Що ми можемо зробити для наближення мрії?

Однією з цілей Міжнародної діабетичної федерації (IDF) поряд із завданнями щодо покращання якості життя та лікування хворих на цукровий діабет є повне їх вилікування або попередження недуги. На перший погляд здійснення такої зухвалої мрії здається нереальним. Проте для цього вже багато зроблено. Щороку стає відомо про все нові й нові наукові здобутки, що наближають нас до цієї мети.

Не стала винятком і остання наукова сесія Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD), яка відбулася у вересні в Копенгагені. Результати дослідження DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication), представлені на засіданні, справді можна назвати епохальними у справі медикаментозної профілактики цукрового діабету 2 типу.

Малорухомий спосіб життя, надмірне харчування стали характерними для багатьох мільйонів сучасних людей. Саме тому частота виникнення цукрового діабету (ЦД) і метаболічного синдрому набули характеру епідемії. У разі виникнення діабету значно підвищується ризик розвитку серцево-судинної та ниркової патології.

Метааналіз клінічних досліджень, до яких увійшли 95 783 хворих, виявив чіткий зв'язок між серцево-судинними захворюваннями і підвищенням рівня глюкози в плазмі крові, однак рівень глікемії був значно нижчим, ніж прийняті сьогодні граничні значення для діагностики ЦД 2 типу (ЦД2).

Необхідність раннього виявлення гіперглікемії підтверджує й Richard Hamman, який в рамках Diabetes Prevention Program (DPP) досліджував 890 осіб з метою виявлення ретинопатії. Ретинопатію зафіксовано в 7,6% із 302 осіб із переддіабетичними порушеннями глікемії й у 12,5% у групі 588 хворих на ЦД, тобто характерне для ЦД2 ураження судин очного дна починається раніше, ніж встановлюється діагноз «діабет». Отже зрозуміло, що вже ранні прояви порушення вуглеводного обміну, а саме гіперглікемія натще (ГН) і порушена толерантність до вуглеводів, можуть асоціюватись із ураженням судин.

Нагадаємо, що за критеріями ВООЗ (1999) наявність ЦД не викликає сумнівів у разі виявлення у хворого показників глюкози плазми крові на рівні 7,0 ммоль/л натще і через 2 години після навантаження глюкозою 11,1 ммоль/л при проведенні стандартного тесту на толерантність до глюкози (ГТТ) із прийомом внутрішньо 75 г глюкози; при виявленні показників глюкози плазми крові на рівні 7,0 натще і через 2 години після навантаження глюкозою 7,8 ммоль/л констатується порушення толерантності до глюкози (ПТГ), а стан, за якого виявляють показник глюкози натще 6,1-7,0 ммоль/л, характеризують як гіперглікемію натще (ГН).

Як правило, до появи типових симптомів ЦД (спрага, поліурія та ін.), встановлення діагнозу і початку лікування проходить від 5 до 9 років. Весь цей час організм хворого перебуває в умовах, сприятливих для прогресування уражень судин, а значить, ці особи мають підвищений ризик розвитку серцево-судинної патології.

Утримання пацієнтів із ЦД є важким тягарем як для суспільства взагалі, так і для кожного хворого особисто. Прості арифметичні підрахунки дозволяють визначитись із безперечними перевагами вкладання коштів у профілактику ЦД перед видатками на утримання хворого на ЦД. Розуміння важливості впливу на ранні прояви порушень вуглеводного обміну було стимулом для проведення багатьох досліджень з метою вивчення можливостей зниження ризику виникнення ЦД або відстрочення його появи в осіб із групи ризику задля профілактики серцево-судинних та інших ускладнень ЦД. Терапевтичні втручання передбачали кілька напрямів:

• модифікація способу життя;
• зменшення маси тіла (лікування ожиріння);
• зниження артеріального тиску (АТ);
• зниження гіперглікемії й інсулінорезистентності.

