Проблема фармакотерапии невротических и соматизированных депрессий: критерии выбора антидепрессантов

Проблема депрессивных состояний является в настоящее время одной из ведущих медико-социальных проблем современного общества. По различным данным, в мире насчитывается от 100 до 200 млн. больных депрессиями [10, 13], а хотя бы один депрессивный эпизод в своей жизни переживают 20-25% женщин и 7-12% мужчин.

Важнейшей отличительной чертой депрессивных состояний на современном этапе является их выход за пределы психиатрической патологии, неуклонное повышение удельного веса невротических и соматогенных форм по сравнению с классическими эндогенными депрессиями. Так, в настоящее время доля непсихотических форм в общей структуре депрессивной патологии превышает 60% [5]. Именно этим обусловлен тот факт, что в последние годы все большее число таких больных обращаются не к психиатру, а к врачу первичного звена – участковому терапевту либо, в случае соматогенных депрессий, к врачам других специальностей (кардиологам, неврологам, гастроэнтерологам и др.).

Установлено, что клинические проявления депрессий наблюдаются у 50-65% больных, обращающихся за помощью к терапевтам, неврологам и врачам других специальностей. В то же время правильный диагноз устанавливают в подобных случаях всего у 0,5-4,5% больных [9].

Указанные обстоятельства заставили переосмыслить значимость проблемы депрессий, представлявшейся прежде сугубо специальной областью, относящейся целиком к компетенции психиатров. Задачи ранней диагностики, предупреждения хронизации процесса, предотвращения возможных суицидальных попыток в значительной степени ложатся на плечи врачей общей практики, что требует от них как знания клинических особенностей депрессивных проявлений, так и умения ориентироваться в спектре современных препаратов антидепрессантов и определять оптимальную стратегию лечения.

Отличительные особенности современных депрессивных расстройств

В настоящее время можно выделить три отличительные особенности, характеризующие современные депрессии непсихотического регистра:

• преобладание тревожного компонента в клинической картине заболевания (примерно у 77% всех больных);
• коморбидность, т.е. сочетание депрессивных и соматических проявлений;
• доминирование соматовегетативной составляющей в симптоматике [10].

Важнейшей этиологической причиной развития упомянутых депрессий является наличие факторов психической травматизации, длительного психо-эмоционального стресса, причем особую роль все больше приобретают социальные аспекты.

В результате у таких пациентов депрессивная симптоматика наблюдается на фоне развернутой клинической картины невроза (неврастении, психастении или истерии) либо одного из вариантов психосоматической патологии. При этом важно подчеркнуть, что в рамках упомянутой коморбидности возможны развитие депрессии, как следствия личностной реакции пациента на имеющееся соматическое заболевание (соматогенная депрессия), или соматизация первичного депрессивного расстройства в виде того или иного варианта «органного невроза», соматоформного болевого расстройства и т.д. Нередко и в том, и в другом случае характерны проявления маскированных депрессий, характеризующихся доминированием в клинической картине соматических и вегетативных симптомов. При этом характерная депрессивная симптоматика выявляется в стертом виде или же вообще отсутствует. Другими словами, маскированные депрессии не являются клиническим, а тем более нозологическим диагнозом, поскольку за соматической маской может скрываться как эндогенная, так и психогенная депрессия. Они просто являются клиническим термином, показывающим, что психопатологически эти состояния идентичны «истинным» депрессиям, хотя на первый план при этом выступает соматическая составляющая [11].

Одной из наиболее распространенных «масок» современной депрессии являются алгические (болевые) синдромы разнообразной локализации (головные, суставные и другие боли), при которых депрессивные расстройства служат первичным патогенетическим механизмом запуска сложной нейрорефлекторной цепи с участием ноцицептивных проводящих путей и формирования порочного круга, усугубляющего как депрессивные, так и болевые симптомы.

