Формирование микробиоты кожи человека

Кожа плода колонизируется микроорганизмами матери при его рождении. Данная первоначальная флора не отличается разнообразием и напоминает флору родовых путей, т.е. при рождении новорожденный колонизируется вагинальной флорой, а при кесаревом сечении – флорой, типичной для брюшной полости. Процесс колонизации кожи человека в раннем неонатальном периоде необходим для формирования иммунной толерантности к микроорганизмам-комменсалам.

В течение этого короткого периода отмечается резкое увеличение количества высоко активированных регуляторных Т-клеток в коже плода. Предполагается, что состав микробиома кожи ключевой для развития адаптированного иммунного ответа. Проход через родовые пути и упомянутые механизмы считается ключевым этапом в формировании иммунной системы, контактирование кожи новорожденного во время родов с микробиотой влагалища и при кесаревом сечении способствует созданию микробиома здоровой кожи [1,2, 8, 16, 17].

Колонизация кожи комменсалами продолжается в течение периода грудного вскармливания. Параллельно микроорганизмы из окружающей среды пытаются колонизировать кожу, волосистую часть головы и такие специфические области, как перигенитальная и периоральная зоны, при этом некоторые микроорганизмы достаточно успешны в построении здоровых взаимоотношений с клетками кожи хозяина. Таким образом, во взрослом периоде наступает финальная стадия равновесия с поразительно разнообразной комменсальной/мутуалистической микробиотой кожи туловища, конечностей и волосистой части головы, которая является уникальной по своему родовому составу для каждого индивидуума. Наоборот, нарушение Т-клеточных механизмов в раннем периоде развития может иметь последствия для здоровья [2, 16].

Состав микробиоты здоровой кожи

Микробиота кожи включает в себя две группы [2].

Первая – постоянные микроорганизмы, которые являются относительно фиксированной группой микроорганизмов (ядро микробиоты), обнаруживаются в коже рутинными методами и могут восстанавливаться. Считается, что ядро кожной микробиоты состоит из комменсалов, и подразумевается, что эти микроорганизмы обычно безвредны и, скорее всего, приносят пользу хозяину. Вторая группа – транзиторные микроорганизмы («туристы») – не присутствуют постоянно, однако, скорее всего, поступают из окружающей среды и персистируют в течение нескольких часов или дней, затем исчезают. В нормальном состоянии обе эти группы непатогенны. Последние исследования показали, что микробиом здоровой кожи человека стабилен в течение долгого времени, несмотря на внешние воздействия [2, 18].

С макроскопической точки зрения кожа – сложная структура с большим количеством инвагинаций, карманов и ниш [2].

В нишах большие популяции микроорганизмов подвергаются переменным экологическим нагрузкам: влажности, температуре, рН, составу антимикробных пептидов (AMP) и липидов. Кроме того, такие кожные структуры, как волосяные фолликулы, сальные, эккринные и апокриновые железы составляют дискретные ниши, укрывающие уникальную микробиоту [1, 12].

Анализируя топографическое разнообразие микробов, скрывающихся в этих нишах кожи человека при помощи филотипирования гена 16S рРНК, было выявлено большое влияние этих ниш на микробный состав. Во всяком случае уже известно, что 19 типов микроорганизмов входят в состав бактериального микробиома кожи [1].

E.Grice и соавт. охарактеризовали четыре основные филума (типа): Actinobacteria (51,8%), Firmicutes (24,4%), Proteobacteria (16,5%) и Bacteroides (6,3%). Три самых распространенных рода следующие: Corynebacteria, Propionibacteria и Staphylococci [1, 2, 6, 12].