Модифікація способу життя

Користь від дотримання дієти та режиму фізичних навантажень у пацієнтів групи ризику добре відома. У багатьох дослідженнях було доведено, що ожиріння й фізична інактивність є значними незалежними факторами ризику розвитку діабету. У рандомізованому контрольованому багатоцентровому дослідженні Diabetes Prevention Program (DPP) із залученням 3324 осіб із порушеною толерантністю до глюкози та індексом маси тіла (ІМТ) >24 (ІМТ = маса тіла у кг / (зріст у м)²) було поставлено мету зменшити кількість нових випадків ЦД за допомогою регулярних фізичних навантажень помірної інтенсивності протягом 150 хв на тиждень або 30 хв на день і зниження маси тіла на 7%. Дослідження повинно було тривати протягом 3-5 років, але завершилося на рік раніше (загальна тривалість склала 2,8 року) у зв'язку із явною перевагою втручання.

У DPP було доведено, що зниження калоражу раціону та фізичні вправи можуть зменшити кількість нових випадків захворювання на 58% (р<0,001) порівняно з плацебо. Ефект від модифікації способу життя не залежав від статі учасників, проте був більш вираженим в осіб віком за 60 років, осіб з більш низькими показниками глюкози через 2 години після навантаження та ІМТ.

Інше багатоцентрове рандомізоване дослідження, проведене у Фінляндії (Diabetes Prevention Studу), також показало вірогідне зменшення нових випадків цукрового діабету за допомогою модифікації стилю життя, результати його були подібні до Diabetes Prevention Program.

Яку дієту можна порадити пацієнту? У порівняльному дослідженні дієт по Atkins, Ornish, Weight Watchers і Zone було показано, що всі вони є ефективними для зменшення ваги і, відповідно, по відношенню до зменшення кардіоваскулярних ризиків. Пацієнт може дотримуватися будь-якої дієти за власним смаком, проте умовою її є гіпокалорійність і неухильне дотримання. На жаль, на практиці мотивація пацієнта дуже часто буває недостатньою, і дотримання дієти, як і режиму фізичних вправ, стає важко виконуваним завданням. Тому у багатьох пацієнтів із ожирінням існує наріжна необхідність у додатковому медикаментозному лікуванні.

Медикаментозна терапія ожиріння

Існує обмежена доказова база досліджень, спланованих для визначення впливу засобів, які застосовують при ожирінні, на ризик виникнення діабету у хворих із ожирінням. Метою дослідження XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) із використанням конкурентного інгібітору кишкової ліпази орлістату, який знижує всмоктування жирів у кишківнику, було досягнення більшого зниження маси тіла, ніж за допомогою модифікації стилю життя та дієти, як і зменшення випадків асоційованого із ожирінням ЦД2. Дослідження тривало 4 роки, було рандомізованим подвійним сліпим проспективним із залученням 3305 пацієнтів із ІМТ>30 і нормальною (79%) або порушеною (21%) толерантністю до вуглеводів. У групі орлістату кількість уперше виявлених випадків ЦД2 склала 6,2%, а в групі плацебо – 9% із відповідним зниженням ризику на 37,3% (р<0,0032). При аналізі субгруп пацієнтів у цьому дослідженні було виявлено, що позитивний ефект орлістату на зниження кількості випадків ЦД спостерігався в осіб із ПТГ. Загальне зниження маси тіла через 4 роки лікування склало 5,8 кг в групі орлістату і 3,0 кг в групі плацебо (р<0,001).

Зниження гіперглікемії

Низка препаратів із різним ступенем ефективності здатна впливати на частоту виникнення ЦД в осіб групи ризику.

Метформін

Використання метформіну в осіб із метаболічним синдромом патогенетично обгрунтоване у зв'язку з його перманентною властивістю знижувати інсулінорезистентність. Дослідження DPP було порівняльним, оцінювали ефективність не лише модифікації способу життя, а й терапії метформіном (850 мг 2 рази на добу). Ефективність метформіну становила 31%, цей показник менший, ніж у пацієнтів, які змінили свій спосіб життя на період дослідження. Проте слід враховувати, що в даному дослідженні, як і в більшості досліджень інтенсивної модифікації способу життя, пацієнти мали індивідуального тренера, дієтолога, можливість безкоштовно відвідувати тренажерний зал, що в реальній клінічній практиці, на жаль, часто не можливе. Тому отримані результати не можна вважати свідченням недостатньої ефективності метформіну.

