Дифлюзол: біоеквівалентність доведено

А. Брик, менеджер з розвитку ОТС-препаратів ВАТ «Київмедпрепарат»

У клінічній практиці вже давно помічено, що препарати, які містять одні й ті самі лікарські речовини, але випускаються різними фармацевтичними фірмами, інколи істотно різняться як за терапевтичною ефективністю, так і за частотою виникнення і вираженості побічних ефектів. Повною мірою зрозуміти й оцінити роль особливостей технології виробництва, якісного і кількісного складу допоміжних речовин лікарської форми і багатьох інших чинників у дії лікарських засобів стало можливим тільки останніми роками в результаті бурхливого розвитку біофармації і фармакокінетики. Виявилося, що в більшості випадків терапевтична нееквівалентність препаратів, що містять одні й ті самі лікарські речовини, залежить від відмінностей у їх біодоступності. У зв’язку з цим виникло нове поняття – біоеквівалентність. Лікарські препарати називають біоеквівалентними лише в тих випадках, коли вони забезпечують однакову концентрацію діючої речовини в крові і тканинах організму [1].

Відмінності в терапевтичній ефективності препаратів, що містять одні й ті самі активні речовини, обумовлені зміною їх біодоступності – кількістю лікарської речовини, яка потрапляє в системний кровотік, і швидкістю цього процесу. Два лікарські препарати вважаються біоеквівалентними, якщо вони фармацевтично еквівалентні, мають однакову біодоступність і після призначення в однаковій молярній дозі забезпечують належну ефективність і безпеку (WHO, 1994, 1996). У даний час оцінку біоеквівалентності лікарських засобів (ЛЗ) вважають одним з основних методів медико-біологічного контролю якості генеричних препаратів, тобто ЛЗ, що містять одну й ту саму активну речовину в однаковій дозі і в такій же лікарській формі, що і відповідний оригінальний засіб.
Проте, незважаючи на існуючу думку, генерик не завжди є копією оригінального препарату. Тільки при точному дотриманні технології виробництва і підтвердженні його якості за допомогою належним чином проведених тестів препарат-генерик має такий же терапевтичний ефект, що й оригінальний препарат, і вважається еквівалентно безпечним і ефективним.
Тест на біоеквівалентність є основним методом оцінки якості препарату-генерика в США, в країнах Європейського Союзу та багатьох інших. Основними дослідженнями, які підтверджують біоеквівалентність/нееквівалентність препаратів, є: вивчення біодоступності і фармакокінетики добровольців і тварин – in vivo, порівняльні клінічні дослідження, визначення розчинення in vitro. Вибір методу залежить від виду лікарської форми, її фізико-хімічних властивостей, серйозності свідчень для вживання препарату, його фармакологічних властивостей та інших чинників. Препарати-генерики перевіряються на біодоступність порівняно з оригінальним препаратом [2-6].
У Центрі фармакокінетичних досліджень і біоеквівалентності лікарських засобів Інституту токсикології МОЗ РФ (директор – професор, д.м.н. О.М. Петров) під керівництвом к.м.н. С.Є. Колбасова і директора НДІ пульмонології СПбДМУ ім. І.П. Павлова, професора, д.м.н. М.М. Ільковича проведено відкрите рандомізоване перехресне дослідження порівняльної фармакокінетики і біоеквівалентності препаратів Дифлюзол^® (ВАТ «Київмедпрепарат») і Дифлюкан^® («Пфайзер», США).
Оцінка фармакокінетичної біоеквівалентності порівнюваних препаратів виконана відповідно до «Методичних рекомендацій по випробуваннях біоеквівалентності лікарських форм» МОЗ РФ. Фармакокінетичне дослідження проведено по перехресній схемі, для чого 18 здорових добровольців методом простої рандомізації розділили на 2 рівні групи. У випадковому порядку 9 волонтерів одержували спочатку випробуваний препарат Дифлюзол^®, а потім через 7 днів – препарат порівняння. Інша група добровольців приймала препарати у зворотному порядку. Рішення про те, чи доброволець спочатку прийматиме випробовуваний або порівнюваний препарат, приймалось випадково.
Аналіз проб з метою визначення концентрації флуконазолу в зразках плазми крові проводили за спеціально розробленою методикою на рідинному хроматографі (ВЕРХ) «System Gold» (Весkman, США) з УФ-детектором зі змінною довжиною хвилі [7-9].
При аналізі усереднених фармакокінетичних кривих Дифлюзолу^® і препарату порівняння виявилося, що вони практично співпадають. Після прийому як препарату порівняння, так і випробовуваного препарату, флуконазол швидко всмоктувався в системний кровотік із шлунково-кишкового тракту, досягав максимального рівня близько 1,5-2 годин (83,48±2,43 і 80,37±2,40 мкг/мл відповідно), після чого препарат поступово виводився з організму і через 72 години після прийому визначався в плазмі крові в мінімальних кількостях (концентрації флуконазолу становили 12,97±0,37 і 12,83±0,28 мкг/мл для препарату Дифлюзол^® і препарату порівняння відповідно). Розкид індивідуальних значень помірний: коефіцієнт варіації CV становив 9-23%.
Результати проведеного дослідження фармакокінетики препарату Дифлюзол^® (капсули по 150 мг флуконазола) виробництва ВАТ «Київмедпрепарат» і препарату порівняння, проведені на здорових добровольцях, дозволяють констатувати наступне.
1. Максимум концентрації активної речовини – флуконазолу – при пероральному вживанні обох препаратів досягається через 1,6 години після прийому. Подальше зниження концентрації має l-експоненціальний характер і характеризується часом половинного спадання близько 26 годин.
2. Порівняння фармакокінетики обох препаратів показало, що їх фармакокінетичні показники істотно не розрізняються.
3. Згідно з критеріями, обумовленими в «Методичних рекомендаціях по випробуваннях біоеквівалентності лікарських форм» МОЗ РФ, препарат Дифлюзол^® і препарат порівняння є біоеквівалентними.
Доведений високий ступінь біоеквівалентності практично гарантує терапевтичну еквівалентність оригінального препарату і генерика [1,2]. Таким чином, тепер серед вітчизняних генериків флуконазолу є препарат з підтвердженою біоеквівалентністю – Дифлюзол^®, що дає впевненість у виборі правильного рішення і надає можливість забезпечити пацієнта ефективним лікуванням.

