Проблемы продолжительности и прекращения терапии антидепрессантами

Концепция депрессии за последние 100 лет претерпевала существенные изменения. В начале ХХ века Крепелин описал депрессию как продолжительное страдание с тенденцией к хронизации и повторяемости. Появление психофармакологии в 60-х годах стало основанием для «революционных» пересмотров понятия динамики аффективных расстройств. Применение новых лекарств – трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы – позволяло купировать симптомы депрессии в течение нескольких недель.

С.А. Маляров, к.м.н., психоневрологическая больница № 2, г. Киев

тематический номер: НЕВРОЛОГИЯ, ПСИХИАТРИЯ, ПСИХОТЕРАПИЯ

За короткий промежуток времени сформировалось мнение о депрессии как болезни, которую можно купировать так же быстро, как бактериальную инфекцию. Однако к средине 80-х годов этот подход был поколеблен противоположными свидетельствами. В рамках Объединенной программы по психобиологии депрессии Национального института охраны психического здоровья США проводилось многолетнее наблюдение более 400 больных, страдавших депрессивными расстройствами. Только у 1 из каждых 8 пациентов в течение последующих 15 лет после перенесенного депрессивного эпизода не было повторных эмоциональных нарушений, у 80% пациентов за это время наблюдался как минимум 1 развернутый депрессивный эпизод, около 6% больных вне зависимости от проводимых мероприятий оставались депрессивными все эти 15 лет [1]. Вероятность повторного приступа болезни в течение первых нескольких месяцев после перенесенного единичного эпизода составляет 50%, но с каждым последующим обострением эта вероятность возрастает (после трех обострений этот показатель составляет более 90%) [2].

С.А. Маляров Lavori и соавт. (1994) [3] в рамках ретроспективного и проспективного натуралистического исследования при формулировании задач и оценке различных подходов к терапии депрессии показали, что снижение риска повторного эпизода болезни определяется в большей степени продолжительностью стабилизирующей терапии после купирования симптомов депрессии и формирования ремиссии, чем собственно эффективностью активной терапии острого депрессивного состояния. По их данным, риск повторного эпизода у первичных депрессивных больных, лечение которых ограничилось лишь этапом активной терапии, за последующие 15 лет составляет более 80% (рис. 1).
В обсуждении результатов своего исследования они написали, что для клинициста наиболее ответственным моментом в терапии депрессивного больного является принятие решения о продолжительности лечения, выборе средства и соответствущей его дозировки после успешного завершения этапа активной терапии.
Подобные работы и накопившийся за десятилетия опыт психофармакотерапии вновь возвращают нас к представлениям Крепелина о депрессии как продолжительном, рекуррентном и зачастую хроническом заболевании. В связи с этим терапия этого расстройства может быть подразделена на краткосрочную и долгосрочную с самостоятельными целями, способами их осуществления и методами оценки достигнутых результатов [4].
В настоящее время выделяют следующие этапы терапии [5] (рис. 2):
· активная (купирующая) терапия (до 3 месяцев);
· стабилизирующая (продолжающаяся) терапия (в среднем 6 месяцев после купирования основных депрессивных симптомов);
· поддерживающая (профилактическая) терапия (несколько лет).
Активная терапия направлена на купирование аффективной симптоматики и формирование состояния ремиссии. По достижении состояния ремиссии должен обязательно следовать период продолжающейся терапии, которая стабилизирует (укрепляет и консолидирует) достигнутую ремиссию, предотвращает обострение (рецидив) симптоматики в рамках текущего эпизода и обеспечивает процесс социальной реадаптации (табл. 1). В течение этого периода обычно поддерживается та же дозировка препарата, которая использовалась в период активной терапии. Возобновление депрессивной симптоматики на этапах активной и стабилизирующей терапии принято считать обострением текущего эпизода и результатом неадекватной его терапии (недостаточной по продолжительности и/или уровню дозировки). Исследователи пришли к консенсусу, что повторным эпизодом можно считать появление депрессивных симптомов только после 6 месяцев ремиссии после предыдущей депрессии [6]. Условно считается, что эмоциональное состояние больного, перенесшего развернутый депрессивный эпизод, возвращается на доболезненный уровень после 4-6 месяцев ремиссии без клинически значимых аффективных симптомов. Только по истечении этого периода появление симптомов депрессии можно считать повторным эпизодом в рамках рекуррентного заболевания.
