Урсодезоксихолева кислота у патогенетичній терапії при хронічних захворюваннях печінки

На сьогодні однією із найактуальніших проблем гепатології є терапія хронічних захворювань печінки. Раціональне лікування хворих на хронічні вірусні гепатити передбачає комплексну дію на складові інфекційного процесу. У патогенетичній терапії захворювань печінки, у тому числі й вірусного ґенезу, особливий інтерес становить використання урсодезоксихолевої кислоти (УДХК).

Протягом багатьох століть у традиційній китайській медицині для лікування захворювань печінки застосовували висушену жовч ведмедя. У 1902 р. було описано жовчні кислоти, що входять до складу жовчі цієї тварини, і вперше введено термін «урсодезоксихолева кислота». Хімічну структуру УДХК вдалося розкрити лише в 1930-х рр. [26].

Жовч людини – складна колоїдна система, що майже на 80% складається з води, на 6% – з неорганічних і на 14% – з органічних компонентів. При цьому 60% органічних сполук жовчі становлять жовчні кислоти: холева (35%), хенодезоксихолева (35%), дезоксихолева (25%), УДХК (4%), літохолева (1%), що синтезуються в печінці [24, 43]. Жовчні кислоти виконують важливі функції транспорту холестерину з жовчю та всмоктування жирів. Вони поділяються на гідрофобні та гідрофільні. Усі жовчні кислоти беруть участь у травленні, однак гідрофобні при збільшенні їх вмісту – токсичні й здатні ушкоджувати мембрани клітин, знижувати синтез інтерферону a (ІФН α) гепатоцитами, мають виражену детергентну дію [8]. Оптимальне співвідношення гідрофобних і гідрофільних жовчних кислот забезпечує нормальний перебіг процесів травлення і здоровий стан печінки та жовчовивідних шляхів.

Механізми дії УДХК

УДХК впливає на основні ланки патогенезу внутрішньопечінкового холестазу і широко використовується при захворюваннях, що супроводжуються холестатичними порушеннями [18, 34]. Ефективність УДХК доведено в мультицентрових подвійних сліпих рандомізованих плацебо контрольованих дослідженнях [38]. УДХК – нетоксична гідрофільна жовчна кислота, що синтезується в печінці з 7-кетолітохолевої кислоти. В експериментальних роботах на лабораторних тваринах показано, що під впливом УДХК вміст токсичних гідрофобних жовчних кислот знижується, а УДХК стає основним компонентом жовчі [12, 24, 46]. Насичення жовчі УДХК робить її більш гідрофільною і менш цитотоксичною, оскільки кон’югати УДХК протидіють впливу гідрофобних жовчних кислот. У захисті мембран холангіоцитів від пошкодження гідрофобними жовчними кислотами беруть участь і фосфоліпіди шляхом утворення змішаних із жовчними кислотами міцел. У пацієнтів із первинними біліарним цирозом і склерозуючим холангітом при лікуванні УДХК виявлено зменшення виразності перидуктальної запальної реакції [40]. У щурів із лігатурою жовчної протоки годування УДХК запобігало проліферації холангіоцитів, що, ймовірно, індукується гідрофобними жовчними кислотами [14]. За даними деяких авторів [20], УДХК при первинному біліарному цирозі сповільнює розвиток фіброзу в тяжкій стадії або цирозу.