Акарбоза

В багатоцентровому рандомізованому дослідженні STOP-NIDDM (Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) 1429 хворих із ГН і ПТГ та іншими ознаками метаболічного синдрому були розподілені на групи для прийому плацебо або акарбози – інгібітору глюкозидази, що перешкоджає всмоктуванню глюкози у кишківнику. 211 (31%) пацієнтів групи акарбози і 130 (19%) групи плацебо передчасно припинили прийом препарату у зв'язку з виникненням диспепсичних розладів (флатуленції і діареї). Через 3,3 року кількість нових випадків ЦД2, виявлених за допомогою ГТТ, склала в групі пацієнтів, які приймали акарбозу, 32% і в групі плацебо – 42%, тобто абсолютне зниження ризику виникнення ЦД2 в групі акарбози склало 9,1%. Таким чином, для попередження виникнення одного випадку ЦД2 за допомогою акарбози у пацієнтів високого ризику необхідно пролікувати 11 осіб протягом 3,3 року. Крім того, в групі пацієнтів, які приймали акарбозу, відзначено більшу кількість випадків регресу ГН і ПТГ до нормоглікемії (р=0,0001).

Тіазолідиндіони (глітазони)

Механізм дії тіазолідиндіонів пов'язаний з активацією γ-субтипу (розиглітазон), α- і γ-субтипів (піоглітазон) ядерних рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (РPARα і РPARγ). Ці рецептори представлені переважно у ядрах клітин м'язової та жирової тканин, у меншій кількості у серцевому м'язі, печінці і нирках. При їх активації змінюється синтез факторів, що впливають на вуглеводний і ліпідний обміни. В результаті підвищується активність білків-переносників глюкози (GLUT-1 i GLUT-4), аутофосфорилювання та кіназна активність рецепторів до інсуліну, знижується рівень прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, фактора некрозу пухлин (ТНФ), резистину, адипонектину, матричних металопротеїназ та ін.), підвищується активність ліпопротеїдліпази (призводить до зниження тригліцеридів), зменшується глюконеогенез, диференціювання адипоцитів у інсулінорезистентні клони. Таким чином, загальний ефект глітазонів насамперед полягає у зниженні інсулінорезистентності і покращанні ліпідного профілю крові. У цілому доказова база щодо медикаментозної профілактики ЦД2 за допомогою тіазолідиндіонів до 2003 року була обмеженою (використання троглітазону було заборонено FDA у зв'язку з гепатотоксичністю), що спонукало дослідників до планування більш масштабного проекту, яким і стало дослідження DREAM.

Зниження артеріального тиску

Концепція про можливість зниження ризику виникнення діабету за допомогою інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), блокаторів рецепторів до ангіотензину ІІ і пролонгованих форм дигідропіридинових антагоністів кальцію заснована на вторинних результатах багатьох досліджень.

Ніфедипін повільного вивільнення

У дослідженні INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertention Treatment) на фоні терапії артеріальної гіпертензії (АГ) ніфедипіном GITS порівняно з тіазидовим діуретиком реєструвалося менше нових випадків ЦД 2 типу.

Каптоприл

Дослідження Captopril Prevention Progect (CAPPP), яке було сплановано для вивчення кількості ускладнень і летальних випадків від серцево-судинних захворювань серед пацієнтів із АГ, які рандомізовано отримували каптоприл, діуретики або бета-блокатори, показало 14% зниження випадків діабету в групі каптоприлу.

Лізиноприл

За результатами дослідження ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), використання лізиноприлу порівняно з діуретиком і антагоністом кальцію призвело до зменшення кількості нових випадків ЦД2 у пацієнтів із АГ.

Раміприл

За даними дослідження Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), початковим завданням якого було підтвердити гіпотезу про можливість іАПФ раміприлу або вітаміну Е знижувати ризик виникнення серцево-судинних подій у пацієнтів групи високого ризику, виявлено переконливі докази здатності іАПФ запобігати ризику виникнення діабету. Учасниками НОРЕ були пацієнти з діагностованою судинною патологією або діабетом та одним з інших відомих факторів ризику серцево-судинних захворювань. Порівняно з плацебо раміприл значно знижував частоту інфаркту міокарда, інсульту та смертність, а також на 34% – ризик виникнення вперше виявленого діабету.

