Некоторые клинические аспекты решения проблемы резистентной шизофрении

Как известно, современной мировой психиатрии в настоящее время приходится решать целый ряд серьезных проблем. Одной из них является терапевтическая резистентность при шизофрении. От 5 до 30% (по данным различных авторов) больных этим заболеванием становятся с течением времени резистентными к применению стандартных нейролептиков.

Следовательно, терапевтические возможности данного класса лекарственных средств сегодня ограничены [2]. Стандартные нейролептики, успешно применяемые в течение нескольких десятилетий как для лечения острых и подострых психотических состояний, так и в качестве поддерживающей терапии во время ремиссий, оказывают преимущественное влияние на дофаминовые рецепторы.

Резистентность к терапии

Если в течение 1-2 лет больным с правильно установленным диагнозом назначают адекватные дозы разных видов и разными общепринятыми путями введенных нейролептиков и получают при этом неудовлетворительный результат, то говорят о терапевтической резистентности [2]. Предложена модель континуума, согласно которой большинство больных реагируют на лечение на субоптимальном уровне, что проявляется в незначительном улучшении состояния в процессе лечения при постоянном сохранении значительно выраженных симптомов и связанной с ними социальной несостоятельности [3].

Описано 4 группы терапевтической резистентности при психических заболеваниях:

1. Обусловленная клиническим фактором (прогнозируется плохая курабельность).
2. Обусловленная как клиническими, так и терапевтическими факторами.
3. Обусловленная терапевтическими факторами.
4. Идиопатическая резистентность с невыявленными факторами [1].

Если резистентность обусловлена клиническими факторами (первая группа), прогнозируемая плохая курабельность может быть изначальной, т. е. наблюдается с самого начала болезни, когда речь идет о резкой прогредиентности процесса, с углублением уровня психопатологических расстройств, несмотря на все меры интенсивной терапии и средства повышения эффективности лечения (составляет всего 3%). Например, шизофрения на «патологически измененной почве» либо осложнение дополнительными патогенными факторами приводят к резистентности.

Более часто встречается резистентность второй группы (16,3%), которая обусловлена сочетанием клинических и терапевтических факторов. Здесь речь идет об умеренно прогредиентном течении процесса с формированием на поздних этапах стабилизированных состояний, когда достигнут реальный в настоящее время предел возможностей терапии, обычно при недостаточности социореабилитационного воздействия.

Снижение психотропного действия препарата при длительном его введении в связи с адаптацией организма возможно при резистентности, обусловленной терапевтическими факторами (12,6% всех случаев резистентности). Здесь в начале психофармакотерапии отмечается определенный терапевтический эффект, который при дальнейшем лечении становиться все менее выраженным, несмотря на отсутствие признаков прогредиентности процесса.

Более часто (41,6%) наблюдаются больные, реакцию на лечение у которых правомерно было бы обозначить как псевдорезистентность, где при более тщательном клиническом анализе выявилась неадекватность или недостаточная интенсивность прежней терапии.

Кроме того, выделяют группу пациентов с так называемой отрицательной резистентностью [4]. Она включает случаи невозможности назначения адекватных доз нейролептиков из-за выраженности побочных эффектов. Длительное применение малых доз препаратов, как правило, ухудшает течение болезни, ведет к формированию вторичной резистентности [5].

И, наконец, у части больных, несмотря на прогностически благоприятные тенденции течения процесса и достаточно интенсивную терапию, добиться лечебного эффекта не удается. Речь идет не об осложнениях, а о затяжных и резистентных к лечению эндогенных аффективных и аффективно-бредовых приступах, которые не удается купировать даже интенсивной терапией. Эти больные составляют небольшую часть случаев терапевтической резистентности. Авторы справедливо предостерегают от поспешного отнесения больных к этой категории – она составляет лишь 12,1% всех случаев, квалифицируемых при направлении в стационар как резистентные [1].