Внутрішньопечінковий холестаз, крім первинних біліарного цирозу і склерозуючого холангіту, може також розвинутися при холестазі вагітних, природжених порушеннях метаболізму (муковісцидозі, недостатності α₁-антитрипсину), медикаментозній терапії, парентеральному живленні, вірусних гепатитах. У всіх випадках порушується пасаж жовчі з гепатоцита у жовчні протоки. У нормі жовчні кислоти секретуються в просвіт жовчного капіляра за участю транспортного білка, дія якого реалізується за принципом негативного зворотного зв’язку. У разі підвищення концентрації жовчних кислот у протоках їх екскреція з гепатоцитів сповільнюється або припиняється. При збільшенні вмісту гідрофобні жовчні кислоти, зокрема холева та дезоксихолева, виявляють токсичну дію на мітохондрії гепатоцита, що сприяє підвищенню проникності їх внутрішньої мембрани для іонів, набуханню останніх із вивільненням цитохрому С у цитозоль і призводить до апоптозу клітин [34]. Унаслідок пошкодження гепатоцитів і застою жовчі у протоках підвищується вміст прозапальних цитокінів і трансформуючого фактора росту 1β, які, в свою чергу, стимулюють мезенхімальні клітини, що синтезують компоненти позаклітинного матриксу, який призводить до фіброзу [8, 28]. Призначена у такій ситуації УДХК стимулює експресію транспортних білків, необхідних для біліарної секреції у гепатоциті [22], а також просування і включення транспортних молекул у канальцеву мембрану, заміщає у гепатоцитах токсичні гідрофобні жовчні кислоти, підсилює виведення їх у кишечник, що сприяє запобіганню загибелі гепатоцитів [32].

У пацієнтів із захворюваннями печінки за наявності холестатичного синдрому вітчизняний препарат УДХК Урсохол стимулює утворення жовчі, багатої на бікарбонати, що сприяє збільшенню її пасажу, а також підсилює виведення токсичних жовчних кислот через кишечник [3].

При жовчнокам’яній хворобі (підпечінковому холестазі) УДХК сприяє розчиненню холестеринових каменів, що пов’язано з її здатністю знижувати синтез холестерину в гепатоцитах і надходження його в жовч. Необхідними умовами успішної терапії УДХК є впевненість у холестериновому генезі каменів, призначення препарату до настання кальцифікації каменів і їх малих розмірах (до 1 см), прохідність жовчних проток.

Застосування Урсохолу для пероральної літолітичної терапії гальмує синтез холестерину в печінці, сприяє утворенню з молекул холестерину рідких кристалів, що перешкоджає всмоктуванню його в кишечнику, зменшує літогенність жовчі, що поліпшує розчинення холестеринових каменів і запобігає їх утворенню [4].

Виявлено позитивний вплив Урсохолу на біліарну моторику у хворих із дискінезією жовчовивідних шляхів. Застосування цього препарату сприяло відновленню координованої взаємодії жовчного міхура та жовчовивідних проток, а також позитивно впливало на функціональний стан вегетативної нервової системи. Найбільший терапевтичний ефект спостерігався при гіпокінетично-гіпертонічному типі біліарної дискінезії, на який припадає 2/3 варіантів порушень біліарної моторики [13].

В останні роки доведено багатогранну дію УДХК на функції печінки при різних патологічних станах [4, 44]. У хворих на неалкогольний стеатогепатит застосування УДХК позитивно не лише впливає на біохімічні показники цитолізу і холестазу, а й зменшує виразність стеатозу, а також позитивно діє на співвідношення сироваткових маркерів фіброгенезу і фібролізу [33]. Завдяки наявності гідрофільної групи УДХК вбудовується у фосфоліпідний шар мембрани гепатоцита і захищає його від дії таких ушкоджуючих чинників, як алкоголь, токсини, віруси [45]. За даними Г.С. Агзамової (2001), УДХК зменшує прояви токсико-хімічних гепатитів професійного генезу. Крім гепатопротекторної дії, УДХК підсилює антиоксидантний захист клітин, має антиапоптотичний та імуномодулюючий ефекти. З огляду на виражену антиапоптичну дію Урсохол відносять до цінних лікувальних препаратів при токсичних ураженнях печінки [4]. УДХК знижує оксидативний стрес і пригнічує токсин-індукований апоптоз. Імуномодулюючі ефекти УДХК проявляються у зменшенні експресії антигенів HLA на поверхні гепатоцитів, що запобігає активації цитотоксичних лімфоцитів, зменшує продукцію аутоантитіл, стимулює вироблення ІФН α гепатоцитами.