Данные открытия также предполагают, что кожа населяется более разнообразным количеством бактериальных колоний, чем другие эпителиальные поверхности. Как состав, так и распространенность значительно варьируют у разных людей и с течением времени, что приводит к экстремально динамичной и сильно изменяющейся микробиоте. Несмотря на то что исследования до настоящего времени были в основном сфокусированы на идентификации бактерий, важно помнить, что многие другие типы микроорганизмов также проживают на коже. Некоторые технологии начали идентифицировать Malassezia, полиморфные дрожжи, иногда классифицируемые как грибы, представленные на большей части поверхности тела, особенно на волосистой части головы, и составляют 80% от грибов кожи. Demodex, паразитические членистоногие, также были идентифицированы в нормальной коже, хотя их роль как комменсала остается недоказанной. Вирусы наименее изучены в составе кожной микробиоты [2, 12, 19].

С бактериологической точки зрения кожа человека может считаться питательной средой. Ее состав в основном является следствием нашей генетики, диеты, образа жизни и места проживания. Как следствие – кожа каждого человека уникальна, и родовой состав каждой микробиоты, представленной в разных областях нашей кожи, также уникален [2].

Каждая анатомическая ниша обеспечивает отдельную экологическую окружающую микросреду, к которой адаптируются постоянные микробные сообщества. Выделяют четыре основных типа среды на коже человека: влажный, себацейный, сухой и др. К влажным зонам относятся подмышечные впадины, внутренняя поверхность локтя и паховые складки. К себацейным зонам относятся лоб, крылья носа, заушная область и спина, в то время как к сухим зонам относят верхнюю часть ягодиц. К другим окружающим микросредам принадлежат потовые железы, волосяные фолликулы и дермальные слои [2, 6].

У каждого микробного сообщества существуют предпочтительные естественные среды обитания в пределах разнообразных окружающих микросред на коже. Например, во влажных зонах, таких как пупочная зона или подмышечные впадины, отмечаются в основном Staphylococcus и Corynebacteria. В себацейных зонах обнаруживается большое количество липофильных видов, таких как Propionibacteria, которые адаптированы к богатой липидами анаэробной среде. В сухих зонах преимущественно встречаются Staphylococcus, Propionibacterium, Micrococcus, Corynebacterium, Enhydrobacter и Streptococcus [2, 6, 20].

На микроскопическом уровне даже такие среды обитания, как эккринные и апокринные, сальные железы и волосные фолликулы, также, вероятно, имеют собственную уникальную микробиоту. В области подмышечных впадин в основном представлены грамположительные бактерии: Staphylococcus, Micrococcus, Corynebacterium, Propionibacterium [2].

Численность каждой группы сильно зависит от характеристики соответствующей ниши. Например, в зонах с большим салоотделением на лице преобладает Propionibacterium species, Staphylococcus species; в зонах с повышенной влажностью, таких как подмышечная область, – Corynebacterium species, хотя также присутствует S. species. Напротив, в сухих зонах в состав микробиоты кожи входят b-Proteobacteria и Flavobacteriales [1, 6].

Большинство исследований направлено на изучение бактериального состава микробиома, но микроорганизмы, живущие на коже человека, не ограничиваются только бактериями. Вирусы, грибы и членистоногие также составляют важную часть микробиоты кожи. В небольшом исследовании с использованием филогенетического маркера 18S рРНК преобладающим родом грибов оказался гриб рода Malassezia, а именно M. globosa, M. restricta и M. sympodialis [21]. Грибы рода Malassezia липофильны, часто связаны с богатыми кожным салом участками кожи. Как и у бактерий, распределение Malassezia зависит от характеристик конкретной зоны обитания. Например, M. globosa преобладает на спине, затылке и паховых складках, в то время как M. restricta находится на волосистой части головы, в наружном слуховом проходе, заушных складках и межбровье. Различия внутри видов могут отражать потребность в липидах. Другие участки кожи, например, ступни, колонизированы большим разнообразием микроорганизмов (например, Aspergillus, Rhodotorula, Cryptococcus и Epicoccum) [1, 22].

