Гіпоталамічний синдром пубертатного періоду

Гіпоталамічний синдром пубертатного періоду (ГСПП) – нейроендокринний синдром, зумовлений дисфункцією гіпоталамусу, гіпофізу та інших залоз внутрішньої секреції. Порушується фізіологічний «зворотний зв’язок» між центральними та периферичними гормонами, особливо між гормонами надниркових залоз.

МКХ-10: Е33.0

Загальна інформація

Поширеність ГСПП серед підлітків останніми роками зростає, що дозволяє віднести ГСПП до найбільш частих форм ендокринно-обмінної патології підліткового віку. Хлопці хворіють значно частіше, ніж дівчата. ГСПП супроводжується дисфункцією майже всіх ендокринних залоз, змінами рецепторної чутливості тканин до гормонів, порушеннями ліпідного, вуглеводного та білкового обміну. Прогресування ГСПП може призводити до формування гіпертонічної хвороби, атеросклерозу, цукрового діабету 2 типу, погіршення статевого розвитку дитини та репродуктивної функції.

Етіологія

Факторами ризику виникнення ГСПП є:

патологічний перебіг вагітності у матері хворого (фетоплацентарна недостатність, токсикози чи гестози I та II половини вагітності);
ускладнений перебіг вагітності (гострі хвороби та загострення хронічних хвороб матері під час вагітності, отруєння, інтоксикації тощо);
перинатальна енцефалопатія;
патологічні чи ускладнені пологи (передчасні пологи, слабкість пологової діяльності, обвиття пуповиною тощо);
родові травми (асфіксія, черепно-мозкові травми);
нейроінфекції;
нейротоксикоз у ранньому віці;
неендокринні аутоімунні захворювання;
черепно-мозкові травми;
рецидивуючі тяжкі бронхіти, ГРВІ, хронічні вогнища інфекції носоглотки та придаткових пазух носа;
хронічний стрес, ендогенні депресії;
вживання гормональних контрацептивів дівчатами-підлітками;
вагітність та аборти в підлітковому віці;
зловживання анаболічними стероїдами.

Також можна виділити спадкові фактори ризику ГСПП, особливо ті, що мають аутосомно-домінантний тип успадкування: гіпертонічна хвороба, ожиріння, цукровий діабет 2 типу, аутоімунні ендокринні синдроми і хвороби. Ризик виникнення ГСПП значно зростає, якщо наявні три і більше фактори ризику одночасно.

Патогенез

Період маніфестації ГСПП у ранньому пубертаті зумовлений активацією тропних функцій гіпофізу, в першу чергу, адренокортикотропною, гонадотропною, соматотропною, тиреотропною, що викликає пубертатний «стрибок» росту і проявляється змінами функціонування наднирників, гонад, щитоподібної залози. У більшості випадків при ГСПП порушуються фізіологічні зворотні зв’язки і секреція гормонів, особливо надниркових залоз. В цей період значно зростає навантаження на гіпоталамо-гіпофізарну систему, що призводить до виникнення її дисфункції.

Підвищення секреції гонадотропінів призводить до стимуляції гонад і значного підвищення рівня загального та вільного тестостерону у хлопців 10-14-річного віку і прогестерону у дівчат аналогічного віку. При ГСПП спостерігається активація гіпофізарно-тиреоїдної системи, яка супроводжується помірним підвищенням рівня тиреотропного гормону (ТТГ), що в подальшому призводить до стимуляції щитоподібної залози, яка збільшується в об’ємі з одночасним збільшенням секреції тиреоїдних гормонів, переважно трийодтироніну (Т₃).

Маніфестація ГСПП зазвичай відзначається на тлі активізації симпато-адреналової системи (САС), підвищення секреції серотоніну та зниження рівня мелатоніну.

Велику роль у патогенезі ГСПП відіграє гормон жирової тканини лептин, що відповідає за посилення відчуття насиченості. На тлі вищезазначених гормональних порушень виникає інсулінорезистентність, що призводить до підвищення секреції імунореактивного інсуліну і С-пептиду. До основних метаболічних порушень при ГСПП відносяться порушення ліпідного обміну. Найхарактернішими для хворих на ГСПП є IV тип дисліпопротеїдемії (ДЛП), підвищення концентрації тригліцеридів (ТГ) та рівня холестерину.