УДХК у комбінованій терапії вірусних гепатитів

Багатогранна позитивна дія УДХК є передумовою до її використання в терапії вірусних гепатитів. Призначення УДХК при гострих вірусних гепатитах сприяло скороченню тривалості основних клініко-біохімічних проявів хвороби, зменшенню частоти загострень, рецидивів і несприятливих наслідків [9, 11]. У хворих на хронічний гепатит С (ХГС) застосування УДХК у поєднанні з ІФН α потенціювало терапевтичний ефект останнього відносно формування стійкої біохімічної відповіді, а також знижувало частоту побічних ефектів IФН-терапії [5, 6]. У хворих на ХГС на тлі комбінованого лікування ІФН α з УДХК частота рецидивів знижувалася у 2-3 рази порівняно з монотерапією ІФН α [15, 21]. При цьому позитивні результати було отримано також у випадку резистентності ХГС до ІФН α. Застосування УДХК у поєднанні з ІФН α сприяло поліпшенню переносимості ІФН α, підвищенню терапевтичного ефекту, що давало змогу зменшувати його дозування [42].

За даними наших досліджень, комбінована терапія ІФН α з УДХК (Урсохолом) порівняно з монотерапією ІФН α у хворих на ХГС є більш ефективною: частіше настає стійка вірусологічна (30 проти 13,9%, р<0,05) і стійка біохімічна (73,3 проти 41,7%, р<0,01) відповідь, рідше виникають побічні ефекти і поліпшується переносимість терапії [2, 10]. Ми також показали, що комбінована терапія ІФН α та УДХК (Урсохолу) ефективніша, ніж монотерапія ІФН α, насамперед у хворих на ХГС, які зазнали тривалого впливу шкідливих факторів в умовах промислового виробництва: частіше реєструється стійка біохімічна (70 проти 25%, р<0,01) відповідь на лікування. Формування стійкої відповіді на комбіноване лікування ІФН α з УДХК порівняно з монотерапією ІФН α супроводжується поліпшенням показників імунного та нейрогуморального статусу хворих на ХГС. Виявлене у наших дослідженнях [10] найбільше підвищення кількості CD16+ та CD8+ лімфоцитів, вмісту інтерлейкінів ІЛ-12 та ІЛ-2, відповідальних за імунний цитоліз, порівняно з показниками у хворих, які отримували монотерапію ІФН α, дає змогу зробити висновок, що ефект УДХК (Урсохолу) пов’язаний із її імуномодулюючою дією, за рахунок чого потенціюється противірусний ефект ІФН α. За даними літератури [27, 35] препарати УДХК здатні пригнічувати дію ІЛ-4, змінюючи співвідношення вмісту Т-лімфоцитів (Т-хелперів 1 і 2 типів) на користь Т-хелперів 1 типу.

Про вираженість і адекватність адаптаційних можливостей і резервів організму в умовах комбінованої терапії свідчать виявлені нами [10] зміни у показниках нейрогуморальної регуляції, насамперед функціональної активності вегетативної нервової системи, що супроводжувалися нормалізацією потужності варіабельності ритму серця (загальної потужності, потужності впливу гуморальних систем, симпатичної та парасимпатичної активності), а також вмісту депонованих еритроцитарних катехоламінів, що забезпечують реалізацію термінової адаптації до стресових впливів і відіграють важливу роль у модуляції тривалої адаптації до різних фізіологічних і патологічних стимулів.

Лікування препаратами УДХК має бути тривалим (протягом кількох місяців чи навіть років), тому важливе значення має фармакоекономічний аспект терапії. Серед низки препаратів УДХК, представлених на фармацевтичному ринку України, доступну вартість має Урсохол виробництва ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця», застосування якого доступне значному колу споживачів. Урсохол випускається в капсулах (1 капсула містить 250 мг УДХК). Препарат застосовують у дозі 10-15 мг/кг на добу; у такій самій дозі його можна призначати дітям (з урахуванням маси тіла).

