Лечение и прогноз функциональной диспепсии

Лечение при обнаружении функциональной диспепсии включает в себя общие мероприятия по нормализации образа жизни и характера питания, применение ряда лекарственных препаратов, а иногда – также психотерапевтических средств.

Немедикаментозные методы лечения функциональной диспепсии

Общие мероприятия предполагают выявление причин, заставивших обратиться за медицинской помощью (снижение качества жизни, боязнь опухолевого заболевания и пр.), тщательный сбор медицинского, социального и семейного анамнезов, установление доверительных отношений с больным с разъяснением механизмов возникновения у него симптомов функциональной диспепсии, анализ роли алиментарных факторов (желательно на основании ведения пациентом «пищевого дневника») и др. Выполнение данных рекомендаций способствует значительному повышению эффективности лечения.

Больным с ФД рекомендуется частое (6 раз в день) дробное питание небольшими порциями с ограничением жирной и острой пищи, а также кофе. Желателен отказ от курения, употребления алкоголя, приема НПВП. Хотя такие пациенты нередко прибегают к приему антацидных препаратов, контролируемыми исследованиями не подтверждена их более высокая эффективность по сравнению с плацебо [16, 57].

Важная роль психосоциальных стрессовых факторов в патогенезе ФД делает потенциально возможным применение в лечении таких больных методов психотерапии. Однако их изучению посвящены лишь единичные работы, в связи с чем для оценки эффективности указанных методов необходимы дальнейшие контролируемые исследования [47].

Медикаментозные методы лечения функциональной диспепсии

Широкое применение в лечебных схемах находят антисекреторные препараты. Результаты нескольких мета-анализов большого числа работ, посвященных применению Н2-блокаторов при исследуемой патологии, свидетельствуют о их достоверно более выраженном положительном действии по сравнению с плацебо [5, 37]. При этом показатель NNT (number needed to treat – число больных, которых нужно пролечить, чтобы у одного пациента исчезли жалобы) был равным 8 [52].

Ингибиторы протонной помпы оказались более эффективными в лечении рассматриваемой категории больных нежели блокаторы Н2-рецепторов гистамина. Мета-анализ 7 работ, включавших в общей сложности 3241 больного с ФД, продемонстрировал достоверно более высокую результативность применения ингибиторов протонной помпы по сравнению с плацебо (соответственно у 33 и 23% больных). При этом показатель NNT составил 7 [35]. Ингибиторы протонной помпы эффективны главным образом при болевом (язвенноподобном) варианте заболевания (особенно при ночных болях), при сочетании ФД с ГЭРБ, у больных с избыточной массой тела, но мало помогают при дискинетическом варианте [35, 56]. Применяют их обычно в стандартных дозах, однако в резистентных случаях они могут быть назначены и в более высоких дозах [52].

Целесообразность проведения эрадикации инфекции H. pylori у больных с ФД длительное время ставилась под сомнение. Проведенный мета-анализ 13 работ, включавших 3168 пациентов с указанной патологией, позволил сделать заключение, что эффективность эрадикационной терапии в отношении устранения диспепсических жалоб составила 36% и практически не отличалась от эффективности плацебо (30%). При этом показатель NNT равнялся 17 [34]. Таким образом, эрадикационная терапия способствует исчезновению клинических симптомов у сравнительно небольшого числа больных. Тем не менее, рекомендации Международного согласительного совещания «Маастрихт-3» (2005 г.) предусматривают проведение эрадикации H. pylori у пациентов с ФД (прежде всего в странах с высокой инфицированностью населения), которая – даже в случае сохранения диспепсических жалоб – способствует снижению у больных риска возникновения язвенной болезни и рака желудка [41]. В соответствии с рекомендациями указанного согласительного совещания схемой эрадикации 1-й линии остается комбинация, включающая в себя блокаторы протонной помпы (в удвоенных дозах), кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) [7]. При этом внесена существенная поправка, согласно которой эта схема не должна назначаться, если устойчивость H. pylori к кларитромицину в данном регионе превышает 20% (напомним, в России она составляет около 15%). Кроме того, эффективность эрадикации при применении 14-дневного курса лечения оказывается на 9–12% выше, чем при проведении этого курса в течение 7 дней. Вместе с тем рекомендациями согласительного совещания допускается проведение 7-дневных курсов эрадикации, если в конкретном регионе это дает хороший результат.