На тлі інсулінорезистентності та гіперінсулінемії при ГСПП виникають порушення вуглеводного обміну. У хворих на ГСПП виникають характерні порушення обміну білків сполучної тканини.

Клінічна картина

ГСПП – поліморфне захворювання, симптоми якого залежать від специфіки та вираженості гормональних порушень. Маніфестація захворювання частіше співпадає з початком статевого дозрівання у віці 12-14 років, рідше – у 15-17 років, а іноді й пізніше (17-18 років). За даними Строєва Ю.І. та співавт. (2003) середній вік маніфестації ожиріння при ГСПП становив 8,2 ± 0,36 років. Однією з особливостей синдрому є прискорення росту в 11-12 років, тобто в пре- і на початку пубертату хворі випереджають підлітків за показниками росту, а пубертатний ростовий «стрибок» відзначається в більш ранньому віці.

Хворі на ГСПП скаржаться на погане самопочуття, підвищену втомлюваність, дратівливість, плаксивість, депресію, підвищений апетит, спрагу, надмірну масу тіла, підвищений артеріальний тиск (АТ), кардіалгію, порушення менструального циклу (у дівчат). Майже кожен пацієнт, хворий на ГСПП, скаржиться на головний біль різної інтенсивності, який часто супроводжується підвищенням АТ.

Основною клінічною ознакою у більшості хворих на ГСПП є ожиріння різного ступеня, найчастіше II-III, але ГСПП може бути і без підвищеної маси тіла. Ожиріння діагностують при збільшенні маси тіла за рахунок жирової тканини на 10% і більше від максимального показника для даного зросту, віку і статі:

ожиріння I ступеня – перевищення маси тіла на 10-25%;
ожиріння II ступеня – перевищення маси тіла на 36-49%;
ожиріння III ступеня – перевищення маси тіла на 50-99%;
ожиріння IV ступеня – перевищення маси тіла на 100% і більше.

При закритих епіфізарних зонах росту для визначення ступеня ожиріння використовують індекс маси тіла (ІМТ кг/м²). ІМТ розраховується за формулою: маса тіла (кг)/зріст (м²). Рекомендовані норми ІМТ – від 18,5 до 24,9 кг/м², більший за 30 кг/м² свідчить про наявність ожиріння.

Для оцінки типу ожиріння використовують індекс пропорційності – співвідношення: обхват талії/обхват стегон. Якщо цей індекс перевищує 0,9, то діагностують абдомінальний тип ожиріння.

При ГСПП дуже часто порушується трофіка шкіри: вона холодна на дотик, має мармурово-ціанотичний колір. Відзначаються ділянки гіперпігментації та гіперкератозу (коліна, лікті, шия), а також гіпергідроз стоп і долоней. У більшості хворих маніфестація захворювання супроводжується появою смуг розтягнення, переважно рожевого чи блідо-рожевого, рідше – багряно-рожевого кольору, розташованих здебільшого на спині, сідницях, внутрішніх поверхнях стегон і плечей, на животі.

При ГСПП виявляється підвищення АТ, рівень якого залежить від віку хворого та ступеня метаболічних порушень.

З боку нервової системи діагностується лікворно-гіпертензивний синдром.

Зважаючи на патогенез захворювання, ГСПП часто супроводжується порушенням толерантності до вуглеводів і ознаками, характерними для метаболічного синдрому в дорослих.

Статевий розвиток у хворих на ГСПП проходить по-різному: у дівчат і половини хлопців відзначається раннє статеве дозрівання (приблизно в 9-10 років у дівчат і в 9-11 років у хлопців) та прискорені темпи перебігу пубертату. Істинна юнацька гінекомастія відзначається тільки у 10 % хлопців. У переважної більшості хворих на ГСПП біологічний (кістковий) вік випереджає хронологічний приблизно на 2-3 роки.

Діагностика

Діагностика ГСПП ґрунтується на основі скарг, даних анамнезу, клінічних проявів захворювання, даних обстеження суміжних спеціалістів (невролога, окуліста, кардіолога та інших), загальних клінічних та спеціальних біохімічних і гормональних досліджень. Обов’язково проводиться визначення біологічного («кісткового») віку за рентгенограмами кистей рук у прямій проекції. За необхідності виконується реоенцефалограма, ЕХО-енцефалограма, комп’ютерна томографія або МРТ головного мозку.

