Мотилегаз: обзор эффективности препарата

В настоящей статье описан препарат Мотилегаз 120 мг, симетикон в капсулах, предназначенный для симптоматического лечения метеоризма, вздутия и избыточного газообразования, связанных с расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта.

Мотилегаз капсулы 120 мг содержит в качестве действующего вещества симетикон, обладающий ветрогонным действием, и безопасные вспомогательные вещества. Симетикон – известный препарат, который уже давно одобрен и зарегистрирован для применения в данной терапевтической области. Симетикон является химически и физиологически инертным веществом, и в Европе он десятилетиями применяется в качестве действующего вещества, вспомогательного вещества лекарственных средств [1, 2] и как пищевая добавка, без сообщений о каких-либо признаках токсичности.

Фармакодинамика

Симетикон (активированный метилполисилоксан) – это химически инертный полимер метилсилоксана, содержащий около 5% диоксида кремния. Симетиконом обладает пеногасящими и противовспенивающими свойствами.

Симетикон значительно уменьшает поверхностное натяжение воды очищенной и модельных растворов поверхностно-активных веществ. Результаты экспериментов по пеногашению продемонстрировали полное разрушение смоделированной пены в течение 3–6 секунд при добавлении жидкой суспензии симетикона в концентрации 0,1 мг/мл. Ниже этого порога полного разрушения пены не происходит. В качестве пеногасителя симетикон также эффективен в концентрациях 0,1 мг/мл. Этот эффект сохраняется более 24 часов. Механизм действия основан на распространении силиконовой жидкости по поверхности пленки пены, а также на локальном изменении поверхностного натяжения в области контакта. Таким образом, происходит быстрый дренаж жидкости, что способствует разрыву пленки, вследствие чего высвобождающийся газ получает возможность всасываться или выводиться естественным путем.

Фармакокинетика

Симетикон – химически инертное вещество, не обладающее физиологической активностью, оно не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Симетикон выводится с калом в неизмененном виде.

1.1. Безопасность и эффективность

1.1.1. Безопасность

Безопасность препарата у людей убедительно подтверждена частотой нежелательных реакций (НР), выявленных в ходе пострегистрационного применения симетикона. Воздействие препарата у пациента оценивается по расчетам, произведенным на основании данных о продажах из системы IMS MIDASTM, см. более подробную информацию в разделе 6.3.1 Опыт пострегистрационного коммерческого применения.

Таблица 8: Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения симетикона.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Уровень экспозиции
Рвота	Очень редко (<1/10000)
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Ангионевротический отек	Очень редко (<1/10000)
Сыпь	Очень редко (<1/10000)

1.1.2. Передозировка

В процессе анализа данных пострегистрационного наблюдения и изучения доступной литературы никаких симптомов передозировки выявлено не было.

1.1.3. Фармакологические исследования

Таких исследований не проводилось.

1.1.4. Нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях на фоне терапии

Клинических исследований с симетиконом в качестве монотерапии было проведено немного, и определить количество нежелательных явлений, возникших на фоне терапии, для исследуемого препарата не представляется возможным. Однако, в одном рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании применения лоперамида в комбинации с симетиконом по сравнению с лоперамидом в качестве монотерапии и симетиконом в качестве монотерапии при лечении острой диареи с дискомфортом в животе, связанным с избыточным газообразованием, проводившемся Hanauer SB et al. у 483 пациентов, о нежелательных явлениях в четырех группах лечения сообщило небольшое количество пациентов. Ни одно из этих явлений не было серьезным: всего было зарегистрировано девять нежелательных явлений, в том числе тошнота (два случая в группе лоперамида/симетикона; один случай в группе плацебо), лихорадка (один в группе симетикона; один в группе плацебо), боль в животе (один в группе симетикона), обезвоживание/дегидратация (один в группе плацебо), спазмы (один в группе симетикона) и зуд (один в группе симетикона). Не отмечалось случаев запора, и ни одно нежелательное явление не было серьезным [2].

1.1.5. Серьезные нежелательные явления, возникшие на фоне терапии

В доступной литературе отсутствуют данные о регистрации таких явлений.

1.1.6. Нежелательные явления, возникшие на фоне терапии и ведущие к выбыванию из исследования

В доступной литературе отсутствуют данные о регистрации таких явлений.