Література
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М,1997;530.
2. Биоэквивалентность – высокое качество генерика? Необходимо доказать. Еженедельник Аптека, № 42 (363) от 28.10.2002 г.
3. Лабораторный контроль лекарственной терапии. Аналитические процедуры (Под ред. В.В. Меньшикова) Клиническая лабораторная аналитика. М., 1999, Т.2., с.323-346.
4. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. М., 2001.
5. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики. – Фармакология и токсикология. 1986, №5, с.118-127.
6. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. М., «Медицина», 1980, 423 с.
7. Cociglio M., Brandissou S., Alric R., Bressole F. High-perfomance liquid chromatographic determination of fluconazol in plazma.// J Chromatogr B.Biomed Appl. 1996 Nov.8; 686 (1):11-7.
8. J.A.Rex, L.H.Hanson, M.A.Amantea, D.A.Stevens and J.E.Bennett. Standartization of a fluconazole bioassay and correlation of results with those obtained by high-pressure liquid chromatography. // Antimicrob agents Chemother. 1991 May: 35 (5): 846-850.
9. Koks C.H., Meenhorst P.L., Hillebrand M.J. Bult A. Beijnen J.N. Pharmacokinetics of fluconazole in saliva and plasma after administration of an oral suspension and capsules.// Antimicrob agents Chemother. 1996 Aug; 40 (8): 1935-7.