Біохімічне обстеження передбачає визначення у крові концентрації кортизолу, С-пептиду, імунореактивного інсуліну, лептину, тиреотропіну (ТТГ), соматотропного гормону (СТГ), інсуліноподібного фактору росту-1, мелатоніну, серотоніну, вільного трийодтироніну і тироксину, а у добовій сечі – екскреції сумарних 17-кетостероїдів (17-КС), 17- (або 11-) оксикортикостероїдів (17-ОКС, 11-ОКС), катехоламінів (КА). За наявності порушень статевого розвитку необхідно визначити рівень гонадотропінів, загального і вільного тестостерону (у хлопців), естрадіолу, прогестерону, пролактину та естрадіолу (у дівчат), пролактину (у хлопців з істинною гінекомастією).

Пацієнтам з ГСПП показане ультрасонографічне обстеження щитоподібної залози, а за клінічними показаннями – УЗД серця та коронарних судин, нирок, печінки, підшлункової залози.

За умов необхідності проведення диференційного діагнозу зі спадковими синдромами, які супроводжуються ожирінням (синдроми Прадера-Віллі, Лоуренса-Муна-Барде-Бідля, Кохена та інші), показана консультація генетика.

Клінічні симптоми ГСПП достатньо характерні. А при додатковому обстеженні виявляються зміни очного дна у вигляді ангіопатії сітківки, особливо при стійкій АГ. Часто діагностується IV тип ДЛП (за класифікацією Fredrickson), для якого характерне підвищення концентрації ТГ, підвищення рівня ХС ЛПДНЩ, нормальний рівень ЗХС, підвищення рівня ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Майже у третини хворих відзначається «пласка» (гіперінсулінемічна) глікемічна крива, а також часто діагностуються порушення толерантності до вуглеводів (особливо при типовому клінічному варіанті ГСПП показники індексу інсулінорезистентності НОМА-IR досягають максимальних значень).

У хворих на ГСПП виникають також і характерні порушення обміну білків сполучної тканини: підвищується активність еластази, навіть за відсутності смуг розтягнення. Високий рівень активності еластази спостерігається за умов активності процесу, а при ремісії – нормалізується.

Гормональні обстеження виявляють помірно підвищену секрецію АКТГ, ЛГ та вираженіше підвищення рівнів кортизолу, ФСГ, С-пептиду, імунореактивного інсуліну, лептину, серотоніну в крові; підвищення екскреції 17-ОКС (11-ОКС) та 17-КС з добовою сечею. Концентрація СТГ і ТТГ у сироватці крові може бути помірно підвищеною або в межах норми. У деяких хворих виявляється підвищення секреції вільного трийодтироніну й помірне підвищення вільного тироксину.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика проводиться з екзогенно-конституційним ожирінням, хворобою і синдромом Іценка-Кушинга та первинною АГ.

Діагностика здійснюється, перш за все, за клінічними ознаками, а також за даними біохімічних і гормональних тестів та за додатковими обстеженнями суміжних спеціалістів. Показники клініко-лабораторних ознак ГСПП наведені у диференціально-діагностичних таблицях 1 і 2.

Лікування

Сучасні методи терапії ГСПП, перш за все, передбачають корекцію надлишкової маси тіла та метаболічних і гормональних порушень.

Першочерговою метою в лікуванні ожиріння є зупинення зростання маси тіла та її поступове довгострокове зменшення. Досягнення цієї мети можливе за умов нормалізації харчової поведінки, застосування гіпокалорійної дієти та достатній режим дозованих фізичних навантажень. Оскільки харчова поведінка є більше соціальною та сімейною проблемою, до її вирішення необхідно залучити не тільки самого підлітка з ГСПП, а й батьків та членів усієї родини. Необхідно роз’яснити умови режиму харчування, правильного стереотипу прийому їжі, відкоригувати складові та калорійність продуктів. Голодування в таких випадках протипоказане. Вечірній час бажано зайняти прогулянкою чи спортом (рекомендуються ігрові види спорту, заняття спортивними чи бальними танцями).

Гіпокалорійна дієта повинна бути досить різноманітною, з обов’язковим включенням продуктів з великим вмістом клітковини й вітамінів та збалансованою за співвідношенням білків, жирів і вуглеводів (20% / менше 30% / 50% денного раціону). Для підлітків з ожирінням калораж їжі не повинен перевищувати 1600-1800 ккал/добу.