Профилактическое лечение направлено на предотвращение нового эпизода болезни спустя 6 месяцев вслед за формированием полной ремиссии после предшествующего эпизода и на поддержание процесса дальнейшей социальной адаптации и восстановления функционирования личности на доболезненном уровне.
Таким образом, схема лечения должна быть рассчитана не только на эффективное, хорошо переносимое и безопасное достижение ремиссии, но и на возможность поддержания этой ремиссии и осуществление профилактики будущих обострений.
Существующий клинический опыт и результаты эпидемиологических данных требовали подкрепления этих выводов в рамках доказательной медицины. Однако до средины 80-х годов практически не проводилось методологически строгих, проспективных, плацебо контролированных исследований по оценке эффективности и результативности стабилизирующей и профилактической терапии. Можно указать на следующие практические методологические затруднения:
· отсутствие единства в определениях и критериях разграничения в понятиях терапевтическая реакция ↔ ремиссия; обострение ↔ повторный эпизод, функциональное восстановление ↔ клиническое «выздоровление» (бессимптомность);
· различия в дизайнах исследований по продолжающейся и профилактической терапии;
· экономические ограничения при планировании продолжительных исследований;
· недостаточный для статистических оценок размер выборки при продолжительных исследованиях;
· потери значительного количества пациентов при катамнестическом наблюдении.

Значение эффективного лечения на этапе активной терапии для предотвращения обострения и достижения ремиссии
В этом разделе мы обращаем внимание на последовательное смещение критериев эффективности терапии текущего депрессивного состояния с понятия терапевтической реакции к понятию формирования ремиссии, что и является основной целью активной терапии. Первоначально основным критерием эффективности было достижение терапевтической реакции, за которую принимается 50% снижение депрессивной симптоматики от исходного уровня по шкале Гамильтона.
Эффективность антидепрессантов при лечении депрессивного расстройства была изучена в более чем 400 контролированных исследованиях, а также в многочисленных открытых клинических испытаниях. В итоге можно утверждать, что антидепрессанты вызывают положительную терапевтическую реакцию приблизительно у 65% больных с непсихотическими формами депрессивных состояний. В противоположность этому уровень плацебо-ответа по данным таких исследований составляет около 35%. То есть в период активной терапии положительная терапевтическая реакция достигается в 2 раза чаще при применении антидепрессантов, чем при назначении плацебо.
Большинство проспективных исследований по оценке эффективности терапии этого этапа не превышают по продолжительности 8-10 недель. Данные основных метааналитических исследований указывают, что при такой продолжительности практически не существует различий в эффективности между антидепрессантами разных поколений (табл. 2) [7-11]
Несмотря на убедительные данные доказательной медицины, у некоторой части практических психиатров сохраняется представление о большей эффективности трициклических антидепрессантов в лечении больных тяжелыми вариантами депрессий (меланхолической и психотической) в стационарных условиях. В противоположность этому, при сравнении отдельных антидепрессантов было показано, что серотонинергический антидепрессант Феварин по некоторым показателям превосходил в эффективности трициклические антидепрессанты в терапии тяжелых меланхолических и психотических депрессивных состояний у стационарных больных [13]. Публикации масштабных ретроспективных анализов реальной клинической практики также свидетельствуют, что в период активной лекарственной терапии динамика последовательной редукции аффективных симптомов не зависит от принадлежности выбранного антидепрессанта к тому или иному поколению [14].