Протоколом эрадикационной терапии предусмотрен обязательный контроль ее эффективности, который проводится через 4–6 нед после окончания лечения. При сохранении H. pylori в слизистой оболочке желудка показано проведение повторного курса с применением другой схемы (например, квадротерапии) с последующим контролем его эффективности также через 4–6 нед.

Квадротерапия, являющаяся схемой 2-й линии, но в настоящее время разрешенная для применения и в качестве схемы 1-й линии, предполагает назначение (также в течение 10–14 дней) комбинации, включающей в себя блокаторы протонной помпы (в удвоенных дозах), тетрациклин (0,5 г 4 раза в сутки), метронидазол (по 0,5 г 2 раза в сутки) и препараты висмута (например, висмута трикалия дицитрат в дозе 0,24 г 2 раза в сутки). Применение этой схемы бывает успешным и при наличии штаммов, резистентных к метронидазолу.

В случаях неэффективности схем эрадикации 1-й и 2-й линий согласительное совещание «Маастрихт-3» предлагает практикующему врачу несколько приемлемых вариантов дальнейшей терапии. Поскольку к амоксициллину в процессе его применения не вырабатывается устойчивости штаммов H. pylori, возможно его повторное назначение в высоких дозах (750 мг 4 раза в сутки) в комбинации с высокими (4-кратными) дозами блокаторов протонной помпы. Другим вариантом может быть замена метронидазола в схеме квадротерапии фуразолидоном (100–200 мг 2 раза в сутки). Альтернативой служит применение комбинации блокаторов протонной помпы с амоксициллином и рифабутином (300 мг в сутки) или левофлоксацином (500–1000 мг в сутки).

В качестве резервной терапии возможен и так называемый «последовательный» курс эрадикации, предполагающий назначение в течение первых 5 дней рабепразола (20 мг 2 раза в сутки) и амоксициллина (1000 мг 2 раза в сутки) с подключением к этой комбинации в последующие 5 дней кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) [7].

Важная роль нарушений двигательной функции желудка и ДПК в патогенезе функциональной диспепсии послужила основанием для применения в лечении таких пациентов прокинетиков – препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта. Мета-анализ 10 работ свидетельствовал о их более высокой эффективности по сравнению с Н2-блокаторами и плацебо [5]. Более поздний мета-анализ, обобщивший результаты 14 исследований, включавших 1053 больных с ФД, позволил сделать заключение, что эффективность прокинетиков в лечении этого заболевания составила 61%, что значительно превышало таковую при приеме плацебо (41%). Показатель NNT оказался равным 4 [36].

Сегодня в качестве прокинетиков используются антагонисты допаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон) и новый прокинетический препарат с комбинированным механизмом действия – итоприда гидрохлорид.

Эффективность метоклопрамида и домперидона при функциональной диспепсии была подтверждена в целом ряде работ. Между тем серьезные побочные эффекты, нередко (в 25–30% случаев) возникающие при применении метоклопрамида – экстрапирамидные нарушения (мышечный гипертонус, спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы), нежелательные побочные явления со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство, депрессия и др.), а также гормональный эффект (гиперпролактинемия, галакторея, нарушения менструального цикла, гинекомастия), значительно ограничивают использование данного препарата.