Терапевтическая резистентность при применении стандартных нейролептиков может быть следствием таких наиболее часто встречающихся причин:

• стандартные нейролептики оказывают недостаточное действие на негативную симптоматику, их действие прежде всего направлено на редукцию позитивных нарушений;
• стандартные нейролептики вызывают побочные действия, которые затрудняют терапию шизофрении, из-за чего ряд больных отказываются от приема нейролептиков, что ведет к обострению психоза;
• отрицательная резистентность – невозможность назначения адекватных доз нейролептиков из-за выраженности побочных эффектов;
• длительное применение малых доз нейролептиков, как правило, ухудшает течение болезни и ведет к формированию вторичной резистентности;
• несоблюдение больным режима и схемы лечения;
• неадекватная биодоступность нейролептика вследствие его избыточного связывания с белком;
• неправильно установленный диагноз [2, 3, 4, 7-9].

Антипсихотические препараты

Основное фармакодинамическое действие абсолютного большинства типичных нейролептиков осуществляется путем блокирования D2-рецепторов. Практически это означает, что клинически эффективная дозировка (а точнее, концентрация в крови действующего вещества) в плане купирования продуктивной психотической симптоматики должна быть пропорциональна сродству этого вещества к данному типу рецепторов. Таким образом, основываясь на научных представлениях о рецепторном механизме действия, можно сделать вывод о преимуществе и большей логичности приспособления дозировки одного препарата по сравнению с комбинированием двух и более средств с одним и тем же механизмом действия. А точнее (без всякого «научного лукавства») нет никакого – ни теоретического, ни практического смысла в комбинации средств с одним и тем же механизмом действия (блокада D2-рецепторов) на психотическую симптоматику. Результативность сочетанного назначения нейролептиков с целью предотвращения или уменьшения побочных явлений мы обсудим далее.

Второе поколение антипсихотических средств в отличие от нейролептиков обладает достаточно сложным фармакологическим профилем [10]. В этой группе атипичных антипсихотиков наиболее широко в нашей стране ииспользуются клозапин, рисперидон, оланзапин, квитиапин, амисульпирид, сертиндол, а в ближайшее время к ним присоединятся зипразидон арипипразол и асенапин. Каждому из них присущ свой особый многосторонний фармакологический профиль, а единственное, что их объединяет – сравнительно слабое (в смысле сродства к рецепторам) и отнюдь не ведущее антагонистическое действие на D2-рецепторы, а в случае с арипипразолом даже и вовсе не антагонистическое действие. Для большей части из них, но не для всех, терапевтическое действие осуществляется в процессе мощной блокады серотонинергических 5-HT2A-рецепторов и слабо потенцированной блокады D2-рецепторов [11]. При этом терапевтическая эффективность атипичных антипсихотиков в отношении продуктивной психотической симптоматики не уступает таковой у нейролептиков, а сочетанное серотонинергически-дофаминергическое действие лежит в основе их эффективности в редукции негативной процессуальной симптоматики. Теоретически при чрезвычайно высоких дозировках атипичных антипсихотиков, кратно превышающих рекомендуемые терапевтически эффективные, можно достичь той степени блокады D2-рецепторов, которая вызывается нейролептиками.

Индивидуальные фармакологические отличия антипсихотиков 2-го поколения, а следовательно, и результативность терапии ими связаны с различной аффинностью к другим видам дофаминергических и серотонинергических рецепторов и сродством к адренергическим, гистаминергическим, глутаматергическим и мускариновым рецепторам. Сочетание различных вариантов полирецепторного действия и определяет индивидуальную терапевтическую результативность каждого из антипсихотических препаратов 2-го поколения как в плане действия на ведущие симптомы психотического расстройства, так и в отношении профиля побочных свойств. Например, клозапин, кветиапин и зипразидон являются частичными агонистами 5-HT1A-рецепторов. Возможно, это действие связано с их положительным эффектом на когнитивное функционирование, снижение симптомов тревоги и депрессии, а также с тем, что эти препараты не только не вызывают экстрапирамидные побочные явления, а возможно, и уменьшают существующие. Или, например, серотонинергические рецепторы 5-HT6 и 5-HT7.