Спостереження, що іАПФ підвищують імовірність досягнення нормоглікемії та значно знижують рівень глюкози після навантаження глюкозою, свідчить про їх вплив на метаболізм глюкози. Як?

Відомо, що іАПФ блокують перетворення ангіотензину І в ангіотензин ІІ як у кров'яному руслі, так і в тканинах, знижуючи таким чином рівень ангіотензину ІІ. Ангіотензин ІІ може спотворювати обмін глюкози шляхом підвищення рівня реактивних сполук кисню, індукуючи запалення, знижуючи кровотік у багатьох судинних басейнах і стимулюючи активність симпатичної нервової системи. Він може також викликати порушення механізму передачі сигналу з інсулінового рецептора в тканинах і, крім того, впливати на функцію підшлункової залози. Ангіотензин ІІ інгібує диференціацію адипоцитів через стимуляцію 1 типу рецепторів ангіотензину ІІ, а також підвищує рівень адипонектину, з яким пов'язують розвиток інсулінорезистентності. Блокада ренін-ангіотензинової системи може покращувати кровотік у м'язах, знижувати активність симпатичної нервової системи, підвищувати чутливість до інсуліну, знижувати рівень вільних жирних кислот, знижувати рівень адипонектину плазми та покращувати засвоєння глюкози. Іншим можливим механізмом, через який можуть покращувати чутливість до інсуліну блокатори ренін-ангіотензинової системи, є вплив на РPARγ, який блокується ангіотензином ІІ.

Блокатори рецепторів ангіотензину

Кілька досліджень із різними БРА виявили ефективність цих препаратів у зниженні ризику виникнення ЦД2: порівняльне дослідження терапії кандесартаном разом з фелодипіном проти атенололу окремо або в комбінації з гідрохлортіазидом – ALPINE (Antihypertensivе treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficaсy), дослідженння із лосартаном LIFE (Losartan Intervention For End-point reduction in hypertention), кандесартаном – CHARM (Candesartan in Heart Failure), валсартаном – VALUE (Valsartan Antihypertensivе Long-Term Use Evaluation).

Метааналіз Abuissa H. et al. (2005) 12 рандомізованих досліджень показав зниження ризику розвитку ЦД у пацієнтів, що отримували як іАПФ, так і БРА, на 27 і 23% відповідно, а також було виявлено, що цей ефект загалом відповідає ступеню блокади ренін-ангіотензинової системи. Особливістю всіх вище вказаних досліджень є те, що вони проводилися у популяції осіб, які мали серйозні серцево-судинні захворювання (серцеву недостатність (СН), інфаркт міокарда (ІМ) в анамнезі, АГ), і оцінка випадків виникнення ЦД2 у цих пацієнтів проводилася post factum, як побічний ефект дослідження. Жодне з цих досліджень не було сплановане задля вивчення впливу на виникнення діабету як первинної кінцевої точки; крім того, в них не визначалася рутинно толерантність до глюкози у ГТТ, що не дозволяє зробити висновки про вплив терапії іАПФ і БРА на ранні прояви порушень вуглеводного обміну. Для вирішення цих питань і було сплановане дослідження DREAM, у якому частину хворих із ранніми порушеннями вуглеводного обміну (ГН і/або ПТГ) планувалося рандомізувати для прийому раміприлу.

Дослідження DREAM: що нового?

DREAM – перше дослідження, у якому вивчали вплив на прогресування порушень вуглеводного обміну препаратів абсолютно різних груп: іАПФ та перорального цукрознижувального препарату порівняно з плацебо. DREAM – справді великий проект: для нього відібрано 24 592 пацієнти віком від 30 років, з них учасниками дослідження стали 10 538 осіб, які відповідали критеріям відбору (5269 осіб – у групі раміприлу 15 мг/добу і плацебо; стільки ж у групі розиглітазону 8 мг/добу і плацебо). Дизайн дослідження був факторіальним типу 2х2. Дослідження проводили у 191 клінічному центрі 21 країни.