Прокинетики из группы агонистов 5-НТ4-рецепторов, способствующие освобождению ацетилхолина за счет активации определенного подтипа серотониновых рецепторов (5-НТ4-рецепторов), локализованных в нейронных сплетениях мышечной оболочки желудка и кишечника, – цизаприд и тегасерод, первоначально продемонстрировавшие хорошее действие при лечении функциональной диспепсии, в настоящее время отозваны с фармацевтического рынка из-за выявленного при их применении повышенного риска возникновения серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Другие группы препаратов – агонисты 5-НТ1-рецепторов (бушпирон, суматриптан), улучшающие аккомодацию желудка после приема пищи, агонисты мотилиновых рецепторов (алемцинал, митемцинал, атилмотин и др.), мотилиноподобный пептид грелин (агонист грелиновых рецепторов), аналог гонадотропин-рилизинг гормона леупролид, агонисты каппа-рецепторов (федотоцин, азимадолин), снижающие висцеральную чувствительность, и другие, находятся на стадии клинического изучения.

Известный специалист в области лечения функциональной диспепсии G. Holtmann составил сводную таблицу, в которой представил сравнительную характеристику фармакологических свойств различных прокинетиков [19]. Как отметил G. Holtmann, характеризуя представленные в таблице данные, оптимальным на сегодняшний день – с позиций соотношения эффективности и риска возникновения побочных эффектов – следует считать применение итоприда гидрохлорида. Это же мнение было высказано и на специальном симпозиуме по лечению функциональной диспепсии, который проходил в 2005 г. в Монреале в рамках Всемирного конгресса гастроэнтерологов [49].

Таблица. Сравнительная характеристика фармакологических свойств различных прокинетиков
Показатель	Итоприда гидрохлорид	Цизаприд	Мозаприд	Метоклопрамид	Домперидон
Прокинетическое действие	Выраженное	Выраженное	Выраженное	Выраженное	Выраженное
Противорвотное действие	Умеренное	Отсутствует	Отсутствует	Выраженное	Умеренное
Удлинение интервала Q–T	Не вызывает	Вызывает	Не вызывает	Не вызывает	Не вызывает
Механизм действия	D2-антагонист. Ингибитор ацетилхолина	5-НТ4-агонист	5-НТ4-агонист	D2-антагонист. 5-НТ4-агонист	D2-антагонист
Экстрапирамидные эффекты	Редко	Редко	Редко	Часто	Редко

При назначении лекарственных средств следует руководствоваться клиническим вариантом заболевания. При синдроме боли (язвенноподобном варианте ФД) целесообразно назначать антисекреторные препараты (прежде всего ингибиторы протонной помпы) в стандартных дозах. Больным с постпрандиальным дистресс-синдромом (дискинетическим вариантом) показан прием прокинетиков, в частности итоприда гидрохлорида (ганатона) в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Продолжительность основного курса должна составлять в среднем около 4 нед. В последующем в зависимости от самочувствия пациента, наличия или отсутствия рецидивов симптомов диспепсии выбирается индивидуальная схема поддерживающей терапии (в режиме «по требованию», постоянная поддерживающая терапия в половинных дозах и т. д.). Хотя эрадикационная терапия и не способствует сама по себе устранению диспепсических симптомов, целесообразность ее проведения, как отмечалось выше, диктуется замедлением прогрессирования сопутствующего хронического гастрита, снижением риска возникновения язвенной болезни и рака желудка.

Течение функциональной диспепсии и отдаленный прогноз остаются недостаточно изученными. У большинства пациентов заболевание протекает длительно, с чередованием периодов обострения и ремиссии. Примерно у одной трети больных диспепсические симптомы исчезают самостоятельно в течение года. Риск развития язвенной болезни и рака желудка при ФД не отличается от такового у лиц, не имеющих диспепсических симптомов [30, 57]. Лишь у небольшой части больных с упорными жалобами, часто обращающихся за медицинской помощью, прогноз течения заболевания менее благоприятен, поскольку применение большинства лекарственных препаратов у них оказывается недостаточно эффективным [21].