1.1.7. Отклонения от клинических лабораторных норм

В доступной литературе отсутствуют данные о регистрации таких явлений.

1.1.8. Прочие наблюдения в отношении безопасности

Пациенты с известной гиперчувствительностью к симетикону или любому из вспомогательных веществ не должны применять препарат.
Клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Неизвестно, выделяется ли симетикон с грудным молоком. Беременные и кормящие женщины должны быть исключены из участия в клинических исследованиях.
Не проводилось клинических исследований у пациентов с нарушениями функции почек, печени или другими тяжелыми заболеваниями. Пациенты с такими заболеваниями должны быть исключены из участия в клинических исследованиях.
Симетикон не влияет на способность управления транспортными средствами и другими механизмами.

1.1.9. Эффективность

Эффективность симетикона оценивалась в нескольких контролируемых исследованиях эффективности с периодом лечения до 8 недель в различных суточных дозах от 160 мг до 500 мг; данные по эффективности подтверждают как минимум следующие терапевтические показания: симптоматическое лечение изжоги, симптоматическое лечении функциональной диспепсии, симптоматическое лечение функциональных нарушений верхних отделов желудочно-кишечного тракта и симптоматическое лечение избыточного газообразования в желудочно-кишечном тракте. Симетикон хорошо переносился субъектами, и в этих исследованиях не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений.

1.1.9.1. Контролируемые исследования безопасности и эффективности с различными дозами симетикона и комбинациями препаратов

В исследовании Kaplan et al. [3] всего 493 амбулаторных пациента с дискомфортом в области живота, по крайней мере, средней степени тяжести, вызванным острой неспецифической диареей, были рандомизированы в группы, получавшие 2 таблетки лоперамида 2 мг/симетикона 125 мг или лоперамида 2 мг или симетикона 125 мг или плацебо. После каждого неоформленного стула можно было принимать по одной таблетке, но не более 4-х таблеток в течение 24 часов.

У пациентов, которые получали лоперамид-симетикон, проходило меньше времени до последнего неоформленного стула, отмечалось более быстрое облегчение связанного с газообразованием дискомфорта в области живота, чем у пациентов, которые получали лоперамид, симетикон или плацебо отдельно. Исследование также продемонстрировало, что симетикон, назначаемый в виде монотерапии, был лучше, чем плацебо, в отношении облегчения симптомов.

Таблица 9: Результаты исследования, проводившегося Kaplan et al.
	Лоперамид Симетикон	Лоперамид	Симетикон	Плацебо
Медиана времени до последнего неоформленного стула (ч)	9,7	23,4	32,5	39
Количество эпизодов неоформленного стула (0 – 12 ч)	1,04	1,40	2,36	2,29
Медиана времени до облегчения симптомов (ч)	12	42	21	48
Средний общий балл оценки эффективности	3,0	1,8	1,2	0,7
Купирование диареи	2,9	2,3	1,1	0,7
Купирование дискомфорта в области живота	3,0	1,5	1,9	0,8

Holtmann et al (1999) [4] провели рандомизированное клиническое исследование в целях сравнения эффективности симетикона и цизаприда у пациентов с функциональной или неязвенной диспепсией. Считается, что у пациентов с функциональной диспепсией чувство переполнения или вздутие живота могут быть связаны с газообразованием, с нарушенной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), или же отражать повышенную восприимчивость к газам или нарушенной моторике. В исследование было включено 173 пациента (в возрасте от 19 до 71 года), которые были рандомизированы и получали симетикон 84 мг или цизаприд 10 мг 3 раза в день. Выраженность симптомов оценивалась на исходном уровне и через 2 и 4 недели терапии.

166 пациентов завершили исследование. Результаты показали, что 34% и 46% пациентов, получавших симетикон, через 2 и 4 недели, соответственно, оценивали улучшение симптомов как «отлично». Для сравнения, только 13% и 46% пациентов, получавших цизаприд, оценивали улучшение симптомов как» отлично», соответственно, через 2 и 4 недели лечения. Различие между 2-мя группами лечения было статистически достоверным (P<0,01).

Через 2 недели различие в улучшении общего балла оценки симптомов было значительно больше (Δ30,7%, P<0,001) в группе симетикона, чем в группе цизаприда. Однако отличие между 2-мя лекарственными препаратами через 4 недели не достигало статистической значимости.