В последнее десятилетие при проведении исследований антидепрессивной терапии основным критерием эффективности активного этапа лечения является достижение ремиссии, что соответствует современным целям терапии депрессивного расстройства. Ремиссией в клинических исследованиях считается состояние больного, при котором депрессивная симптоматика не превышает 7 баллов по шкале Гамильтона или 12 баллов по шкале Монтгомери-Асберг. Сопоставляя результаты контролированных исследований, можно сделать вывод, что положительная терапевтическая реакция отмечается у 50-65% больных и только 2/3 из них достигают состояния ремиссии. Оказалось, что по мере снижения выраженности депрессивных симптомов и увеличения продолжительности лечения общее качество терапии определяется не только эффективностью препарата, но и другими факторами.
Так, при анализе причин прекращения больными терапии в процессе клинических исследований (сводный анализ 68 исследований) было показано, что при равной эффективности трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) больные в группе трициклических антидепрессантов статистически значимо чаще преждевременно прерывали лечение по причине непереносимости лечения и побочных явлений [15,16]. На этом основании в научной литературе стали различать понятия эффективности (efficacy) и результативности (effectiveness) терапии. Результативность лечения как более широкое понятие включает:
· эффективность – в этой области наиболее важными показателями будут степень и скорость купирования симптоматики, а также частота обострений. Эти категории связаны с понятием адекватности дозировок;
· переносимость – здесь наиболее уместными являются показатели побочных явлений, безопасности и удобства приема терапии;
· функционирование – предполагает оценку исполнения повседневных занятий и качества жизни. Эти элементы в последнее время пытаются оценивать количественно (с большим или меньшим успехом), для того чтобы иметь возможность их ввести в дизайн контролированных исследований;
· приемлемость – является достаточно общим понятием, связанным с первыми тремя, и предполагает не только приемлемость лекарства для больного, но и его отношение к условиям лечения и ко всем участникам терапевтического процесса. Основным показателем оценки в этом аспекте будет комплайенс. Если больной не соблюдает рекомендованный режим терапии, то показатели эффективности и переносимости теряют какое-либо значение.
По сути дела, достижение и поддержание ремиссии по мере снижения тяжести депрессивного состояния определяется оценкой больного степени соответствия получаемой терапии его ожиданиям улучшения самочувствия и его готовностью переносить побочные явления. В реальной клинической практике больной, принимающий трициклические антидепрессанты, испытывает нарастающий дискомфорт в связи с проявлениями основных признаков побочных антихолинергических и гистаминергических эффектов:
· сухость во рту;
· нечеткость зрения;
· запоры;
· вялость / усталость / чрезмерная седация;
· прибавка в весе;
· ортостатическая гипотензия;
· тахикардия;
· неустойчивость и головокружение.
Эти жалобы затрудняют для больного и его ближайшего окружения оценку положительной динамики собственно депрессивной симптоматики и зачастую трактуются как недостаточная эффективность лечения. На практике значительная часть больных депрессией не имеют четких представлений о сути болезни и задачах лечения (в отличие от больных, принимающих участие в клинических испытаниях). Спустя несколько недель лечения сочетание редуцированных, но не исчезнувших депрессивных симптомов и плохо переносимых побочных явлений заставляет больных сомневаться в дальнейшем прогрессе терапии. И еще на этапе активной терапии больные перестают придерживаться терапевтических рекомендаций [17]:
– 30% не воспользуются выписанным рецептом;
– 25-33% прекращают терапию в течение 1 месяца;
– более 40% прекращают терапию в течение 3 месяцев;
– большинство (62%) не ставят своего врача в известность о прекращении лечения.
Именно благоприятный профиль переносимости СИОЗС позволяет реально оценить не только уменьшение тяжести депрессии, но и восстанавливающиеся возможности функционирования. В 70-х – в начале 80-х годов (период классических антидепрессантов) можно было декларировать необходимость продолжительной терапии, но практически ни один из участников лечебного процесса не видел возможности ее осуществления. Так в 80-х годах конечной целью терапии виделось достижение ремиссии как состояния с наличием не более 1-3 депрессивных симптомов продолжительностью несколько недель [18].