При сохранении диспепсических симптомов на фоне приема антисекреторных препаратов и прокинетиков необходимы повторная тщательная оценка имеющихся данных и решение вопроса о более углубленном обследовании. В случае подтверждения первоначального диагноза ФД могут потребоваться дополнительная консультация психиатра и назначение психофармакологического или психотерапевтического лечения [21].

Список литературы

Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. Эффективность применения ганатона (итоприда гидрохлорида) в лечении больных функциональной диспепсией // Фарматека. – 2009. – № 13. – С. 50–54.
Картавенко И.М. Морфофункциональная оценка двенадцатиперстной кишки у лиц с функциональной диспепсией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 2008. – 23 с.
Охлобыстина О.З. Некоторые особенности патогенеза, клиники, диагностики и лечения синдрома функциональной диспепсии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 2007. – 24 с.
Пюрвеева К.В., Лапина Т.Л., Ивашкин В.Л. и др. Значение сывороточных показателей пепсиногена I, пепсиногена II и гастрина-17 в диагностике атрофического гастрита // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2005. – Т. 15, № 3. – С.48–51.
Allescher H.-D., Böckenhoff A., Knapp G. et al. Treatment of non-ulcer dyspepsia: a meta-analysis of placebo-controlled prospective studies // Scand. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 36. – P. 934–941.
Amarapurkar D.N., Rank P. Randomized, double-blind, comparative study to evaluate the efficacy and safety of ganaton (itopride hydrochloride) and mosapride citrate in the management of functional dyspepsia // J. Indian Med. Assoc. – 2004. – Vol. 102. – P. 735–760.
Bazolli F. Choice of first line treatments to optimise eradication // H. pylori resistance and management strategies. – World Congress of Gastroenterology. – Montreal, 2005 (oral presentation).
Boekema P.J., van Dam E.F., Bots M.L. et al. Associations between use of alcohol, coffee and smoking and functional bowel symptoms in the general dutch population // DDW – New Orleans, 1998. – Abstract A1070.
Buckley M., O′Morain C. Prevalence of Helicobacter pylori in non-ulcer dyspepsia // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1995. – Vol. 9. – Suppl. 2. – P. 53–58.
Buonavolonta R., Goccorullo P., Boccia G. et al. Familial aggregation in children affected by functional gastrointestinal disorders // Gut. – 2008. – Vol. 57. – Suppl. II. – P. 3.
Caldarella M.P., Azpiroz F., Malagelada J.-R. Antro-fundic dysfunction in functional dyspepsia // Gastroenterology. – 2003. – Vol. 124. – P. 1202–1229.
Camilleri M., Hasler W.I., Parkman H.P. et al. Measurement of gastrointestinal motility in the GI laboratory // Gastroenterology. – 1998. – Vol. 115. – P. 747–762.
Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process – First American Cancer Society award lecture on gastric cancer epidemiology and prevention // Cancer Res. – 1992. – Vol. 52. – P. 7635–7640.
Corsetti M., Tack J. Mechanisms of functional dyspepsia and its relation to IBS // Irritable bowel syndrome. Diagnosis and treatment / Eds. M. Camilleri, M.C. Spiller, W.B. Saunders. – London. – 2002. – P. 117–126.
El-Omar E., Penman I., Ardill J.E. et al. A substantial proportion of non-ulcer dyspepsia patients have the same abnormality of acid secretion as duodenal ulcer patients. – Gut. – 1995. – Vol. 36. – P. 534–538.
Feinle-Bisset C., Vozzo R., Horowitz M., Talley N.J. Diet, food intake and disturbed physiology in the pathogenesis of symptoms in functional dyspepsia // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 99. – P. 170–181.
Ford F.C. Ching E., Moayyedi P. Meta-analysis of diagnostic tests for coeliac disease in dyspepsia // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2009. – Vol. 30. – P. 28–36.