Висновки

1. Виявлені багатогранні ефекти УДХК (антихолестатичний, гепатопротекторний, антиоксидантний, антиапоптотичний, імуномодулюючий, гіпохолестеринемічний, літолітичний) та її добра переносимість дають змогу широко використовувати препарати цієї жовчної кислоти при різних захворюваннях печінки як у дорослих, так і дітей.
2. Застосування Урсохолу в комбінації з ІФН α у хворих на ХГС потенціювало терапевтичний ефект ІФН α щодо розвитку стійкої відповіді на лікування, а також знижувало частоту побічних явищ ІФН-терапії.
3. Застосування Урсохолу в комбінації з ІФН α порівняно з монотерапією ІФН α мало більш виражені позитивні імунологічний та нейрогуморальний ефекти у хворих на ХГС.

Література

1. Агзамова Г.С. Опыт лечения урсодезоксихолевой кислотой хронических токсических гепатитов // Медицина труда и промышленная экология. – 2001. – № 1. – С. 39-42.
2. Андрейчин М.А., Рябоконь Е.В. Вплив урсофальку в комбінації з лафероном на субпопуляційний склад лімфоцитів крові та вміст цитокінів у хворих на хронічний гепатит С // Інфекційні хвороби. – 2004. – № 4. – С. 26-31.
3. Барсукова Е. Урсохол – время растворять камни // Аптека. Еженедельник. – № 10 (434) от 15.03.2004.
4. Гуцало Д. Урсохол – синоним здоровой печени // Аптека. Еженедельник. – № 4 (525) от 30.01.2006.
5. Денисова М.Ф., Березенко В.С. Урсодезоксихолева кислота у лікуванні хронічного гепатиту у дітей // Сучасна гастроентерологія. – 2003. – № 3. – С. 71-73.
6. Жданов К.В., Гусев Д.А., Лобзин Ю.В. Урсодезоксихолевая кислота – новые возможности патогенетической терапии вирусных гепатитов // РЖГГК. – 2004. – № 1. – С. 86-91.
7. Мордар А.І. Депонування і транспорт катехоламінів еритроцитами крові в нормі і патології (клініко-експериментальне дослідження): Автореф. дис. … д.м.н. – К., 1996.
8. Мухина Ю.Г., Бельмер С.В., Дегтярева А.В., Гасилина Т.В. Холестаз и пути его коррекции в педиатрической практике: применение урсофалька // Фарматека. – 2005. – № 1. – С. 10-16.
9. Рейзис А.Р., Дрондина А.К., Никитина Т.С. и соавт. Урсодезоксихолевая кислота в лечении острых и хронических вирусных гепатитов у детей // Рос. гастроэнтерол. журн. – 1999. – № 4. – С. 44-49.
10. Рябоконь Е.В. Сравнительный анализ эффективности и влияния на показатели нейроэндокринного статуса монотерапии «Лафероном» и комбинации его с «Урсофальком» у больных хроническим гепатитом С // Запорож. мед. журн. – 2005. – № 1. – С. 77-80.
11. Турьянов М.Х., Федосеев М.А. Применение урсодезоксихолевой кислоты при вирусных гепатитах // Рос. гастроэнтерол. журн. – 1999. – № 2. – С. 72-75.
12. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: Гэотар Медицина, 1999.
13. Щербинина М.Б., Литвяк Э.И. Отечественный препарат урсодезоксихолевой кислоты (урсохол): возможности терапии дискинезий желчевыводящих путей // Сучасна гастроентерологія. – 2005 – № 4. – С. 80-84.
14. Alpini G., Baiochi L., Glaser S. et al. Ursodeoxycholate and tauroursodeoxycholate inhibit cholangiocyte growth and secretion of BDL rats though activation of PKC alpha // Hepatology. – 2002. – V. 35. – P. 1041-1052.
15. Angelico M., Gandin C., Pescarmona E. Recombinant interferon-a and ursodeoxycholic acid versus interferon-a alone in the treatment of chronic hepatitis C: A randomized clinical trials with long-term follow-up // Amer. J. Gastroenterol. – 1995. – V. 90, № 2. – P. 263-269.
16. Azzoroli F., Wang L., Lee J. et al. UDCA diminishes Fas-ligand induced-apoptosis in mouse hepatocytes // J. Hepatology. – 2002. – V. 36 (1). – P. 49-54.