Тем не менее, исследователи предположили, что помимо влияния на поверхностное натяжение, симетикон может стимулировать моторику ЖКТ и, следовательно, ускорять перистальтику и отхождение газов. Это, в свою очередь, может уменьшать физиологическое давление газа в кишечнике.

Эти данные привели исследователей к заключению, что, симетикон, по-видимому, превосходит стандартный прокинетик цизаприд в течение первых 2 недель симптоматического лечении функциональной диспепсии.

Holtmann et al (2002) [5] в проспективном, двойном-слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность применения симетикона по сравнению с плацебо и с цизапридом для лечения функциональной диспепсии. Всего 178 пациентов было включено и рандомизировано в группы для получения симетикона 105 мг (n=58), цизаприда 10 мг (n=59) или плацебо (n=61) 3 раза в день.

Интенсивность симптомов измерялась на исходном уровне, через 2, 4 и 8 недель лечения. Выраженность 10 симптомов в верхней части живота (ощущение переполнения в верхней части живота, боль в верхней части живота, урчание в животе, отрыжка, ранее насыщение, тошнота, рвота, срыгивание, изжога / дискомфорт за грудиной и потеря аппетита) оценивались при помощи стандартизированного опроса. Переменная основной конечной точки была основана на выраженности симптомов и на вычислении общего балла оценки тяжести симптомов. Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) использовалась для определения общей оценки пациентами выраженности дискомфорта.

Результаты показали, что через 2, 4 и 8 недель лечения сумма баллов была значительно ниже у пациентов, получавших симетикон или цизаприд. Симетикон превосходил цизаприд при оценке через 2 недели (P=0,0007). В ходе оценки через 4 и 8 недель симетикон был не менее эффективен, чем цизаприд, со значениями P<0,0001 и P=0,0004, соответственно, но различия не были значимыми на уровне 2,5%. Показатели ВАШ были значительно ниже (P<0,025) у пациентов, получавших симетикон или цизаприд, по сравнению с плацебо. Однако значимые различия между этими двумя видами лечения отсутствовали.

Пациенты оценивали эффективность своего лечения через 8 недель, и 45,5% (95%-й доверительный интервал [ДИ], 31,9-59,5%) пациентов, получавших симетикон, оценивали эффективность своего лечения как очень хорошую. Только 14,8% пациентов, получавших цизаприд, (95%-й ДИ, 6,6-27,1%; P=0,0005) и 16,1%, получавших плацебо, (95%-й ДИ, 7,2-28,3%; P=0,0008) оценивали эффективность своего лечения как очень хорошую.

Исследователи, таким образом, пришли к заключению, что симетикон и цизаприд были значительно лучше плацебо в отношении контроля симптомов у пациентов с функциональной диспепсией через 2, 4 и 8 недель лечения, и симетикон превосходил цизаприд в течение первых 2 недель терапии.

Мета-анализ семи исследований по сравнению групп, в которых подготовка кишечника к операции проводилась с помощью ПЭГ или натрия фосфата с добавлением или без добавления симетикона, выявил, что количество пузырьков уменьшалось у пациентов, которые при подготовке кишечника к операции дополнительно получали симетикон (отношение шансов 39,3; 95%-й ДИ 11,4–135,9). Однако не было различий в качестве очищения кишечника. В настоящее время в медицинской практике симетикон широко не используется для подготовки к процедуре колоноскопии, вместо этого он вводится непосредственно через колоноскоп во время процедуры, если требуется [6].

В обзоре Savino et al. отмечается, что фармакологическое лечение симетиконом, которое уменьшает газообразование, может быть полезным при применении у младенцев, хотя в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях не наблюдалось различий в уменьшении количества эпизодов колик по сравнению с плацебо [7]. В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, проводившемся Coffin et al. у пациентов с функциональной диспепсией, оценивалась эффективность комбинации симетикона, активированного угля и оксида магния для лечения функциональной диспепсии [8]. Пациенты в группах лечения получали данную фиксированную комбинацию препаратов 3 раза в день. Выраженность симптомов со стороны ЖКТ, таких как чувство переполнения после еды, боль в эпигастральной области и вздутие живота, оценивалась с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) в день 0 и повторно, через 30 дней. В конце периода исследования в группе лечения отмечалось снижение общей оценки выраженности симптомов на 53% по сравнению с 42% в группе плацебо. Также отмечалось, что в группе лечения 70% снижение общей оценки выраженности симптомов наблюдалось в 1,5 раза чаще, чем в группе сравнения.