Критерії включення:

Вік більше 30 років, ПТГ (глюкоза крові: через 2 год після ГТТ 7,8-11,0 ммоль/л) і/або гіперглікемія натще (глюкоза плазми натще 6,1-6,9 ммоль/л).

Критерії виключення

Критеріями виключення були наявний ЦД або діабет в анамнезі (окрім гестаційного діабету в жінок), серцево-судинні захворювання, зокрема серцева недостатність (СН) або діагностоване зниження фракції викиду, непереносимість будь-яких іАПФ або тіазолідиндіонів.

Для оцінки впливу препаратів на масу тіла і визначення ступеня абдомінального ожиріння визначали антропометричні показники: вимірювали масу тіла, об'єм талії і стегон, обчислювали ІМТ, виконували електрокардіографію, вимірювали АТ і визначали рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) в крові.

Первинна кінцева точка

Первинна кінцева точка у дослідженні DREAM була комбінованою: розвиток цукрового діабету в учасника або його смерть протягом періоду дослідження.

Вторинні кінцеві точки

Вторинними кінцевими точками були:

• зниження до норми показників глюкози натще (<6,1 ммоль/л) і через 2 години після ГТТ (<7,8 ммоль/л);
• комбінована серцево-судинна кінцева точка (інфаркт міокарда, інсульт, раптова серцева смерть, процедура реваскуляризації, СН, вперше виявлена стенокардія із об'єктивною верифікацією ішемії або шлуночкова аритмія, що потребувала реанімаційних заходів);
• окремі компоненти комбінованої серцево-судинної кінцевої точки;
• ураження нирок і комбінована кардіоренальна кінцева точка;
• концентрація глюкози плазми крові.

Методи

Пацієнтів обстежували через 2 місяці лікування протягом першого року і далі – через кожні 6 місяців. Під час кожного візиту до лікаря-дослідника хворі отримували поради щодо дієтичного харчування та режиму фізичних навантажень, а дослідники перевіряли дотримання пацієнтами прийому препаратів. Через 2 роки й наприкінці дослідження хворим проводили звичайний ГТТ із прийняттям 75 г глюкози внутрішньо та вимірюванням глюкози плазми крові. Також визначали концентрацію глікозильованого гемоглобіну. Якщо під час будь-якого візиту рівень глюкози плазми крові становив натще 7,0 або більше і 11,1 ммоль/л через 2 год після ГТТ, хворому повторювали визначення із повторним ГТТ через 3 місяці для підтвердження діагнозу ЦД. Якщо під час будь-якого візиту виявляли рівень глюкози плазми крові натще більше, ніж 5,3, і через 2 год після навантаження глюкозою менше 7,0 ммоль/л, а показник глікозильованого гемоглобіну при цьому був вищим на 93% від верхньої межі норми і протягом попередніх візитів ГТТ не проводили, хворому обов'язково виконували ГТТ із подальшою оцінкою і повторенням через 6 місяців для підтвердження діагнозу ЦД. У разі діагностування ЦД і потреби у додатковому фармакологічному лікуванні хворі продовжували прийом досліджуваного препарату разом із пероральним цукрознижувальним засобом іншої групи.

Результати

У дослідженні DREAM не виявлено значного впливу раміприлу і розиглітазону на смертність пацієнтів. І це не дивно, бо спочатку було зрозуміло, що ризик серцево-судинних кінцевих подій у досліджуваній групі низький – усі пацієнти середнього віку без попередньо встановленої серцево-судинної патології, а факторами ризику були лише надмірна вага або ожиріння та ранні порушення глікемії. Значення DREAM для світової медичної громадськості полягає в іншому.

На підставі результатів DREAM (у частині вивчення ефекту розиглітазону) можна стверджувати, що терапія розиглітазоном дозволяє відстрочити виникнення цукрового діабету з усіма його фатальними наслідками у цієї категорії пацієнтів.