Führer M., Vogelsang M., Hammer J. A double blind, placebo controlled study of the oral capsaicin test in patients with functional dyspepsia // Gut. – 2008. – Vol. 57. – Suppl. II. – P. 38.
Holtmann G. Understanding functional dyspepsia & its treatment with itopride // Medical Tribune. – 2006. – 1–15 Nov.
Holtmann G., Talley N.J. Hypothesis driven research and molecular mechanisms in functional dyspepsia: the beginning of a beautiful cooperation in research and practice? // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 593–595.
Holtmann G., Talley N.J. Clinician′s manual on managing dyspepsia. – Life Science Communications. – London, 2000. – 88 p.
Holtmann G., Talley N.J., T.Liebregts et al. A placebocontrolled trial of itopride in functional dyspepsia // N. Engl. J. Med. –2006. – Vol. 354. – P. 832–840.
Jackson J.L., O′Malley P.G., Tomkins G. et al. Treatment of functional gastrointestinal disorders with antidepressant medications: a meta-analysis // Am. J. Med. – 2000. – Vol. 108. – P. 65–72.
Jones M.P., Ebert Ch.C. Bloating and somatosensory amplification in functional dyspepsia (FD) // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 63–64.
Kadota K., Takeshima F., Yoda A. et al. Effect of smoking cessation on gastric emptying in smokers // Gut. – 2008. – Vol. 57. – Suppl. II. – P. 2.
Kanath S. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride and metaclopramide in patients with non-ulcer dyspepsia // JAMA-India. – 2003. – Vol. 2. – P. 95–98.
Keohane J., Quigley E.M.M. Functional dyspepsia: The role of visceral hypersensitivity in its pathogenesis // World J. Gastoenterol. – 2006. – Vol. 12. – P. 2672–2676.
Knill-Jones R.P. Geographical differences in the prevalence of dyspepsia // Scand. J. Gastroenterol. – 1991 – Vol. 26. – Suppl. 182. – P. 17–24.
Koloski N.A., Talleу N.J., Boyce Ph.M. Epidemiology and health care seeking in the functional GI disorders: a population-based study // Am. J. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 97. – P. 2290–2299.
Lapidus L., Andersson S., Bengtsson G., Kilander A. Prognosis of dyspepsia in women – a 24-year follow-up of a population sample // Gut. – 2002. – Vol. 34. – Suppl. II. – P. 106.
Lin Z., Eaker E.Y., Sarosiek I., McCallum R. Gastric myoelectrical activity and gastric emptying in patients with functional dyspepsia // Am. J. Gastoenterol. – 1999. – Vol. 94. – P. 2384–2389.
Locke G.R., Weaver A.L., Melton L.J., Talley N.J. Phsychological factors are linked to functional gastrointestinal disorders: a population based nasted case-control study. – Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 99. – P. 350–357.
McQuaid K.R. Dyspepsia // Sleisenger and Fordtran′s gastrointestinal and liver disease / Ed. M. Feldman et al., 7th ed. – Philadelphia–London–Toronto–Montreal–Sydney–Tokyo, 2002. – P. 102–118.
Moayyedi P., Deeks J., Talley N.J. et al. An update of the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in nonulcer dyspepsia: resolving the discrepance between systematic reviews // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 2621–2626.
Moayyedi P., Delaney B.C., Vakil N. The efficacy of proton pump inhibitors in non-ulcer dyspepsia: a systematic review and economic analysis // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127. – P. 1329–1337.
Moayyedi P., Soo S., Deeks J. et al. Systemic review: Antacids, H2-receptor antagonists, prokinetiks, bismuth and sucralfate therapy for non-ulcer dyspepsia // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 17. – P. 1215–1227.
Mönkemüller K., Malfertheiner P. Drug treatment of functional dyspepsia // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 12. – P. 2694–2700.