В последнее десятилетие благодаря накопившимся данным об эффективности и переносимости новых антидепрессантов, в частности СИОЗС, обсуждаемые критерии ремиссии стали оцениваться исходя из следующих параметров:
· степени редукции симптомов – практически бессимптомное или с минимумом симптомов состояние (не более 7 баллов по шкале Гамильтона);
· продолжительности ремиссии – устойчивое состояние от нескольких недель до нескольких месяцев;
· уровень нарушения социального функционирования – конечная оценка качества ремиссии, определяется восстановлением и дальнейшим совершенствованием доболезненного функционирования.
Таким образом, оптимальным результатом лечения будет ремиссия без остаточной симптоматики, без нарушения социального функционирования и с продолжительностью, исчисляемой месяцами. Соответственно хорошей, но частичной может считаться ремиссия с продолжительным отсутствием симптомов, но с неполным функциональным восстановлением. Недостаточной или неполной ремиссией может считаться состояние, при котором остаются минимальными как уровень симптоматики, так и недостаточность функционирования [19].
Суммируя раздел статьи об активном этапе терапии, следует подчеркнуть, что новые антидепрессанты, в первую очередь СИОЗС, не уступают в эффективности классическим – трициклическим, но значительно превосходят их по переносимости и приемлемости для больного. Это позволяет не только достичь уровня терапевтической реакции (50% редукции симптоматики) в предполагаемый 4-8-недельный срок, но и сформировать клиническую основу ремиссии (выраженность симптомов не более 7 баллов по шкале Гамильтона или 12 по шкале MADRS) во временных рамках данного этапа (8-12 недель) благодаря соблюдению адекватности терапевтического вмешательства – достаточная дозировка препарата при достаточной продолжительности терапии.

Выбор антидепрессантов на этапе стабилизирующей (продолжающейся) терапии
Первоначально следует указать, что в рамках контролированных сравнительных испытаний у больных, достигших состояния ремиссии и продолживших лечение тем же препаратом, трициклические антидепрессанты и СИОЗС имели сопоставимую противорецидивную эффективность. Однако даже в этой особо подобранной популяции больные, принимающие трициклические антидепрессанты, практически в два раза чаще отказывались от дальнейшего лечения по причине непереносимости побочных явлений по сравнению с больными, принимающими СИОЗС [20]. В реальной клинической практике антихолинергические побочные явления трициклических антидепрессантов указываются больными как основная причина прекращения поддерживающей терапии (60%) [21]. Даже в тех случаях, когда больные соглашаются с рекомендацией продолжить лечение после купирования депрессивной симптоматики, эти побочные явления ведут в большинстве случаев к назначению терапевтически недостаточных дозировок препаратов – 25-50 мг/сутки любого из трициклических антидепрессантов. Такой уровень дозировок не обладает антидепрессивным эффектом, но вполне достаточен для сохранения побочных явлений.
Основным преимуществом благоприятного профиля побочных явлений антидепрессантов класса ингибиторов обратного захвата серотонина является готовность больного продолжать поддерживающее лечение достаточное время и в адекватных дозировках. Основной вывод метааналитических сравнений частоты прекращения поддерживающей терапии трициклическими антидепрессантами и СИОЗС – существенное повышение комплайенса при долгосрочном назначении СИОЗС.
Существуют ли различия в эффективности и результативности СИОЗС при проведении поддерживающего лечения? В большинстве метаанализов СИОЗС сравниваются как класс с отдельными трициклическими или другими новыми, не-СИОЗС антидепрессантами. В таблице 3 приведены данные основных плацебо контролированных исследований эффективности поддерживающей терапии конкретными серотонинергическими препаратами. В рамках контролируемых клинических испытаний эффективность продолжительной терапии представлена оценкой частоты возникновения обострения/повторного эпизода. Общепринятыми в этом случае являются схемы с перекрестным дизайном. При перекрестном исследовании больные получают лекарственные назначения в течение депрессивного эпизода и продолжают принимать эти назначения еще 2-3 месяца после формирования состояния ремиссии. После этого те больные, которые продолжают находиться в состоянии ремиссии, рандомизированно разделяются на две группы для проведения двойного слепого исследования. В одной группе больные продолжают получать лекарственный препарат, в другой – переводятся на плацебо. Все больные наблюдаются чаще всего на протяжении 1 года. Результат измеряется количеством обострений депрессивного состояния в обеих группах.