Однією з проблем лікування ожиріння у хворих на ГСПП є наявність у них підвищеного апетиту, який зумовлений інсуліно- та лептинорезистентністю як чинників регуляції апетиту і центрів насичення головного мозку. У педіатричній практиці протипоказане застосування препаратів, що пригнічують апетит, оскільки вони можуть викликати небажані психотичні ефекти.

При підвищенні апетиту на тлі інсулінорезистентності показане застосування бігуанідів (метформін у початковій дозі 500-750), а при підвищенні показників лептину та серотоніну за активації САС – сибутрамін, який є селективним інгібітором зворотного захвату серотоніну і норадреналіну (по 10 мг (1 капсула) на добу). Через 3-5 тижнів дозу збільшують до 15 мг, але призначають курсами на 3-6 місяців, під контролем загального стану, показників глікемії та С-пептиду і лептину. Курс можна повторити через 2-3 місяці.

Базова медикаментозна терапія при всіх варіантах ГСПП передбачає проведення дегідраційної терапії із застосуванням салуретиків (діакарб, фуросемід, торасемід (Трифас)), а також антагоністів альдостерону, калійзберігаючих засобів (тріамтерену, спіронолактону) та комбінованих препаратів (апо-тріазиду) перорально, паралельно з прийомом препаратів калію (3-4-денними курсами протягом 3 тижнів 3-4 рази на рік), а при підвищеному АГ – 25% розчин сульфату магнію по 5-10 мл внутрішньом’язово 10 ін’єкцій. У хлопців і дівчат з прискореним статевим розвитком, коли виявляються підвищення концентрації тестостерону і прогестерону в крові, призначають препарати спіронолактон курсами до 2-3 тижнів. Також базова терапія повинна включати призначення вітамінів, антиоксидантів (особливо вітамінів групи В і вітаміну Е) та препаратів клітковини й кальцію. Обов’язково рекомендується обмежити прийом кухонної солі (менше 3 г на день) і води (до 1,5 л на день).

За наявності цереброваскулярної патології (лікворно-венозної дисциркуляції) призначають препарати, які покращують церебральний кровообіг (вінпоцетин, цинаризін) і метаболічні процеси в організмі (оротат калію, рибоксин), та метаболічні процеси у ЦНС – ноотропні препарати (ноотропіл, пірацетам, енцефабол) у вікових дозах, протягом 1,5-2 місяців.

При виявленні дискінезії жовчовивідних шляхів та хронічного гепатохолангіту, особливо за наявності пубертатної гінекомастії, призначаються гепатотропні та жовчогінні препарати (енерлів, аллохол та інші).

За умов несприятливого прогресуючого перебігу ГСПП та при тяжкому ступені ожиріння і вираженій інсулінорезистентності доцільне призначення препаратів групи бігуанідів (метформіну (метфогама)), які дозволені до застосування у дітей та підлітків, у початковій дозі 500-750 мг на добу, на 2 прийоми, з подальшим підвищенням дози (за необхідності, до 1500 мг на добу). Курс лікування становить 3-6 місяців під контролем клініко-лабораторного і гормонального обстеження.

На тлі дисліпопротеїдемії, лептино- та інсулінорезистентності показане призначення препаратів α-ліпоєвої кислоти (діаліпон, берлітіон) у дозі 600 мг перорально, 1 раз на добу, протягом 2 місяців. Після закінчення курсу лікування – контроль ліпідограми крові.

З метою нормалізації секреції ЛГ, ФСГ і корекції сезонних та вікових порушень синтезу мелатоніну (при зниженій його секреції) показаний прийом фолієвої кислоти у максимальних вікових дозах курсами по 2-3 тижні та метіоніну у дозі 0,5 г 3 рази на добу протягом 21 дня. Метіонін сприяє формуванню нічного піку екскреції мелатоніну та призводить до нормалізації САС, гормональних і метаболічних показників.

За наявності дифузного нетоксичного зобу призначають препарати йодиду калію у дозі 100 мкг/добу протягом 6 місяців, а за умови відсутності позитивної динаміки лікування або наявності субклінічного гіпотиреозу рекомендовано призначення препаратів левотироксину у вікових дозах.