Müller-Lissner S., Koelz H.R. Dyspepsiefibel. – Berlin–Heidelberg–New York. – 1991. – 67 s.
Nimmuan C., Rabe-Hesketh S., Wessely S., Hotopf M. How many functional somatic syndromes? // J. Phychosom. Res. – 2001. – Vol. 51. – P. 549–557.
Nyren O., Adami H.-O, Gustavsson S. et al. Social economic effects of non-ulcer dyspepsia // Scand. J. Gastroenterol. – 1985. – Vol. 20. – Suppl. 109. – P. 41–45.
O′Morain C. Indications for Helicobacter pylori infection erdication // Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. – 13. United European Gastroenterology Week. – Copenhagen, 2005 (oral presentation).
Peura D. Meeting expectations in FD: clinical and regulatory objectives. Clinician′s viewpoint // Functional dyspepsia: current evidence and cutting edge outcomes. – Abstract book. – Montreal, 2005. – P. 16–18.
Samson M., Verhagen M.A., van Berge-Henegouwen G.P. et al. Abnormal clearance of exogenous acid and increased acid sensitivity of the proximal duodenum in dyspeptic patients // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 116. – P. 515–520.
Sarnelli G., Caenepeel Ph., Geypens B. et al. Symptoms associated with impared gastric emptying of solids and liquids in functional dyspepsia // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 783–788.
Sarnelli G., De Giorgi F., Atteo E. et al. Frequency, symptom evolution and pathophysiological correlates in prospectively identified patients with postinfectious dyspepsia // DDW – New Orleans, 2010. – Abstract M2010.
Sawant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia // JAPI. – 2004. – Vol. 52. – P. 626–628.
Soo Sh., Forman D., Delaney C., Moayyedi P. A systemic review of psychological therapies for nonulcer duspepsia // Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 99. – P. 1817–1822.
Stanghellini V., Tosetti C., Paternico A. et al. Risk indicators of delayed gastric emptying of solids in patients with functional dyspepsia // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 110. – P. 1036–1042.
Tack J. New therapeutic targets for FD: what, how and whom? // Functional dyspepsia: current evidence and cutting edge outcomes . – Abstract book. – Montreal, 2005. – P. 22–24.
Tack J., Caenepeel P., Fischler B. et al. Symptoms associated with hypersensitivity to gastric distension in functional dyspepsia // Gastroenterology. – 2001. – Vol. 121. – P. 526–535
Tack J., Piessevaux H., Coulie B. et al. Role of impaired gastric accommodation to a meal in functional dyspepsia // Gastroenterology. – 1998. – Vol. 115. – P. 1346–1352.
Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders // Gastroenterology. – 2006. – Vol. 130. – P. 1466–1479.
Talley N.J. and the working team for functional gastroduodenal disorders. Functional gastroduodenal disorders // The functional gastrointestinal disorders. – Boston – New York–Toronto–London, 1994. – P. 71–113.
Talley N.J., Helgeson S.L., Zinsmeister A.R. et al. Gastrointestinal tract symptoms and self-reported abuse: a population-based-study // Gastroenterology. – 1994. – Vol. 107. – P. 1040–1049.
Talley N.J., Janssens L., Lauritsen K. et al. Eradication of Helicobacter pylori in functional dyspepsia: randomised double blind placebo controlled trial with 12 month follow up // Br. Med. J. – 1999. – Vol. 318. – P. 833–837.
Talley N.J., Meineche-Schmidt V., Pare P. et al. Eficacy of omeprazole im functional dyspepsia: doubleblind, randomized, placebo-controlled trials (the Bond and Opera studies) // Aliment. Pharnacol. Ther. – 1998. – Vol. 12. – P. 1055–1065.
Talley N.J., Stanghellini V., Heading R.C. et al. Functional gastroduodenal disorders // Rome II. The Functional Gastrointestinal Disorders / Ed. D.A. Drossman, 2th Ed. – Allen Press. – 2000. – P. 299–350.