Еще в одном рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Lecuyer et al., была продемонстрирована эффективность комбинации симетикона и активированного угля при лечении пациентов с диспепсией. В данном исследовании пациентов просили в течение 7 дней ежедневно оценивать выраженность отдельных симптомов и их общую выраженность с помощью дневника самостоятельной оценки. Критерием для основной конечной точки было изменение общей выраженности жалоб пациентов. Второстепенными конечными точками были результаты по каждому из 4 основных симптомов диспепсии. В конце периода лечения не отмечалось значимого различия в общей выраженности жалоб между группой лечения и группой плацебо. Однако в группе лечения отмечалось значительное улучшение выраженности ощущения переполнения в животе и вздутия по сравнению с группой плацебо [9].

Эффективность применения симетикона для облегчения симптомов была также продемонстрирована в двух исследованиях, проводившихся у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК). Одно из этих исследований было рандомизированным, двойным-слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором была продемонстрирована эффективность комбинации альверина цитрат/симетикон для облегчения дискомфорта в области живота у пациентов с СРК [10]. Активный период лечения длился 4 недели, а основной конечной точкой была величина изменения баллов по ВАШ для оценки боли/дискомфорта в области живота за период от исходного уровня до 4-ой недели.

Помимо основной конечной точки, также оценивался процент пациентов, ответивших на лечение, ответ определялся как снижение баллов по ВАШ на 50% или более после периода терапии. Результаты исследования продемонстрировали, что в группе комбинации альверина цитрат/симетикон через 4 недели отмечалось снижение баллов по ВАШ от медианы, равной 71 мл, на исходном визите до медианы, равной 40 мл, по сравнению с группой плацебо, в которой было снижение с 73,5 мл до 50 мл. Кроме того, на 4 неделе в группе комбинации альверина цитрат/симетикон был более высокий процент ответивших на терапию по сравнению с группой плацебо (46,8% по сравнению с 34,3%, соответственно).

Другое плацебо-контролируемое клиническое исследование продемонстрировало эффективность комбинации пинаверия бромид/симетикон при лечении боли и вздутия живота у пациентов с СРК. В исследовании было 2 основных конечных точки: величина изменения баллов по ВАШ для боли в области живота и вздутия живота. Результаты исследования показали стабильное улучшение в отношении боли в области живота и вздутия живота в группе лечения по сравнению с группой плацебо, таким образом, лечение комбинацией пинаверия бромид/симетикон можно было считать наиболее важным определяющим фактором облегчения боли в области живота и вздутия живота у добровольцев в данном исследовании [11].

Оценка эффективности симетикона для облегчения симптомов функциональных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта выполнялась в двойном-слепом, проводившемся в параллельных группах, плацебо-контролируемом клиническом исследовании Bernstein et al [12]: выборка из 41 пациента была случайным образом распределена в группы симетикона или плацебо. В течение 10-дневного курса лечения исследуемые препараты принимались в фиксированных дозах. В аннотации публикации отсутствовала информация о количестве пациентов в каждой группе лечения, а также статистические результаты. Исследователи оценивали изменение частоты и тяжести 10 изучаемых симптомов заболеваний верхних отелов ЖКТ и общую/суммарную оценку клинической эффективности. Результаты показали, что симетикон значительно снижал и частоту, и степень тяжести изучаемых симптомов; и демонстрировал весьма значительную клиническую эффективность у пациентов, получавших симетикон, по сравнению с группой плацебо. Исследователи пришли к заключению, что симетикон является безопасным и эффективным средством для облегчения симптомов функциональных заболеваний верхних отделов ЖКТ.

Оценка эффективности применения симетикона для облегчения симптомов, связанных с избыточным газообразованием в желудочно-кишечном тракте, изложена в обзоре литературы Fardy и Sullivan [13]: авторы выделили 2 рандомизированных, двойных-слепых, плацебо-контролируемых исследования с применением симетикона для облегчения симптомов, связанных с избыточным газообразованием в ЖКТ. Первое исследование проводилось Bernstein и Schwartz (1974), в котором изучалась эффективность применения симетикона в отношении симптомов после пробного приема пищи. Результаты продемонстрировали, что симетикон был более эффективен, чем плацебо (p<0,05) для облегчения симптомов, связанных с газообразованием после еды. Во втором исследовании, выполнявшемся Bernstein и Kasich (1974), 41 пациент с различными жалобами со стороны верхних отделов ЖКТ (т.е., избыточное газообразование, напряжение живота, вздутие живота) принимал симетикон или плацебо в течение 10 дней. Результаты показали, что симетикон облегчал симптомы, связанные с избыточным газообразованием после приема пищи, намного лучше, чем плацебо (p<0,001). В обзоре отмечалось, что имеются ограниченные доказательства в пользу применения симетикона при жалобах, связанных с избыточным газообразованием в ЖКТ.