При АГ у хворих на ГСПП необхідно призначати седативні фітопрепарати протягом тривалого часу. Якщо на тлі проведення комплексного лікування, протягом 4-6 місяців, неможливо досягнути нормалізації АТ, рекомендується призначення препаратів із групи селективних β-адреноблокаторів (небівололу), оскільки ці препарати не мають негативного впливу на ліпідний і вуглеводний обміни, та дають можливість застосовувати їх у підлітків за наявності інсулінорезситентності. Лікування починають з мінімальних доз (1,25 мг/добу) і за необхідності поступово підвищують дозу до 5 мг на добу до досягнення стійкої нормалізації АТ (не менше ніж протягом 2 місяців).

При гінекомастії застосовують андрогенні препарати (тестостерон, тестенат тощо), піридоксин 5% 2 мл через день. У випадках з надмірним розвитком залозистої тканини рекомендується бромокриптин у дозі 2,5 мг 1-2 рази на добу протягом 2-3 місяців під контролем рівня пролактину та СТГ у крові.

Ефективна фізіотерапія – електросон, ендоназальний електрофорез вітаміну В₁ та літію, електрофорез іонів брому, магнію, кальцію на комірцеву зону, гальванічний комірець за Щербаком. Рекомендується бальнеотерапія – сірководневі, вуглекислі або радонові ванни, циркулярний душ та душ Шарко, а також вібромасаж.

Принципи лікування ГСПП

Нормалізація режиму дня та відпочинку.
Санація вогнищ хронічної інфекції; лікування хронічних аутоімунних захворювань неендокринного генезу.
Лікування надмірної маси тіла: нормалізація режиму харчування, гіпокалорійна дієта (корекція вмісту жирів), дозовані фізичні навантаження. Рекомендуються етіопатогенетичні препарати, що знижують апетит: при інсулінорезистентності – бігуаніди (метформін, діаформін) протягом 3-6 місяців; при лептинорезистентності – сибутрамін протягом 3-6 місяців. Для зниження всмоктування жирів у кишечнику для підлітків, старших 14 років, можливе призначення орлістату протягом 2-3 місяців.
Базова терапія: дегідратаційна, вітамінотерапія, антиоксиданти, цереброваскулярна, гепатотропна.
Додаткова терапія (симптоматична):
- за наявності гіпертензії: препарати седативної дії, селективні β-адреноблокатори (2-3 місяці), блокатори альдостеронових рецепторів (спіронолактон).

Не можна застосовувати: інгібітори АПФ, антагоністи кальцієвих каналів, препарати раувольфії.

На тлі проведення комплексної терапії ГСПП протягом 6-12 місяців клініко-гормональний стан хворих значно покращується і в подальшому проводиться «підтримуюча» терапія. У випадках тяжкої форми ГСПП доцільно повторювати курси комплексної терапії декілька раз протягом кількох років до нормалізації стану і досягнення стійкої ремісії.

Критерії ефективності лікування

Нормалізація показників маси тіла або значне її зниження. Відсутність рецидиву збільшення маси тіла.
Відсутність або значна регресія клінічних проявів хвороби.
Позитивна динаміка або нормалізація метаболічних і гормональних показників.

Диспансерний нагляд

При легкій формі ГСПП лікування можна проводити амбулаторно, при активізації процесу – в умовах стаціонару. При формах середньої тяжкості та тяжких курси лікування необхідно повторювати: на перший рік – через кожні 3 місяці, на другій рік – через 4-5 місяців, на третій – 1 раз на півроку, на четвертий рік – 1 курс.

При прогресуючому перебігу захворювання необхідна консультація ендокринолога і біохімічно-гормональне обстеження, а також обстеження у спеціалістів за показаннями (невролога, окуліста, кардіолога) з проведенням додаткового обстеження 1 раз на 6 місяців.
При стабільному перебігу ГСПП показана консультація ендокринолога і гормональне обстеження та консультація невролога й окуліста 1 раз на рік.

Таблиця 3. Частота диспансерного нагляду

Санаторне лікування рекомендовано на курортах лісостепової зони, приморських, бальнеологічних (сірководневі, вуглекислі, радонові ванни, душ Шарко тощо).

Профілактика

Запобігання ГСПП передбачає збалансований режим харчування, а також дозовані фізичні навантаження. Для підтримання стабільної ремісії доцільно проводити протирецидивне лікування 1 раз на рік. При прогресуючому перебігу захворювання протирецидивне лікування необхідно проводити 1 раз на 6 місяців.

Юридичні аспекти

Перед проведенням конкретних діагностичних та лікувальних процедур потрібно отримати згоду батьків та пацієнта (після 14 років).