Активность этих рецепторов отчасти связана с различными функциями когнитивной сферы и регуляцией циркадного ритма. Клозапин имеет сродство к обоим этим рецепторам, рисперидон – только к 5-HT7, оланзапин – к 5-HT6. Теоретически, комбинируя антипсихотические препараты различного рецепторного профиля, можно моделировать желаемое действие не только на клинические проявления болезни, но и на определенные нейропсихологические функции, что, в конечном счете, повышает качество реабилитации.

Конечно, намного лучше было бы иметь в терапевтическом арсенале специфические средства, действующие прицельно на определенный вид рецепторов, что было бы удобным дополнением к назначению ведущего антипсихотического препарата. В настоящее время такой уровень терапии пока еще не достигнут хотя бы потому, что наши знания о функции тех или иных рецепторов в их взаимодействии еще не очень значительны.

Место клозапина в лечении пациентов с шизофренией

Результативность сочетанного назначения клозапина и нейролептиков является предметом давнего и пристального внимания специалистов. Отчасти это связано с тем, что клозапин в отличие от других атипичных антипсихотиков применяется в клинической практике уже около 20 лет, но также и потому, что он был признан за это время антипсихотическим препаратом резерва. Основанием для такой комбинации было представление, что не для всех больных монотерапия клозапином достаточна для купирования продуктивной психотической симптоматики. Здесь следует упомянуть уже формулировавшийся вопрос об истинном преимуществе атипичных антипсихотиков и их родоначальнике – клозапине. В любом случае, в различных западных странах, а также и в нашей стране более 50% больных, принимающих клозапин, дополнительно получают еще и нейролептики [12]. Во многих случаях доза клозапина в такой комбинации столь незначительна, что следовало бы говорить о дополнительном назначении клозапина к нейролептику, а не наоборот.

В нашей стране назначение 12,5-25 мг клозапина в качестве снотворного на период от нескольких недель до нескольких лет и в большинстве случаев без соответствующего мониторинга формулы крови стало распространенной практикой. Трудно говорить о собственно антипсихотическом эффекте такого «потенцирования», однако такая практика перестает вызывать улыбку хотя бы потому, что риск нейтропении и агранулоцитоза не является дозозависимым.

Все же прежде чем говорить о комбинированном назначении нейролептиков и клозапина, следует указать на проблему адекватности как назначения клозапина в качестве средства преодоления терапевтической резистентности, так и его дозировки и продолжительности приема. В ряде западных стран в существующих официальных рекомендациях клозапин предлагается назначать после отсутствия или недостаточности эффекта или непереносимости как минимум двух антипсихотических средств разных химических классов, принимавшихся в дозах, эквивалентных не менее 500 мг/сут аминазина, на протяжении 8-16 недель для каждого.

Для решения вопроса об эффективности последующей монотерапии клозапином в отношении терапевтически резистентных состояний препарат следует назначать в диапазоне дозировок в 150-600 мг/сут (а в редких случаях до 800мг/сут) на период от 3 до 18 месяцев [13] Только после этого следует рассматривать возможность дополнительного назначения нейролептика.

Из наиболее часто назначаемых нейролептиков отмечают галоперидол и тиоридазин, реже - зуклопентиксол (в случаях гебоидного и суицидального поведения, а также дипсоманических тенденций). В существующих публикациях и сообщениях в интернете на эту тему содержатся в основном ретроспективные обобщения клинического опыта. Отмечается, что дополнительное к клозапину назначение конвенционных нейролептиков как в малых, так и в стандартных дозировках позволяет лучше контролировать продуктивную психотическую симптоматику, снижать дозировку клозапина в случае непереносимости длительного седативного эффекта или стойкой гиперсаливации. Дополнительно отмечается, что клозапин предотвращает в значительной степени риск возникновения экстрапирамидных побочных явлений при сочетанном приеме галоперидола или зуклопентиксола.