Как и грибы рода Malassezia, клещ Demodex также предпочитает кожное сало. В настоящий момент известно два вида клещей длиной 0,2–0,4 мм, обитающих на коже человека. Demodex folliculorum обнаруживается в волосяных фолликулах в группе с другими клещами того же вида. Маленький клещ Demodex brevis живет в одиночестве в сальных или мейбомиевых железах, расположенных по краю век [1, 19].

Многие независимые методы исследования показали, что бактерии представлены не только на поверхности кожи, но и в глубоких слоях эпидермиса, даже в дерме и подкожной жировой клетчатке. Эти слои имеют специфические микробиомные профили и содержат большое количество специализированных типов клеток, таких как дендроциты, меланоциты и клетки Лангерганса, каждые из которых экспрессируют уникальный набор паттернраспознающих рецепторов (PRRs), которые активно реагируют при взаимодействии с компонентами микроорганизма. Существует гипотеза, что микробиота в поверхностных слоях или придаточных структурах может перемещаться в субэпидермальные слои посредством фагоцитов [3].

Значение и важность микробиома кожи

Кожный барьер и микробиота действуют как щит, который защищает от внешних воздействий. Существует сбалансированное взаимодействие между хозяином и постоянными и/или преходящими популяциями бактерий. Этот баланс постоянно подвергается воздействию внутренних и внешних факторов, которые изменяют состав сообщества кожных микроорганизмов и барьерную функцию кожи хозяина. Изменение равновесия называется дисбиозом [2].

Лежащие в основе патофизиологические процессы или генетически детерминированные изменения свойств рогового слоя могут привести к дисбиозу, который изменяет распространенность и разнообразие видов комменсалов, нарушающих барьерную функцию кожи и утяжеляющих хронические кожные заболевания, такие как атопический дерматит (АтД), псориаз и акне. Например, S. epidermidis – кожный комменсал, однако может стать оппортунистическим патогеном у иммунокомпромитированного хозяина. S. aureus идентифицирован как постоянный микроб, тем не менее является важным патогеном при избыточной колонизации кожи. Еще один пример: Propionibacterium acnes противодействует таким патогенам, как S. aureus и Streptococcus pyogenes, однако позволяет размножаться менее вирулентным S. epidermidis и Corynebacteria [2, 3, 8]. Однако дисбиоз происходит не только между бактериями, нарушение равновесия между ними и грибами-комменсалами наблюдается в области волосистой части головы и способствует возникновению перхоти [2].

Часть активированной иммунной системы отличает комменсалов от потенциальных патогенов. Некоторые виды обычных комменсалов, которые предотвращают рост патогенных микробов и поддерживают стабильность постоянного кожного сообщества, включают в себя P. acnes и S. epidermidis. Оба играют роль в контролировании роста таких патогенов, как S. pyogenes и S. aureus. Оба продуцируют различные антимикробные молекулы: P. acnes высвобождают жирные кислоты из липидов кожного сала, которые тормозят рост бактерий на поверхности кожи и способствуют росту липофильных дрожжей, включая род Malassezia. В то же время S. epidermidis обеспечивает нарушение липидной мембраны микробов, и дальнейшее взаимодействие с AMPs человека приводит к снижению количества этих бактерий. AMPs являются важными коммуникационными сигналами между врожденным иммунитетом человека и микробиотой [2, 8, 23].

Показано, что S. epidermidis индуцирует такие AMPs, как b-дефензины-2 и 3, стимулируя иммунитет хозяина по отношению к S. aureus, активирует антивирусный иммунитет посредством мастоцитов, подавляет неконтролируемые воспалительные реакции при заживлении ран, индуцируя продукцию AMPs кожи и стимулируя созревание Т-клеток кожи. Таким образом, с целью защиты кожи микроорганизмы работают во взаимодействии с защитной системой хозяина и эндогенными AMPs. Более того, микробиом может представлять собой своего рода фильтр для факторов окружающей среды, так как большинство агентов пенетрируют через кожу и контактируют с микробиотой. Следует отметить, что существуют данные о сильном влиянии генетически детерминированной иммунной системы на состав микробиоты [2, 24].