Список литературы

AHFS drug information 2007. McEvoy GK, ed. Simeticone. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2007:2918-9.
Hanauer SB DuPont HL, Cooper KM, Laudadio C. Randomized, double-blind, placebo controlled clinical trial of loperamide plus simeticone vs. loperamide alone and simeticone alone in the treatment of acute diarrhea with gas-related abdominal discomfort [Journal] // Curr Med Res Opin. - 2007. - Vol. 23. - pp. 1033-43.
Kaplan MA Prior MJ, Ash RR, McKonly KI et al. Loperamide-simeticone vs loperamide alone, simeticone alone, and placebo in the treatment of acute diarrhoea with gas-related abdominal discomfort [Journal] // Arch Fam Med. - 1999. - Vol. 8. -pp. 243-8.
Holtmann G, Gschossmann J, Kraus M, Fischer T et al. Randomised double-blind comparison of simeticone with cisapride in functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther.1999;13:1459-1465.
Holtmann G, Gschossmann J, Mayr P, Talley NJ. A randomized placebo-controlled trial of simethicone and cisapride for the treatment of patients with functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Sep;16(9):1641-8.
Wu L Cao Y, Liao C Systematic review abd neta-analysis of randomized controlled trials of simeticone for gastrointestinal endoscopic visibility [Journal] // Scand J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 46. - pp. 227- 35.
Savino FM Pelle EM, Palumeri EM, Oggero RM, Miniero RM. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) Versus simeticone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study [Journal] // Pediatrics. - 2007. - 3 : Vol. 119. - pp. e124-e130.
Coffin B Bortolloti C, Bourgeois O, Denicourt L. Efficacy of a simeticone, activated charcoal and magnesium oxide combination (Carbosymag ®) in functional dyspepsia: Results of a general practicebased randomized trial [Journal] // Clinics and Research in hepatology and Gastroenterology. - [s.l.] : Elsevier Masson SAS, 2011. - 6-7 : Vol. 35. - pp. 494-9.
Lecuyer M Cousin T, Coffin B. Efficacy of an activated charcoal - simeticone combination in dyspeptic syndrome: Results of a placebo-controlled prospective study in general practice charbon active - simeticone (Carbosylane®) au [Journal] // Gastroen Clin Biol. - 2009. - Vol. 33. - pp. 478-84.
Wittmann T Paradowski L, Ducrotte P, Bueno L, Andro Delestrain M. Clinical trial: the efficacy of alverine citrate⁄simeticone combination on abdominal pain⁄discomfort in irritable bowel syndrome – a randomized, double-blind, placebo-controlled study. [Journal] // Aliment Pharmacol Ther. - 2010. - pp. 615-24.
Schmulson MJ Troche JMR, Lopez-Colombo A, Jimenez A, Chiu-Ugalde J, Tamayo-de la Cuesta JL, et al. Improvement of Abdominal Pain and Bloating is Independently Influenced by Male-Gender and a Combination Therapy With Pinaverium Bromide and simeticone. a Report From the Mexican IBSWorking Group. [Journal] // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142. - p. S823.
Bernstein JE, Kasich AM. A double-blind trial of simeticone in functional disease of the upper gastrointestinal tract. J Clin Pharmacol. 1974;14(11):617-623.
Fardy J, Sullivan S. Gastrointestinal gas. CMAJ. 1988;139:1137-41
Simeticone Periodic Safety Update Report from 26 December 2011 to 25 December 2012. Global Medical Safety Janssen Research & Development, LLC. Report Date: 12 February 2013.
Evaluation of benefit-risk balance. Simeticone. Johnson & Johnson Family of Consumer Companies. Data-lock date: 25 December 2012. Report Date: 01 March 2013. Document No.: J0077973.