Упоминая об опыте сочетания клозапина с другими атипичными антипсихотиками, следует отметить, что в большинстве случаев отмечается значительно более выраженный и устойчивый положительный эффект в отношении продуктивной психотической симптоматики по сравнению с действием каждого из применяемых антипсихотиков в отдельности. Наибольшее количество свидетельств накоплено о комбинации с рисперидоном. Высказывается предположение о синергическом взаимодействии этих препаратов в виде повышения уровня концентрации клозапина в крови почти в два раза при назначении рисперидона [14].

Недавно появилось предварительное положительное сообщение о проводившемся в нескольких европейских странах открытом клиническом испытании комбинации клозапина и амисульпирида. Ни в одном из сообщений не обсуждается результативность комбинации клозапина с атипичным антипсихотиком в плане улучшения когнитивного функционирования и негативной симптоматики. По всей видимости, это связано с непродолжительностью таких попыток комбинированного лечения.

В октябре сего года ЗАО «Киевский витаминный завод» приступил к выпуску качественного и доступного отечественного клозапина под торговым названием Азапин в дозировке 100 мг по 50 таблеток в упаковке. Безусловно, производство данного препарата позволит решить отечественной психиатрии проблему высокой стоимости терапии резистентной шизофрении дорогостоящими зарубежными атипичными антипсихотиками.

Литература

1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1988. – 528 с.
2. Brenner H.D., Dencker S.I., Goldstein M. et al. Defining treatment refractoriness in schizophrenia // Schizophrenia Bulletin. – 1990. – № 16. – P. 551-561.
3. Вид В.Д. Психоаналитическая психотерапия при шизофрении. – СПб.: Институт им. В. М. Бехтерева, 1993.
4. Вовин Р.Я., Аксенова И.О. и др. Проблема хронизации психозов и преодоление терапевтической резистентности (на модели депрессивных состояний) // Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных / Под ред. Р. Я. Вовина, Г. Е. Кюне. – М.: Медицина, 1981. – С. 151-181.
5. Morrison D.P. Management of treatment refractory schizophrenia // British Journal of Psychiatry. – 1996. – Vol. 169, suppl. 31. – P. 15-20.
6. Osser D.N. A systematic approach to pharmacotherapy in patients with neuroleptic resistant psychoses // Hospital and Community Psychiatry. – 1989. – Vol. 40. – P. 921-927.
7. Костерин Д.Н., Мазо Г.Э., Иванов М.В. Применение рисполепта для лечения терапевтически резистентных случаев шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. – 2000. – Вып. 1. – С. 46-48.
8. Лечение психических расстройств различной этиологии: Учебное пособие / Под ред. Н.Е. Бачерикова, П.Т. Петрюка. – Харьков: Основа, 1995. – 152 с.
9. Стол С.М. Новые достижения в терапии шизофрении // Шизофрения. Изучение спектра психоза / Под ред. Р. Дж. Энсилла, С. Холлидея, Дж. Хигенботтэма; Пер. с англ. – М.: Медицина, 2001. – С. 154-170.
10. Schotte A., Janssen P.F., Gommeren W. et al. (1996) Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology (Berl) 124(1-2):57-73.
11. Meltzer H.Y., Matsubara S., Lee J.C. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. Pharmacol Exp Ther 251(1):238-241.
12. Naber D., Holzbach R., Perro C., Hippius H. (1992) Clinical management of clozapine patients in relation to efficacy and side-effects. Br J Psychiatry 160 (suppl 17):54-59.
13. Wilson W.H. (1996) Time required for initial improvement during clozapine treatment of refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 153(7):951-952.
14. Tyson S.C., Devane C.L., Risch S.C. (1995) Pharmacokinetic interaction between risperidone and clozapine. Am J Psychiatry 152(9):1401-1402.