Из вышеприведенной таблицы 3 видно, что ни один серотонинергический антидепрессант не превосходит другой по эффективности, а частота обострений или повторных эпизодов в сравнении с плацебо в среднем ниже на 15-25%.
Обращаясь к одной из основных целей поддерживающей терапии – восстановлению доболезненного уровня функционирования, можно утверждать, что в рамках доказательной медицины методологически очень сложно оценить этот фактор. Основными источниками оценок являются клинико-анамнестические и статистически-эпидемиологические исследования, а также методы самооценки больных.
В целом успешность терапии на поддерживающем и профилактическом этапе определяется сочетанием адекватной лекарственной терапии и комплекса реабилитационных мероприятий. Вероятность преждевременного прекращения терапии на этом этапе в наибольшей степени определяется переносимостью побочных явлений и связана с сексуальной дисфункцией и отдаленной прибавкой в весе. Изменение массы тела ассоциируется с высоким риском несоблюдения режима терапии и неприятием необходимости лечения. Чаще всего это становится значимым при продолжительной антидепрессивной терапии [22]. В отличие от трициклических антидепрессантов СИОЗС в первые недели приема могут вызывать снижение массы тела с последующим его нарастанием к 6-му месяцу и далее. В наибольшей степени прибавка в весе описана для пароксетина, сопоставимая с таковой при приеме трициклического антидепрессанта – кломипрамина. Так, при терапии свыше 6 месяцев увеличение массы тела более чем на 7% описано у 25,5% больных, принимавших пароксетин, 6,8% – флуоксетин, 4,2% – сертралин. Длительный прием Феварина не вызывает увеличения массы тела. Выдвигается предположение, что Феварин может участвовать в регуляции уровня основного обмена [23].
Мужчины, страдающие депрессией, в два раза чаще предъявляют жалобы на нарушение эрекции, чем лица мужского пола в общей популяции. С другой стороны, возникающие при длительной терапии СИОЗС такие проявления сексуальной дисфункции, как потеря либидо, аноргазмия, эректильная дисфункция и нарушение эякуляции у мужчин ограничивают терапию СИОЗС. По степени негативного воздействия на сексуальную функцию серотонинергические антидепрессанты располагаются в такой последовательности (от максимального к минимальному) – пароксетин, флуоксетин, циталопрам, сертралин, флувоксамин [24]. Двойное слепое рандомизированное исследование 60 больных с преждевременной эякуляцией продемонстрировало, что Феварин и плацебо не влияют на эякуляцию в отличие от статистически значимого влияния пароксетина, флуоксетина и сертралина, наибольший эффект был описан для пароксетина [25]. Это подтверждается результатами нескольких исследований, в которых больные опрашивались по поводу различных проявлений сексуальной дисфункции (аноргазмия, задержка эякуляции, импотенция и др.). Наибольшая частота жалоб совпадала с пароксетином, наименьшая – с Феварином [26]. Один из наиболее распространенных новых антидепрессантов двойного (норадренергического и серотонинергического) спектра действия – венлафаксин также ассоциируется с выраженными нарушениями сексуальной функции, как минимум сопоставимыми с пароксетином [27].
Следовательно, в рамках продолжительной антидепрессивной терапии все СИОЗС обладают сопоставимой профилактической эффективностью, но отличаются друг от друга переносимостью побочных явлений. В настоящее время в руководствах по психофармакотерапии при выборе антидепрессивного препарата рекомендуется учитывать вероятность отдаленного побочного действия на изменение массы тела и сексуальную функцию, в особенности при переходе к стабилизирующему этапу лечения. В процессе продолжительной терапии эти побочные явления во многом определяют комплайенс.
