенициллины в лечении обострений хронического обструктивного бронхита» был посвящен именно этому вопросу.

ХБ — заболевание, связанное с длительным воздействием неспецифических раздражителей (табачный дым и др.) на дыхательные пути, сопровождающееся гиперсекрецией слизи и воспалительно-дегенеративными изменениями бронхов и легочной ткани. Инфекционное обострение ХБ может быть определено как эпизод респираторной декомпенсации, не связанной с другими объективно документированными причинами и, прежде всего, с пневмонией.

Ведущими факторами, способствующими колонизации бактерий в респираторном тракте, являются: адгезия бактерий, ослабление мукоцилиарного транспорта, повреждение целостности бронхиального эпителия, нарушения местного и системного иммунитета, факторы инвазивности микроорганизмов, курение, длительное применение ингаляционных кортикостероидов. Основные причины обострения ХБ делятся на инфекционные и неинфекционные.

А. Инфекционные (около 2/3 обострений).

Бактерии (70%) — Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis (ключевые возбудители, встречающиеся в 80-90% случаев), а также Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp., Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae (встречаются в 10-20% бактериальных обострений);
Вирусы (30%) — гриппа/парагриппа, респираторный синцитиальный вирус, риновирусы, коронавирусы.

Б. Неинфекционные (около 1/3 обострений) — массивная экспозиция аэрополлютантов, декомпенсация сердечной недостаточности, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, ятрогении, нарушения сердечного ритма и т.д.

На выбор антибиотика при обострении ХБ влияют: клиническая ситуация, активность препарата против основных (наиболее вероятных в данной ситуации) возбудителей инфекционного обострения ХБ, вероятность антибиотикорезистентности в данной ситуации, фармакокинетика препарата (проникновение в мокроту и бронхиальный секрет, время полувыведения и т.д.), взаимодействие с другими медикаментами, режим дозирования, побочные эффекты, стоимость препаратов.

По данным исследования Alexander Project, в европейских странах в 1999 г. частота макролидрезистентных штаммов пневмококка составила до 35,2% (в среднем 17,2%), причем в большинстве стран (в том числе в России) уровень резистентности Str. pneumoniae к макролидам превышал резистентность к пенициллину. В течение трех лет показатель МПК 90 Str. pneumoniae для амоксициллина увеличился с 1 мг/л до 2 мг/л, а для макролидов — с 0,12 мг/л до 32 мг/л, т.е. в 266 (!) раз. (G. Schito, S. Manelli, Pesce A. Alexander, J. Chemother, 1997).

Профессор Т. А. Перцева отметила, что результаты целого ряда исследований (G. Beghi, F. Berni, L. Carratu et al., Journal of Chemotherapy, 1995; G. Seviery, G. Roggi, E. A. Monacci Minerva Pneumologica, 1993) подтверждают тот факт, что Аугментин является препаратом первой линии в лечении инфекционных обострений ХБ. По данным проведенных исследований, наиболее часто встречающимися при обострении ХБ инфекционными агентами являются H. parainfluencae, H. influencae, Klebsiella рneumoniae и Staphylococcus aureus. В соответствии с полученной антибиотикограммой у 70% выделенных микроорганизмов выявляется высокая чувствительность к препаратам амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой (при минимальной подавляющей концентрации), что позволяет считать их назначение наиболее оправданным у данной категории больных.

На сегодняшний день Аугментин является золотым стандартом среди антибиотиков (P. Ball, A. Geddes, G. Rolinson, 1997). Клиническая эффективность препарата доказана в 88-96% случаев по данным клинических исследований 38 500 пациентов, согласно обзору 415 исследований (HC. Neu, APR. Wilson, RN. Grunenberg, Journal of Chemotherapy, 1993). Аугментин хорошо изученный антибиотик, широко назначаемый в мире в течение 22 лет, тогда как безопасность применения новых фторхинолонов подлежит дальнейшему исследованию (P. Davies, G. Pankuch, D. Dewasse, 1999; P. Ball, A. Geddes, G. Rolinson, 1997).