Група раміприлу

Результати, отримані у цій частині дослідження, насправді, не можуть здивувати. Призначення іАПФ особам із надмірною масою тіла або ожирінням, але без будь-яких скарг, які ще жодного разу не перебували на стаціонарному лікуванні у зв'язку з якоюсь серцево-судинною катастрофою, здається занадто гіпотетичним, так би мовити, суто «науковим», без натяку на прагматизм. Такі пацієнти навряд чи потраплять у нашій країні на прийом до ендокринолога, кардіолога, невролога чи терапевта. Тому нас навряд чи зможуть здивувати результати DREAM у групі раміприлу.

Нові випадки ЦД2 у цій групі було зареєстровано у 449 осіб (17,1%), у групі плацебо – у 489 (18,5%). У 1116 осіб (42,5%) у групі раміприлу і 1012 (38,2%) у групі плацебо відзначено регресування ГН і ПТГ до нормальних значень (р<0,001). Не виявлено також істотних відмінностей між досліджуваними групами у частоті розвитку серцево-судинних кінцевих точок (інфаркту міокарда, інсульту, раптової серцевої смерті, процедури реваскуляризації, СН, вперше виявленої стенокардії із об'єктивною верифікацією ішемії або шлуночкової аритмії, що потребувала реанімаційних заходів; р=0,68).

У групі раміприлу відзначено помірне зниження АТ, який був нормальним на початку дослідження (початковий середній систолічний АТ в групі раміприлу і в групі плацебо становив 136,1 і 130,0 мм рт. ст. відповідно, середній діастолічний АТ – 83,4 мм рт. ст.). Не виявлено істотного впливу раміприлу на масу тіла, відзначено помірне зниження АЛТ (на 3,4 МО у групі раміприлу і на 2,3 МО у групі плацебо; p = 0,004). У групі раміприлу привертає увагу факт помірного, але вірогідного зниження рівня глюкози через 2 години після навантаження глюкозою під час проведення стандартного ГТТ (наприкінці дослідження показник становив 7,5 у групі раміприлу і 7,8 у групі плацебо; р=0,01). Цей факт свідчить на користь раміприлу, тим більше, що доказовий рівень дослідження DREAM є досить високим. Сьогодні немає жодного іАПФ, що має подібну із раміприлом доказову базу щодо впливу на постпрандіальну глікемію.

Група розиглітазону

Для прийому розиглітазону було рандомізовано 2635 осіб, для прийому плацебо – 2634 особи. Завершили дослідження 79,5% пацієнтів групи розиглітазону і 84,0% – групи плацебо. Основними причинами припинення лікування були відмова пацієнта (18,9% у групі розиглітазону і 16,7% у групі плацебо), набряки (4,8 і 1,6% відповідно), рішення лікаря (1,9 і 1,5% відповідно), збільшення маси тіла (1,9 і 0,6% відповідно).

Частота розвитку ЦД

Частота розвитку ЦД була значно нижчою у групі розиглітазону порівняно з такою у групі плацебо (10,6 і 25% відповідно, р<0,0001), тоді як щодо впливу на смертність істотних відмінностей не виявлено (1,1% в групі розиглітазону і 1,3% у групі плацебо). Відмінності між групами почали проявлятися наприкінці першого року дослідження. Заслуговує на увагу той факт, що вплив розиглітазону на рівень смертності і ризик виникнення діабету був однаковим незалежно від виду порушень глікемії на початку рандомізації: ГН, ПТГ або їх поєднання, що, з одного боку, підтверджує універсальність розиглітазону в покращанні метаболічного контролю у всіх групах пацієнтів із латентним перебігом діабету і, з іншого боку, ще раз свідчить про необхідність звертати увагу на пацієнтів не лише із ГН, а й із ПТГ.

Одним із завдань дослідження було визначити кількість пацієнтів, які можуть досягти нормоглікемії. У групі розиглітазону порівняно із групою плацебо набагато більше пацієнтів (38,6 і 20,5% відповідно, р<0,0001) досягли нормоглікемії (<5,6 ммоль/л), а також рівня глікемії натще нижче 6,1 ммоль/л (50,5 і 30,3% відповідно, р<0,0001). Отже, можна сказати, що терапія розиглітазоном значно змінила розподіл пацієнтів із різним ступенем порушення обміну вуглеводів у бік зменшення осіб із високим ризиком.