Факторы, влияющие на микробиоту здоровой кожи

Разнообразие и распространенность кожной микробной флоры варьирует в зависимости от пола, возраста, времени года, этнических особенностей, различных стрессорных воздействий, включая физические и психологические нарушения, провоцирующие эндокринные и метаболические изменения в пределах кожной микросреды, которые напрямую влияют на метаболические процессы и патогенность разных микроорганизмов [2, 5].

J.Oh и соавт. в своем исследовании описали, что микробиом кожи не повреждается внешними факторами и остается в значительной степени стабильным у 12 здоровых взрослых в течение 2 лет [2, 25]. Отмечено влияние таких факторов окружающей среды, как климат, включая температуру и ультрафиолетовое излучение, образ жизни, включая алкоголизм или питание. Действительно, ультрафиолетовые лучи длины В или С являются бактерицидными. В то же время показано, что избыточное потребление алкоголя ослабляет устойчивость хозяина, а недостаток питания и витаминов влияют на баланс микробиоты, что приводит к развитию инфекционных состояний и нарушению кожного барьера [2, 20]. Однако не только внешние факторы влияют на микробное сообщество, но и такие, как рН и температура разных частей тела человека, что может играть роль в отношении роста и ингибирования микроорганизмов. рН организма человека варьирует от 4,2 до 7,9, а температура – от 29,5 до 36,6ºС [2].

Взаимодействие организма хозяина с микробиотой кожи

Несмотря на то что состав микроорганизмов варьирует у разных людей, микробиота у каждого конкретного человека остается относительно стабильной. И, наоборот, непостоянство микробного сообщества может привести к нарушению в связи «хозяин–микроорганизм», что может привести к развитию болезни [1, 26].

В основном взаимодействия микроорганизмов внутри или снаружи хозяина могут быть разделены на три категории. Взаимосвязь может быть позитивной, негативной или не влиять на одного из участников взаимодействия. Разные варианты этих связей позволяют классифицировать различные типы взаимоотношений. Например, комменсализм представляет собой такой тип взаимоотношений, при котором только один вид получает пользу от этого, в то время как на другой вид это не влияет. Термин «мутуализм» описывает ситуацию обоюдной выгоды для обоих видов. Данные виды взаимодействий являются важной составной частью иммунного щита кожи. В противоположность этому есть вредные взаимоотношения, при которых один организм получает пользу, нанося вред другому. Совместные взаимоотношения между микроорганизмами и их хозяевами вовлекают первых в реализацию функций вторых [1].

Разные факторы способны нарушить нормальный микробный состав кожи, т.е. привести к дисбиозу. Функциональный дисбиоз в системе «бактерия–хозяин» может повлиять на эту связь и в итоге привести к развитию заболевания. Большое микробное разнообразие более выгодно, так как разнообразная экосистема считается более устойчивой. Исследование микрофлоры кишечника является примером влияния западного образа жизни на микробное сообщество и патофизиологию многих заболеваний. Особенности образа жизни, такие как питание новорожденных и выбор пищевой модальности, улучшение санитарии, прием антибиотиков и вакцин, западные диеты и потребление искусственных питательных веществ сильно влияют на микрофлору кишечника. Западный образ жизни также оказывает воздействие на микробиоту кожи [1, 27].

Взаимодействие в системе «микроорганизм–микроорганизм» на коже

Изменение экологических взаимоотношений между микроорганизмом и хозяином может привести к развитию заболевания, однако взаимодействие микроорганизма с другим микроорганизмом изучено недостаточно.

Бактериально-бактериальные взаимодействия

H.Kong и соавт. обнаружили, что доля S. epidermidis существенно увеличилась в период нашей эры, когда не применялось никакого лечения, что приводит к открытию новых гипотез о взаимоотношениях между стафилококками. По одной из версий, S. epidermidis имеет мутуалистические отношения не только со своим эукариотическим хозяином, но и мутуалистические, или комменсальные, отношения с другими видами стафилококков, такими как S. aureus. Таким образом, бактерии могут получить выгоду в конкретной ситуации. Например, относительное снижение количества бактерий рода Streptococcus, Corynebacterium и Propionibacterium может быть объяснено совместной деятельностью видов стафилококков [25, 26].