За последние годы терапевтический арсенал психиатров пополнился несколькими новыми антидепрессантами с более широким нейрохимическим спектром действия, но лишенных отрицательных свойств классических трициклических препаратов. Высказываются предположения, что эти препараты могут обладать большей эффективностью по сравнению с СИОЗС, а спектр побочных свойств, отличный от такового у СИОЗС, может быть более приемлемым для некоторой категории больных, в особенности при проведении продолжительной терапии. В недавно опубликованном метааналитическом обзоре сравнивались результаты клинических испытаний антидепрессантов СИОЗС как класса с наиболее распространенными новыми антидепрессантами различного спектра действия – венлафаксином, миртазапином и бупропионом [28]. В основу работы был положен анализ причин прекращения терапии новыми антидепрессантами. Если высказанные выше предположения являются справедливыми, то в рамках строгих клинических исследований в группе больных, принимавших СИОЗС, частота прерывания терапии должна быть выше по причине как недостаточной эффективности, так и непереносимости побочных явлений.
Результаты сравнения СИОЗС как класса с венлафаксином, миртазапином и бупропионом по материалам 20 контролированных двойных слепых исследований:
· 90% всех больных испытывали как минимум 1 побочное явление;
· большинство сообщенных побочных явлений были минимальной выраженности (головная боль, потливость, сухость во рту) и хорошо переносились;
· отдельные сообщения о побочных явлениях были значительны (тошнота, диарея, сексуальная дисфункция, головокружение) и были основанием для прекращения терапии;
· в среднем 15% больных прекратили участие в исследованиях в связи с непереносимостью побочных явлений.
Приведенные в таблицах 4, 5, 6 материалы свидетельствуют о том, что частота досрочного прекращения терапии по причине неэффективности или непереносимости побочных явлений статистически значимо не отличалась между сравниваемыми препаратами. С учетом искусственности подбора пациентов для клинических испытаний эти данные не могут в полной мере отражать реалии повседневной клинической практики. Однако накопленная база данных по переносимости и безопасности СИОЗС, в том числе и при продолжительном лечении в условиях реальной клинической практики, является ведущим основанием для врача-клинициста при планировании антидепрессивной терапии.

Профилактическая терапия
Понятие профилактики относится к предотвращению будущих эпизодов, а не обострений только что купированного депрессивного состояния. Профилактика предполагает продолжение лечения обычно на протяжении нескольких лет. Последнее слово в решении вопроса о профилактическом лечении принадлежит самому больному, поскольку именно ему приходится оценивать влияние побочных эффектов и различных нюансов терапевтического режима на качество собственной жизни и принимать на себя расходы за это лечение. Для того чтобы больной смог принять правильное решение, врач должен дать рекомендации, базирующиеся на таких сведениях:
· истории настоящего заболевания, включая количество перенесенных аффективных эпизодов;
· тяжести предшествующих эпизодов, включая суицидальные намерения;
· продолжительности «светлого» промежутка между эпизодами;
· наличии остаточной (пусть и незначительной) симптоматики в период ремиссии;
· характере развития эпизода.
В конечном счете, только полная информированность позволяет больному избрать правильное решение, принимать ли ему лекарство постоянно или подвергаться риску возможного обострения после прекращения антидепрессивной терапии.
За последнее десятилетие стало очевидным, что резкая отмена целого ряда антидепрессивных препаратов может вызывать появление синдрома отмены. На практике не всегда легко дифференцировать признаки обострения депрессивного эпизода при недостаточной терапии или появление синдрома отмены.
Симптомы отмены при прерывании терапии СИОЗС, чаще незначительные, редко – выраженные, начинаются спустя 1-10 дней после прекращения терапии (для флуоксетина до 24 дней).
Симптомы прекращения (отмены) [29]:
– вестибулярные нарушения (неустойчивость, головокружение, атаксия);
– дисфункция ЖКТ (тошнота и рвота);
– ощущения простудного характера (слабость, вялость, миалгии, озноб);
– сенсорные нарушения (парестезии, ощущение «электрического тока»);
– нарушения сна («сон наяву», инсомния);
– психические симптомы (беспокойство, тревога, раздражительность).