Оптимальная лечебная стратегия при депрессиях

Вышеописанные качественные и количественные сдвиги в структуре современных депрессивных расстройств, их «невротизация» и «соматизация» в самом широком смысле этих терминов заставляют сформулировать ряд критериев для выбора соответствующего антидепрессанта – оптимального инструмента лечебной стратегии при депрессиях непсихотического регистра.

К важнейшим из этих критериев следует отнести:

• широту терапевтического спектра – эффективность при различных клинических формах депрессий;
• выраженный тимоаналептический эффект в сочетании с анксиолитическим и/или психоэнергизирующим действием;
• эффективное воздействие на соматическую симптоматику (вегетостабилизирующее действие);
• аналгетический эффект;
• благоприятное влияние на когнитивные функции;
• безопасность (как в психофармакологическом, так и в соматическом плане) – минимальная частота развития или отсутствие серьезных побочных эффектов;
• отсутствие возрастных изменений фармакодинамики и фармакокинетики (возможность широкого применения в пожилом и старческом возрасте);
• возможность применения фиксированной дозы (суточной и курсовой) или минимальная необходимость ее титрования;
• отсутствие или ограничение риска межлекарственных взаимодействий с препаратами психо- и соматотропного типа действия;
• возможность проведения эффективного амбулаторного лечения и максимального достижения комплайенса;
• сохранение в ходе лечения полноценных социальных функций.

Достаточная степень жесткости комплекса вышеперечисленных критериев предполагает известные сложности в выборе адекватного антидепрессанта, несмотря на их широкий спектр на мировом и отечественном рынках.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА), несмотря на всю свою эффективность, популярность и доступность, не могут рассматриваться в качестве инструмента терапии этих форм депрессивных расстройств в силу их несоответствия подавляющему большинству упомянутых критериев. Это проявляется в недостаточной избирательности фармакологического действия, узости терапевтического индекса (в результате – значительное число побочных эффектов: холинолитические, кардиотоксические, гематологические, психотические, развитие судорожного синдрома, увеличение массы тела, аллергические реакции и др.); отсутствии направленных вегетостабилизирующего и аналгетического эффектов; неблагоприятном влиянии на когнитивные функции; обширном потенциале межлекарственных взаимодействий; наличии значимых возрастных сдвигов в фармакодинамике и фармакокинетике.

Таким образом, ТЦА следует исключить из терапии больных депрессиями непсихотической природы, сохранив их использование только в случаях эндогенных форм под постоянным врачебным контролем.

Наиболее популярными средствами терапии невротических и соматизированных депрессий остаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Этому способствовала высокая эффективность данных средств в сочетании с благоприятными характеристиками безопасности.

В то же время и препараты СИОЗС при всей своей клинической ценности не могут рассматриваться в качестве универсального средства терапии депрессивных расстройств у всех категорий больных, вследствие наличия определенной популяции пациентов, рефрактерной к терапии СИОЗС; проявления у ряда больных таких нежелательных эффектов, как седация, нарушение сексуальной функции, в ряде случаев – более или менее выраженного холинолитического действия; достаточно высокой стоимости препаратов СИОЗС нового поколения.

Все вышеперечисленное способствовало разработке и внедрению в клиническую практику антидепрессантов с принципиально иным механизмом действия, по возможности отвечающим всем указанным критериям либо подавляющему их большинству в качестве инструмента фармакотерапии невротических и соматизированных форм депрессивных расстройств. Особую роль в этом плане сыграло развитие концепции нейропластичности мозговых структур и, в частности, гиппокампа и лимбической системы в целом, как ведущего центра регуляции психоэмоциональной активности. Результатом научного и практического содружества фармакологов, нейрохимиков, физиологов и клиницистов стало создание и клиническая апробация нового антидепрессанта – тианептина (Коаксила). Его разработка тесно связана с развитием нового направления в изучении патогенеза депрессий на основе упомянутой концепции нейропластичности.