Взаимодействия видов одного общего рода наблюдается и у пропионобактерий. Как упоминалось ранее, количество штаммов Propionibacterium существенно отличается на коже здоровых добровольцев по сравнению с пациентами, страдающими акне, что указывает на возможную связь между штаммами [1].

Вирусно-бактериальные взаимодействия

Помимо бактериально-бактериальных взаимодействий, бактериальное сообщество кожи также взаимодействует с заражающими их бактериофагами. Вирусы влияют на структуру и функцию бактериального сообщества путем уничтожения хозяина и опосредуя генетический обмен. Некоторые фаги обнаружены в видах Staphylococcus, Pseudomonas и Propionibacterium. Пока неясно, в какой степени бактериофаги оказывают влияние на микробиом кожи. Была показана способность фагов снижать колонизацию микробов и патологические процессы путями, независимыми от хозяина. В кишечнике они прикрепляют к слизистой специфические гликопротеиды с помощью особого капсидного белка, создавая тем самым антимикробный слой, который снижает колонизацию бактерий на слизистой и уменьшает гибель эпителиальных клеток слизистой оболочки [28].

Бактериально-грибковые взаимодействия

Комплексы, состоящие из бактерий и грибов, разнообразны и широко распространены. Промышленность использует эти взаимодействия в производстве таких пищевых продуктов, как сыр и пиво. Эти взаимодействия также были найдены во многих частях человеческого тела, например, в ротовой полости и желудочно-кишечном тракте. Однако сегодня большинство исследований сосредоточено на изучении взаимодействий между бактериями и Candida albicans, а также дрожжей, являющихся нормальной частью микробиома кожи, но в то же время способных вызывать ряд инфекционных заболеваний. Неоднородные сообщества микроорганизмов имеют другую вирулентность и устойчивость по сравнению с однородными. Например, биопленки S. epidermidis и C. albicans при инфекциях, ассоциированных с медицинскими приборами, являются более устойчивыми к антимикробным препаратам по сравнению с биопленкой одного микроорганизма. В то же время образование биопленки Pseudomonas aeruginosa приводит к гибели грибковой клетки. Одно из объяснений связи бактерий и грибов основано на сигнальной системе кворум. Более того, P. aeruginosa способна расти на коже за счет инфекций кожи и ногтей, связанных с дерматофитными грибами [1, 29].

Приведенные данные доказывают, что взаимодействие между микроорганизмами оказывают сильное влияние на течение заболевания. Несмотря на тот факт, что грибы – часть здоровой кожи человека, мало известно об их экологических взаимодействиях в поддержании здорового состояния кожи. Недавние исследования показали, что бактериальное и грибковое разнообразие не является линейно коррелирующим, но оба царства живут в тесном взаимодействии. Исследования показали, что, например, на коже нижних конечностей отмечается антикорреляция Actinobacteria с обитателями этой области Ascomycota и Basidiomycota. Напротив, Firmicutes и Proteobacteria, показали положительную корреляцию с грибковыми таксонами [22].

Уникальные способности микробиоты кожи

Комменсалы могут стать патогенными возбудителями, поэтому ни одного из микроорганизмов нельзя считать исключительно полезным. Наиболее изученными и хорошо известными примерами можно считать S. epidermidis и C. albicans. Другие, такие как M. restricta и M. globosa, менее изучены [1].