По материалам Британского агентства по контролю за лекарственными средствами, наибольшая частота сообщений о появлении признаков отмены зафиксирована при приеме пароксетина и венлафаксина, наименьшая – при приеме Феварина и миртазапина (табл. 7). Частота возникновения синдрома отмены при приеме пароксетина 100-кратно превосходит частоту появления при приеме Феварина [30]. Научный отдел того же агентства по лекарственной безопасности проводил сравнение флувоксамина (Феварина), пароксетина, флуоксетина и сертралина в когортном исследовании. Частота возникновения симптомов отмены при приеме пароксетина была существенно выше в сравнении с другими СИОЗС [31].
Возможный риск появления синдрома отмены следует учитывать при первоначальном выборе антидепрессивной терапии, а также при переходе к стабилизирующей и профилактической продолжительной терапии. Для препаратов пароксетин и венлафаксин прекращение терапии следует проводить постепенно на протяжении 4-6 недель. Больной должен быть обязательно предупрежден о существующем риске и обязательно участвовать в принятии решения о выборе терапии.
В заключение можно утверждать, что большинство представителей второго поколения антидепрессантов:
· не уступают в эффективности трициклическим антидепрессантам, но в значительной степени превосходят их по критерию переносимости побочных эффектов;
· обладают равной эффективностью как при краткосрочной активной терапии, так и при продолжительной стабилизирующей терапии;
· отличаются между собой (включая представителей СИОЗС по отдельности) спектром побочных эффектов.
С учетом равной эффективности всех антидепрессантов при выборе лекарственной терапии врач должен руководствоваться:
– существующим опытом применения лекарственных средств;
– полнотой сведений о безопасности и переносимости препаратов;
– экономической целесообразностью;
– вероятностью возникновения синдрома отмены.
Выбор антидепрессанта всегда индивидуален, зависит от психопатологической динамики, личностных характеристик больного, соматического состояния.
Антидепрессанты СИОЗС имеют ряд преимуществ, но не лишены некоторых недостатков. Основным преимуществом этой группы препаратов является хорошо изученный на всех этапах терапии благоприятный профиль побочных эффектов. В этой группе препаратов Феварин может быть препаратом выбора при планировании продолжительной терапии.

Литература
1. Keller V.B. et al. Time to recovery, chronicity and level of psychopathology in major depression: a prospective follow-up of 413 subjects. Archives of General Psychiatry, 1992, 49, 809-816.
2. Keller M.B., Shapiro R.W., Lavori P.W., Wolfe N. Relapse in major depressive disorder: analysis with the life table. Arch Gen Psychiatry 1982;39:911-915.
3. Lavori P.W., Dawson R., Mueller T.B. Causal estimation of time-varying treatment effects in observational studies: application to depressive disorder. Stat Med. 1994 Jun 15;13(11):1089-100.
4. Janicak P.G., O'Connor E. Major affective disorders: issues involving recovery and recurrence. Curr Opin Psychiatry 1990;3:48-53.
5. Kupfer D.J. Long-term treatment of depression. Journal of Clinical Psychiatry, 1991, 52 (Supl.5) 28-34.
6. Kupfer D., Frank E. The minimum length of treatment for recovery. In: Montgomery S.A., Rouillo F., eds. Long-term Treatment of Depression.. London: John Wiley & sons Ltd 1992; 33-52.
7. Anderson I., Tomenson B.M. Treatment discontinuation with SSRIs compared with tricyclic antidepressants: a meta-analysis. BMJ, 1995, 310, 1433-1438.
8. Montgomery S.A., Kasper, S. Comparison of compliance between serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis. International Clinical Psychopharmacology, (1995), 9 (suppl.4)33-40.
9. Anderson I.M., Edwards J.G. Guidelines for choice of SSRIs in depressive illness. Advances in Psychiatric Treatment. 2000, 7, 170-180.