Концепция нейропластичности как ключевое звено патогенеза депрессивных расстройств

Известно, что именно с участием гиппокампа в значительной степени осуществляется переработка и усвоение получаемой мозгом информации. Возможность реализации столь сложного функционального комплекса обеспечивается соответствующим уровнем пластичности нейрональных структур гиппокампа, т. е. их способностью к адаптации в условиях постоянно изменяющегося поступления информации. На клеточном уровне пластические функции обеспечиваются наличием разветвленной системы дендритов, а на нейрохимическом – системой вторичных мессенджеров и синтезом нейротрофических факторов [21].

При депрессиях, а также при хроническом стрессе нейропластический потенциал гиппокампа существенно ослабляется. Это проявляется в уменьшении общего объема гиппокампа за счет атрофии пирамидальных нейронов и сокращении числа и протяженности апикальных дендритов, а также в ослаблении пролиферативной активности клеток в зубчатой извилине гиппокампа [18, 27].

В итоге, вышеперечисленные изменения рассматриваются как принципиальное, ключевое звено патогенеза депрессивных расстройств [25], особенно при сочетании собственно депрессивных и тревожных проявлений, а также при типичных вариантах невротических и соматизированных депрессий. Кроме того, уменьшение числа серотониновых рецепторов (подтипа 5-НТ-2а) в гиппокампе у депрессивных больных с тревожным компонентом [27] также может быть существенным фактором развития сочетанных аффективных и тревожных нарушений.

Коаксил – антидепрессант с комплексным механизмом действия

Тианептин (Коаксил) на сегодняшний день является единственным антидепрессантом с доказанным комплексным механизмом действия в отношении нейропластических свойств гиппокампа. В основе действия Коаксила лежит необычный фармакологический эффект. Данный препарат является селективным стимулятором обратного захвата серотонина в серотонинергических нейронах головного мозга и, прежде всего, в коре и гиппокампе [28]. Под влиянием Коаксила в условиях экспериментальной модели депрессии на фоне хронического стресса обнаружена нормализация практически всех параметров пластичности гиппокампа, а именно – его объема, числа гранулсодержащих клеток в зубчатой извилине, концентрации метаболитов (индикаторов уровня обменных процессов) – N-ацетиласпартата, креатина и фосфокреатина, холинсодержащих соединений [19], что в целом свидетельствует о благоприятном влиянии данного препарата на процессы нейрогенеза в гиппокампе [15, 19, 28].

Что касается серотонинергического компонента действия Коаксила, то следует отметить, что естественной, физиологической реакцией на снижение синаптической концентрации серотонина в ответ на стимуляцию его обратного захвата является компенсаторное развитие постсинаптической гиперчувствительности 5-НТ-2а-рецепторов с последующим облегчением реализации серотонинергических эффектов [3]. Возможно, именно этот механизм лежит в основе выявленного в клинике анксиолитического действия Коаксила. Препарат не влияет на обратный захват норадреналина и дофамина и не взаимодействует с каким-либо из известных типов постсинаптических рецепторов [28], что свидетельствует об уникальности селективного механизма действия препарата.

В клинической практике Коаксил проявил широкий спектр своих достоинств. Прежде всего, он оказался достаточно мощным тимоаналептиком как при эндогенных, так и при психогенных депрессивных расстройствах, сопоставимым по эффективности с амитриптилином [23] и препаратами СИОЗС [24]. Действие Коаксила проявлялось раньше, чем у классических ТЦА и некоторых СИОЗС уже к концу 1-й недели лечения. Однако при этом тимоаналептическое действие Коаксила характеризуется плавным нарастанием эффекта, усиливающегося в ходе дальнейшего применения препарата.

Особо следует остановиться на клинических свойствах Коаксила, актуальных именно с точки зрения терапии невротических и соматизированных депрессий.