Среди коагулазонегативных стафилококков S. epidermidis является причиной наибольшего числа инфекционных процессов. Его обычно рассматривают как наиболее частого возбудителя инфекций, связанных с контактом с медицинскими устройствами, такими как периферические и центральные венозные катетеры [83]. Действительно, стафилококки попадают в организм с кожей самого пациента или кожей медицинского персонала во время введения устройства. После попадания в организм стафилококки используют различные факторы вирулентности для облегчения взаимодействия с тканями хозяина и подрывания его иммунной системы. Наиболее важным фактором вирулентности стафилококков является образование биопленки на поверхности медицинских устройств. Биопленки многоклеточны, создают агломерации микроорганизмов [1, 30].

Несмотря на то что мало известно о том, как отличить комменсалов и мутуалистические бактерии от патогенных, некоторые способы были предложены. Факторы вирулентности патогенной группы Astreptococcus (GAS) изменяются в естественных условиях от неагрессивного GAS серотипа M1T1 до агрессивного фенотипа. Этот процесс ускоряется спонтанными мутациями в конкретной двухкомпонентной системе в результате повышенной активности генов, ассоциированных с вирулентностью. Один из генов включает в себя оперон, ответственный за синтез гиалуроновой кислоты капсулы. Цепь глюкурон-b-1,3-N-ацетилглюкозамин имеет идентичную человеческой структуру молекулы гиалуроновой кислоты, обеспечивая бактериям мимикрию, что ослабляет иммунный контроль и фагоцитарную защиту. Действительно, гиалурон – самый распространенный гликозаминогликан в коже, и вполне возможно, что комменсалы используют подобный механизм маскировки, избегая распознавания иммунной системой [31].

Заключение

Как показывают разные исследования, микробиом кожи защищает от колонизации патогенными бактериями, поддерживая экологический баланс, существующий у каждого индивидуума.

Первые описания микробиоты кожи выявили важную роль для генетики и экологической изменчивости в формировании структурного многообразия. Итоговый видовой состав микроорганизмов определяется взаимоотношениями между хозяином, микроорганизмом и другими микроорганизмами. Как только происходят изменения в генетике или окружающей среде, микробиота тоже может быстро измениться. Дальнейшие исследования взаимодействия между хозяином, комменсалами и патогенными микроорганизмами могут помочь в разработке лучшей стратегии в борьбе с кожными заболеваниями.

Различия в структуре генома патогенных и непатогенных бактерий на уровне штаммов могут играть важную роль. Не стоит недооценивать возможности бактерий и вирусов, вызывающих эпигенетические изменения, которые могут привести к серьезным функциональным изменениям в организме хозяина. Современные научные данные подтверждают вывод о том, что некоторые подходы к терапии в дерматологии должны быть переосмыслены.

Нерациональное использование антибиотиков играет важную роль в долгосрочной жизни всей микробиоты. Вероятно, что применение нескольких препаратов, предназначенных для быстрого лечения, может привести к дисбиозу и предрасположенности к некоторым заболеваниям. Более того, длительное использование антимикробных препаратов способно привести к изменению видов бактерий в популяции и, возможно, нарушению микробиома и развитию повышенной чувствительности к патогенным микроорганизмам.

Получение дальнейших знаний о кожном микробиоме поможет открыть новые перспективы в лечении дерматозов.