10. Geddes J.R. et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet, 2003, 361, 653-661.
11. Olver J.S. et al. Third-generation antidepressants. Do they offer advantages over the SSRIs CNS Drugs, 2001, 15, 941-954.
12. Яничак Ф.Д., Дэвис Д.М., Прескорн Ш.Х., Айд Ф.Д. Принципы и практика психофармакотерапии., К.: Ника-Центр, 1999; 728 с.
13. Anderson I. Lessons to be learned from meta-analyses of newer versus older antidepressants. Advances in Psychiatric Treatment, 1997, 3, 58-63.
14. Kessing I.V., Hansen M.G. et al. Course of illness in depressive and bipolar disorders. Naturalistic study. 1994-1999. British Journal of Psychiatry, 2004, 185.372-377.
15. Song F., Freemantle N., Sheldon T.A., et al. Selective Serotonin reuptake inhibitors: meta-analysis of efficacy and acceptability. BMJ 1993, 306, 683-6.
16. Tollefson G.D. Antidepressant treatment and
possible side-effect considerations. J Clin Psychiatry, 1991, (suppl. 5) 4-13.
17. Katon W., Von Korff M., Lin E., Walker E., Simon G.E., Bush T., Robinson P., Russo J. Collaborative management to achieve treatment guidelines. Impact on depression in primary care. JAMA. 1995;273:1026-1031.
18. Spitzer R.L. et al. Reserch Diagnostic Criteria: rational and reliability. Archive of General Psychiatry, 1978; 35:773-782.
19. Karp J.F., Buysse D.J. Houck, P.R., Cherry C., Kupfer D.J. and Frank E. Relationship of Variability in Residual Symptoms With Recurrence of Major Depressive Disorder During Maintenance Treatment. Focus, January 1, 2005; 3(1): 161-169.
20. Gregory E. Simon; John Heiligenstein; Dennis Revicki; Michael VonKorff;Wayne J. Katon; Evette Ludman; Louis Grothaus; Edward Wagner. Long-term Outcomes of Initial Antidepressant Drug Choice in a «Real World» Randomized Trial. Arch Fam Med. 1999;8:319-325.
21. Stahl S.M. Selecting an antidepressant by using mechanism of action to enhance efficacy and avoid side effects. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 18:23-9.
22. Sussman N., Ginzberg D. Weight gain associated with SSRIs. Primary Psychiatry, 1998; 1; 36-41.
23. Fernstrom M.H. Depression, antidepressants and body weight change. Ann NY Acad Sci 1998; 575; 31-9.
24. Labbate L.A. Sex and serotonin reuptake inhibitor antidepressants. Psychiatr Ann, 1999; 29; 571-9.
25. Waldinger M. et al., The effect of SSRIs on ejaculation: a double-blind, placebo-controlled study with fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine and sertraline. J Clin Psychopharmacology 1998; 18; 274-81.
26. Montejo A. et al. SSRI-induced sexual disfunction: fluoxetine, sertraline, paroxetine and fluvoxamine in a prospective multicenter, and descriptive clinical study of 344 patients. J Sex Marital Ther 1997; 23; 176-94.
27. Montejo A. et al. Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 patients. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl. 3) 10-21.
28. Garlehner et al. Discontinuation rates for selective serotonin reuptake inhibitors and other second-generation antidepressants in outpatients with major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. International Clinical Psychopharmacology 2005, 20; 59-69.
29. Shatzberg et al. Serotonin reuptake inhibitors discontinuation syndrome: a hypothetical definition. J Clin Psychiatry 1997; 58 (Suppl.7); 5-10.
30. Price J.S. et al. A comparison of post-marketing safety of four selective serotonin reuptake inhibitors including the investigation of symptoms occurring on withdrawal. Br J Clin Pharmacol. 1996; 42; 757-63.
31. Mackay et al. A comparison of fluvoxamine, fluoxetine, sertraline and paroxetine examined by observational cohort studies. Pharmacoepidemiol Drug Safety 1997; 6; 235-6.