Учитывая, что, как правило, фактор хронического стресса – пускового механизма развития отмеченных форм депрессивных расстройств – полностью устранить невозможно, особую роль при этом играет эффективность противорецидивной терапии. Коаксил оказался действенным инструментом лечения рекуррентной депрессии, предупреждая развитие депрессивных эпизодов при долгосрочной терапии (до 1-1,5 года) [12, 17].

Для Коаксила характерно сочетание мощного анксиолитического и рединамизирующего эффектов без сопутствующих проявлений седации, а также выраженные вегетостабилизирующие свойства [1, 4]. Особенно целесообразно назначение Коаксила у больных с соматовегетативными проявлениями и нарушениями сна в сочетании с тревожными симптомами невротического уровня и алгическими психогенными синдромами [14, 28]. При этом выраженность анксиолитического компонента в действии Коаксила позволяет избежать сопутствующего назначения транквилизаторов, что, безусловно, положительно сказывается на переносимости лечения.

Высокая эффективность Коаксила выявлена у больных с тревожными расстройствами в рамках типичной психосоматической патологии (синдром раздраженной толстой кишки, гипертоническая болезнь, ИБС, кардионевроз, гипервентиляционный и предменструальный синдромы и др.) [4, 6, 8]. Поскольку общеизвестна роль депрессии как фактора, ухудшающего клиническое течение и повышающее риск летального исхода при стенокардии и инфаркте миокарда, а также резко снижающего эффективность лечения при органных неврозах, применение соответствующего антидепрессанта у таких больных следует рассматривать как важнейший компонент патогенетической терапии.

Особо следует подчеркнуть нетипичное для большинства антидепрессантов активирующее влияние Коаксила на когнитивные функции, в т.ч. улучшение памяти, внимания, ориентации, способности к обучению и т.д., непосредственно связанное с благоприятным влиянием на гиппокамп [1, 28].

К числу основных клинико-фармакологических преимуществ Коаксила относится его высокий уровень безопасности. Как уже упоминалось, препарат не взаимодействует с какими-либо рецепторными структурами в ЦНС, следствием чего является отсутствие нежелательных холинолитических эффектов, а также проявлений седации. Коаксил лишен кардиотоксичности и негативного влияния на печень. Биотрансформация Коаксила в организме осуществляется без участия системы цитохрома Р450, путем бета-окисления, что обеспечивает минимальный риск нежелательных межлекарственных взаимодействий. Коаксил имеет очень короткий период полураспада (2,5 часа), благодаря чему полностью отсутствует риск кумуляции препарата, особенно при длительном применении. Важнейшей стороной комплайенса при амбулаторном лечении депрессий непсихотического регистра является переносимость лечения.

В целом, профиль побочных эффектов Коаксила более благоприятен, чем у препаратов ТЦА и СИОЗС. У Коаксила отсутствуют такие серьезные осложнения, свойственные ТЦА, как холинолитическое и кардиотоксическое действие, повышение массы тела; также не отмечается негативное влияние на сексуальную функцию, являющееся в ряде случаев существенным недостатком терапии СИОЗС [24, 28]. При применении Коаксила нежелательные реакции отмечаются достаточно редко и, как правило, выражены слабо. Чаще других выявляются диспептические расстройства, головная боль и головокружение.

Существенными моментами в плане безопасности Коаксила и достижения комплайенса при его применении являются отсутствие необходимости титрования дозы в процессе лечения или ее коррекции при патологии печени и сердечно-сосудистой системы.

Исходя из вышеперечисленных характеристик безопасности, а также частоты невротических и соматизированных депрессий в старости Коаксил может рассматриваться как препарат первой линии терапии в пожилом и старческом возрасте, превосходя в этом отношении не только препараты ТЦА, но и некоторые СИОЗС (например, флуоксетин) [7, 24]. Таким образом, Коаксил является антидепрессантом, полностью удовлетворяющим весь комплекс вышеупомянутых критериев оптимальности препарата для лечения депрессий непсихотического регистра, и может быть рекомендован для широкого применения в неврологической и общемедицинской практике.