Який же «портрет» пацієнта, в якого розиглітазон для профілактики виникнення ЦД2 буде найбільш ефективним? Це в першу чергу пацієнти із надмірною масою тіла або ожирінням (ІМТ 28 і більше), пацієнти із абдомінальним типом розподілу жирової клітковини (співвідношення об'єму талії до об'єму стегон >0,81) віком 60 і більше років із ГН і/або ПТГ.

Оцінка ризиків і користі

Одними з найчастіше відзначуваних недоліків тіазолідиндіонів як класу є вплив на печінку, збільшення маси тіла, розвиток нефатальної СН. Саме у зв'язку із гепатотоксичністю був відкликаний троглітазон, тому будь-який новий препарат з групи глітазонів за аналогією (треба сказати – неправомірно) зараховують до когорти «неблагонадійних». Дослідження DREAM ще раз підтвердило безпечність розиглітазону щодо впливу на печінку. У досліджуваних визначали рівень АЛТ для оцінки функції печінки кожні 2 місяці протягом першого року терапії і надалі з частотою на розсуд лікаря.

Протягом першого року лікування рівень АЛТ у пацієнтів групи розиглітазону був на 4,2 МО/л нижчий, ніж групи плацебо, співвідношення зберігалося протягом усього періоду спостереження (р<0,0001).

За даними низки досліджень, терапія тіазолідиндіонами супроводжується збільшенням маси тіла. Подібні результати було отримано і в дослідженні DREAM: наприкінці 3 років, протягом яких тривало дослідження, загальна маса тіла у групі пацієнтів, які приймали максимальну дозу розиглітазону (8 мг на добу), збільшилася на 2,77 кг, тоді як у групі плацебо зафіксовано незначне її зменшення на 0,09 кг. Це, безумовно, призвело до підвищення ІМТ у групі розиглітазону на 0,25. Проте хотілося б застерегти від спрощеної та ізольованої оцінки цих показників.

При зіставленні антропометричних даних було виявлено важливу деталь. У пацієнтів, які приймали розиглітазон, збільшувався об'єм стегон, тоді як об'єм талії залишався незмінним і співвідношення ОТ/ОС знижувалося. Збільшення жирової тканини спостерігалося у підшкірному компартменті, а не за рахунок абдомінального відділу. Такий перерозподіл пов'язують зі специфічним впливом глітазонів на диференціацію жирових клітин.

Доведено, що саме збільшення абдомінального жиру пов'язане із посиленням секреції у кров прозапальних цитокінів, які сприяють запальній деструкції острівців підшлункової залози (інсуліту) із подальшим прогресуючим зниженням секреції інсуліну. розиглітазон, як свідчать дані DREAM, знижує або усуває співвідношення між вираженістю ожиріння і високим ризиком розвитку діабету. То ж погодьтеся, що «косметичне» збільшення маси тіла є недорогою платою за попередження ЦД у майбутньому, що підтверджено у такої великої кількості пацієнтів.

Іншою, на перший погляд, здається ситуація із виникненням нефатальної СН у групі розиглітазону (у 0,5% пацієнтів) порівняно з групою плацебо (0,1%), тобто у 14 із 2547 осіб у групі розиглітазону і 2 з 2554 у групі плацебо (відмінність достовірна, р=0,01). В абсолютних числах це складає 14 осіб з 2547 у групі розиглітазону і 2 з 2554 у групі плацебо. Враховували лише випадки із об'єктивним підтвердженням – мали бути позитивними дві з наведених ознак: типові для СН симптоми, позитивні результати радіологічного дослідження, використання діуретиків, вазодилататорів або інотропних засобів. У той же час на появу набряків вказували 174 (6,8%) пацієнти у групі розиглітазону і 124 (4,9%) – у групі плацебо (р=0,003). Причину виникнення затримки рідини у разі прийому тіазолідиндіонів поки що не встановлено.