17. Belliveau P.P., Nightingale C.H., Qunitiliani R. et al. Reduction in serum concentrations of ciprofloxacin with hepatobiliary disease // Clin. Infect. Dis. – 1994. – V. 19. – P. 354-355.
18. Beuers U., Bilzer M., Chittattu A. et al. Tauroursodeoxycholic acid inserts the apical conjugate export pump, Mrp2, into canalicular membranes and stimulates organic anion secretion by protein kinase C-dependent mechanisms in cholestatic rat liver // Hepatology. – 2001. – V. 33. – P. 1206-1216.
19. Boucher E., Jouanolle H., Andre P. et al. Interferon and ursodeoxycholic acid combined therapy in the treatment of chronic virus C gepatitis: results from a controlled randomized trial in 80 patients // Hepatology. – 1995. – V. 21. – P. 322-324.
20. Corpechot C., Carrat F., Bonnand A.M. et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary billiary cirrhosis // Hepatology. – 2000. – V. 32. – P. 1196-1199.
21. Fabbri C., Marchetto S., Pezzoli A. Efficacy of ursodeoxycholic acid in association with alpha-interferon for chronic hepatitis C in alpha-interferon non-responder patient // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2000. – V. 12, № 5. – P. 511-515.
22. Fickert P., Zollner G., Fuchsbichler A. et al. Effects of ursodeoxycholic and cholic acid feeding on hepatocellular transporter expression in mouse liver // Gastroenterology. – 2001. – V. 121. – P. 170-183.
23. Fiorucci S., Mencarelli A., Palazetti B. et al. An NO derivativ of UDCA protects against Fas-mediated liver injury by inhibiting caspase activity // Proceedings of the national Academia of Sciences of the USA. – 2001. – V. 98. – P. 2652-2657.
24. Fromm H., Sarva R.P., Bazzoli F. Formation of UDCA from chenodeoxycholic acid in the human colon: studies of the role of 7-ketolithocholic acid as an intermediate // J. Lipid. Res. – 1983. – V. 24. – P. 841-853.
25. Galsky J., Bansky G. Effect of ursodeoxycholic acid in acute viral hepatitis // 7 International congress for inflectional diseases. – Hong-Kong, 1996. – P. 99.
26. Hagey L.R., Crombie D.L., Espinosa E. et al. Ursodeoxycholic acid in the Ursidae: biliary bile acids of bears, pandas, and related carnivores // J. Lipid. Res. – 1993. – V. 34. – P. 1911-1917.
27. Hirano F., Tanaka H., Makino Y. Effect of ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid on major histocompatibility complex class I gene expression // J. Gastroenterology. – 1996. – V. 31, № 1. – P. 55-61.
28. Hofmann A.F. Bile science (cholanology) at the dawn of a new millennium: past progress and challenges for the future. Bile acids in hepatobiliary disease / T.C. Northfield et al. eds. – Dordrecht, 2000. – P. 303-331.
29. Holoman J., Glasa J., Kasar J. et al. Serum markers of liver fibrosis in patients with non-alcocholic steatohepatitis (NASH). Correlation to morphology and effect of therapy // J. Hepatol. – 2000. – V. 32. – P. 210-218.
30. Ikeda T., Sato C., Noguchi O. et al. Improvement of peripheral blood lymphocyte subsets in primary biliary cirrhosis after ursodeoxycholic acid therapy // J. Gastroenterol. and Hepatol. – 1996. – V. 11, № 4. – P. 366-372.
31. Katsinelos P., Vasiliadis I., Patakiouta F. et al. UDCA for the treatment of amoxycillin-clavulanate potassium (Augmentin®-induced intra-hepatic cholestasis: report of two cases // Eur. J. Gastroenterology and Hepatology. – 2000. – V. 12, № 3. – P. 365-368.