Литература

Schommer NN, Gallo RL. Structure and function of the human skin microbiome. Trends Microbiol 2013; 21 (12): 660–8.
Dreno B, Araviiskaia E, Berardesca E et al. Microbiome in healthy skin, update for dermatologists. JEADV 2016; 30: 2038–47.
Nakatsuji T, Chiang H, Jiang SB et al. The microbiome extends to subepidermal compartments of normal skin. Nat Commun 2013; 4: 1431.
Zouboulis CC, Katsambas AD, Kligman AM. Pathogenesis and treatment of acne and rosacea. Springer Verlag Berlin Heidelberg, 2014.
Costello EK, Lauber CL, Hamady M et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science 2009; 326: 1694–7.
Grice EA, Kong HH, Conlan S et al. Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science 2009; 324: 1190–2.
Pillsbury DM, Shelley WB. Dermatology. Ann Rev Med 1954; 5: 363–88.
Ladizinski B, McLean R, Lee KC et al. The human skin microbiome. Int J Dermatol 2014; 53: 1177–9.
Lederberg J. Infectious history. Science 2000; 288: 287–93.
Zilber-Rosenberg I. Rosenberg E. Role of microorganisms in the evolution of animal and plants the hologenome theory of evolution. FEMS Microbiol Rev 2008; 32: 723–35.
Updegraff DM. Methods for determining the distribution of bacteria in the skin. J Am Oil Chem Soc 1967; 44: 481–3.
Grice EA, Kong HH, Renaud G et al. A diversity profile of the human skin microbiota. Genome Res 2008; 18: 1043–50.
Staley JT, Konopka A. Measurement of in situ activities of nonphotosynthetic microorganisms in aquatic and terrestrial habitats. Annu Rev Microbiol 1985; 39: 321–46.
Lauber CL, Zhou N, Gordon H et al. Effect of storage conditions on the assessment of bacterial community structure in soil and human-associated samples. FEMS Microbiol Lett 2010; 307: 80–6.
Kuehnert MJ, Kruszon-Moran D, Hill HA et al. Prevalence of Staphylococcus aureus nasal colonization in the United States, 2001–2002. J Infect Dis 2006; 193: 172–9.
Scharschmidt TC, Vasques KS, Truong HA et al. A wave of regulatory T cells into neonatal skin mediates tolerance to commensal microbes. Immunity 2015; 43: 1011–21.
Dominguez-Bello MG, De Jesus-Laboy KM, Shen N et al. Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer. Nat Med 2016; 22: 250–3.
Cogen AL, Nizet V, Gallo RL. Skin microbiota: a source of disease or defence? Br J Dermatol 2008; 158: 442–55.
Lacey N, Ni Raghallaigh S, Powell FC. Demodex mites-commensals, parasites or mutualistic organisms? Nat Med 2016; 22: 250–3.
Rosenthal M, Goldberg D, Aiello A et al. Skin microbiota: microbial community structure and its potential association with health and disease. Infect Genet Evol 2011; 11: 839–48.
Paulino LC, Tseng CH, Blaser MJ. Analysis of Malassezia microbiota in healthy superficial human skin and in psoriatic lesions by multiplex real-time PCR. FEMS Yeast Res 2008; 8: 460–71.
Findley K, Oh J, Yang J et al. Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin. Nature 2013; 498: 367–70.
Shu M, Wang Y, Yu J et al. Fermantation of Propionibacterium acnes, a commensal bacterium in the human skin microbiome, as skin probiotics against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. PloS ONE 2013; 8: e55380.
Gallo RL, Nakatsuji T. Microbial symbiosis with the innate immune defense system of the skin. J Invest Dermatol 2011; 131: 1974–80.
Oh J, Byrd AL, Park M et al. Temporal stability of the human skin microbiome. Cell 2016; 165: 854–66.
Kong HH, Oh J, Deming C et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res 2012; 22: 850–9.
Payne AN, Chassard C, Lacroix C. Gut microbial adaptation to dietary consumption of fructose, artificial sweeteners and sugar alcohols: implications for host-microbe interactions contributing to obesity. Obesity reviews: an official J Int Assoc Study Obesity 2012; 13: 799–809.
Barr JJ, Auro R, Furlan M et al. Bacteriophage adhering to mucus provide a non-host-derived immunity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2013; 110: 10771–6.
Peleg AY, Hogan DA, Mylonakis E. Medically important bacterial-fungal interactions. Nature Rev Microbiol 2010; 8: 340–9.
Otto M. Staphylococcus epidermidis – the «accidental» pathogen. Nature Rev Microbiol 2009; 7: 555–67.
Cole JN, Barnett TC, Nizet V, Walker MJ. Molecular insight into invasive group A streptococcal disease. Nat Rev Microbiol 2011; 9: 724–36.