На даний момент можна говорити лише про гіпотези щодо впливу на канальцеву систему нирок або з їх відповіддю на помірне зниження АТ. Проте, як відомо, підвищення рівня натрію в організмі звичайно призводить до підвищення АТ, в той же час у DREAM, як і в багатьох інших дослідженнях, виявлено гіпотензивний ефект розиглітазону. Зниження систолічного й діастолічного АТ було відповідно на 1,7 і 1,4 мм рт. ст. нижчим у групі розиглітазону порівняно із групою плацебо (р<0,0001).

Беззаперечним лишається факт, що в осіб з низьким кардіоваскулярним ризиком, які увійшли в дослідження DREAM, нефатальна СН розвивалася рідко. Випадки цієї патології протягом періоду дослідження DREAM зафіксовано у 10 разів менше, ніж у пацієнтів групи високого ризику у дослідженні впливу піоглітазону на серцево-судинні кінцеві точки PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events). На жаль, дослідники не надавали інформацію про кореляцію виникнення нефатальної СН із застосуванням інших препаратів, бо, як відомо, пацієнти обох груп із різною частотою (1,6-17,8%) приймали й інші ліки (аспірин, тіазидні діуретики, антагоністи альдостерону, блокатори ангіотензинових рецепторів, блокатори кальцієвих каналів, альфа- і бета-адреноблокатори, статини, фібрати та препарати для зменшення маси тіла), вплив яких на можливість розвитку СН не можна не враховувати.

Отже, надаючи оцінку випадкам СН в учасників дослідження DREAM, швидше за все їх можна вважати прикладом кращої діагностики цього побічного ефекту. Співвідношення користі й ризику такого лікування складається таким чином: з 1 тис. пролікованих розиглітазоном протягом 3 років пацієнтів можна попередити виникнення ЦД у близько 144, у 4-5 із них може розвинутися СН. Таким чином, прискіпливо проаналізувавши всі ефекти розиглітазону у дослідженні DREAM, можна зробити висновок, що ризик, пов'язаний із його застосуванням, значно менший, ніж безперечна користь можливості запобігти виникненню ЦД.

Продовження DREAM

Пацієнти, у яких протягом дослідження DREAM діабет не діагностовано, надалі були залучені до іншого проекту. Його мета – виявити, чи буде зберігатися протективний ефект розиглітазону в плані розвитку ЦД через 2-3 місяці після відміни препарату (для цього пацієнтам проведуть повторний ГТТ). Дослідження буде сліпим плацебо контрольованим.

Під час дослідження DREAM методом ультразвукового вимірювання товщини каротидних артерій вивчали також вплив терапії розиглітазоном і раміприлом на прогресування атеросклерозу (піддослідження STARR, результати якого стануть відомими на початку 2007 року).

Висновки

1. Дані проспективного сліпого міжнародного клінічного дослідження DREAM свідчать, що призначення розиглітазону в дозі 8 мг на день протягом 3 років разом із модифікацією способу життя істотно (на 60%) знижує ризик виникнення діабету або смерті в осіб із високим ризиком розвитку діабету.
2. Абсолютний ризик відмінностей між групами лікування 14,4% означає, що в кожного сьомого пацієнта із ГН або ПТГ, якому призначають розиглітазон, протягом 3 років можна попередити розвиток ЦД.
3. Досліджуваний препарат майже у 70-80% пацієнтів підвищує ймовірність досягнення нормоглікемії порівняно з плацебо.
4. На основі даних дослідження DREAM можна констатувати, що раміприл не рекомендується для попередження ЦД2.
5. Для пацієнтів, які отримують раміприл за іншими показаннями (артеріальна гіпертензія, СН, високий ризик серцево-судинних подій) покращання постпрандіальної глікемії може бути ще одним позитивним моментом.

Отже, зважаючи на беззаперечну необхідність розробки нових засобів для лікування хворих на ЦД2, втілення в життя досягнень превентивної терапії має велике прогностичне значення. Арсенал препаратів з доказовою базою щодо профілактики ЦД2 вже доволі широкий. Проте подальші пошуки ефективних засобів попередження нових випадків ЦД тривають. Дані епохального дослідження DREAM надають нам нові можливості, якими варто скористатись.