32. Kurz A.K., Graf D., Schmitt M. Tauroursodesoxycholate-induced choleresis involves p38 (MAPK) activation and translocation of the bile salt export pump in rats // Gastroenterology. – 2001. – V. 121. – P. 407-419.
33. Lapenna D., Ciofani G., Festi D. et al. Antioxidant properties of ursodeoxycholic acid // Biochem. Pharmacol. – 2002. – V. 64, № 11. – P. 1661-1667.
34. Lazaridis K.N., Gores G.J., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid «mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders» // J. Hepatol. – 2001. – V. 35. – P. 134-146.
35. Leuschner U. et al. Gallstone dissolution in patients with chronic active hepatitis // Gastroenterology. – 1981. – V. 80. – P. 1208-1211.
36. Leushner U., Leusher M., Giildiituna S. Medical treatment of primary biliary cirrhosis with ursodeoxycholic acid // New Trends in Hepatology. – 1996. – V. 92. – P. 91-95.
37. Meng L.J., Reyes H., Axelson M. et al. Progesterone metabolites and acids in serum of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy: Effect of ursodeoxycholic acid therapy // Hepatology. – 1997. – V. 26, № 6. – P. 1573-1579.
38. Paumgartner G., Beuers U. Ursodeoxycholic acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited // Hepatology. – 2002. – V. 36. – P. 525-531.
39. Paumgartner G., Beuers U. Урсодеоксихолевая кислота при холестатических заболеваниях печени: новый взгляд на механизмы действия и терапевтическое применение // Укр. мед. часопис. – 2003. – №2 (34). – С. 33-41.
40. Pares A., Caballeria L., Rodes J. et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Hepatology. – 2002. – V. 34. – P. 1432-1439.
41. Poupon R.E., Bonnand A.M., Queneau P.E. Randomized trial of interferon-alpha plus ursodeoxycholic acid versus interferon plus placebo in patients with chronic hepatitis C resistant to interferon // Scand. J. Gastroenterol. – 2000. – V. 35, № 6. – P. 642-649.
42. Regenstein F. New approaches to the treatment of chronic viral hepatitis B and C // Amer. J. Med. – 1994. – V. 96 (Suppl. 1A). – P. 47-52.
43. Roda E., Mazella G., Bazzoli F. et al. Effect of UDCA administration on biliary lipid secretion in primary biliary cirrhosis // Dig. Dis. Sci. – 1989. – V. 34. – P. 528-588.
44. Rodrigues C.M., Ma X., Linehan-Stieers C. et al. Ursodeoxycholic acid prevents cytochrome C release in apoptosis by inhibiting mitochondrial membrane depolarization and channel formation // Cell. Death. Differ. – 1999. – V. 6 (9). – P. 842-854.
45. Sama C., Rusticali A.G., Malavolti M. et al. Ursodeoxycholic Acid in Chronic Hepatitis // Clin. Drug. Invest. – 1997. – № 13. – P. 22-29.
46. Setchell K.D., Balistreri W.F, Lin Q. et al. Metabolism of UDCA in normal subjects and in patients with cholestatic liver disease: biotransformation by conyugation and urinary excretion // XII International Bile Acid Meeting: Falk Symposium 68, Basel. – 1992. – P. 37.
47. Silva R., Rodrigues C.M.P., Brites D. Bilirubin-induced apoptosis in cultured rat neural cells is aggravated by chenodeoxycholic but prevented by UDCA // J. of Hepatology. – 2001. – V. 34 (3). – P. 402-408.
48. Sola S., Brito M.A., Brites D. et al. Membrane structural changes support the involvement of mitochondrial in the bile salt-induced apoptosis of rat hepatocytes // Clinical Science. – 2002. – V. 103 (5). – P. 475-485.
49. Terasaki S., Nakanuma Y., Ogino H. et al. Hepatocellular and biliary expression of HLA antigens in primary biliary cirrhosis before and after ursodeoxycholic acid therapy // Am. J. Gastroenterol. – 1991. – V. 86 (9). – P. 1194-1199.