Влияние различных прогестагенов на антиандрогенное действие современных комбинированных оральных контрацептивов

Вот уже более 40 лет используются комбинированные оральные контрацептивы. Учитывая значительный перевес преимуществ современных комбинированных оральных контрацептивов над побочными эффектами и редкими осложнениями, в настоящее время в мире более

С. В. Никитин, к. м. н.

Вот уже более 40 лет используются комбинированные оральные контрацептивы. Учитывая значительный перевес преимуществ современных комбинированных оральных контрацептивов над побочными эффектами и редкими осложнениями, в настоящее время в мире более 150 миллионов женщин отдают им предпочтение.

Снижение содержания эстрогенов, появление высокоселективных прогестагенов с низкой андрогенной активностью в современных комбинированных оральных контрацептивов позволили свести к минимуму влияние на метаболические показатели. В сочетании с простотой использования и быстрой обратимостью контрацептивного действия положительные неконтрацептивные эффекты комбинированных оральных контрацептивов (контроль менструального цикла; снижение числа случаев мено- и метроррагий, анемий функционального характера; положительное влияние на вегето-сосудистые и психоэмоциональные реакции; коррекция предменструального синдрома; профилактика и лечение миомы матки и эндометриоза; профилактика и редукция функциональных кист яичников; антиандрогенный эффект) делают их особенно привлекательными для молодых нерожавших, планирующих беременность женщин. Учитывая выраженное антиандрогенное действие некоторых современных комбинированных оральных контрацептивов, рекомендуется их использование для лечения кожных проявлений гиперандрогении.

Половые стероиды, и более всего андрогены, играют важную роль в определении типа и распределении волос. Андрогены стимулируют рост терминальных волос (Chieffi M., 1949; Hamilton J. B., 1950; Reynolds E. L., 1951; Futterweit W. et al., 1986), увеличивают размер волосяного фолликула, толщину волоса и время фазы роста (анаген) в цикле развития терминальных волос (Ebling F. J. G., 1986; Messenger A. G., 1993; Randall V. A., 1994). Андрогены влияют на характер и объем секреции потовых и сальных желез (Hay J. и Hodjins M., 1978; Takayasu S. et al., 1980; Itami S. и Takayasu S., 1981; Rosenfield R. L. et al., 1984; Lucky A. W. et al., 1994). Увеличение объема кожного сала в период ранней половой зрелости (адренархе или «надпочечниковая половая зрелость») и acne vulgaris у девушек в пубертате связывают с повышением уровня андрогенов (Stewart M. E. et al., 1992; Lucky A. W. et al., 1994; Lucky A. W. et al., 1997). Основным местом образования тестостерона у женщин является кожа (табл. 1), которая содержит все необходимые ферменты для преобразования прогормонов дегидроэпиандростерона и андростендиона в тестостерон и наиболее сильный андроген дигидротестостерон (Rosenfield R. L., 1986; Djikstra A. C. et al., 1987; Itami S. et al., 1988; Sawaya M. E. et al., 1991; Rosenfield R. L. и Lucky A. W., 1993).

Большинство авторов (Mowszowicz I. et al., 1983; George F. et al., 1991; Normington K. и Russell D. W., 1992; Andersson S. et al., 1993; Beckmann M. W. et al., 1993; Wilson J. D. et al., 1993; Russell D. W. et al., 1994) связывают активность андрогенов в отношении потовых и сальных желез с присутствием 5α-редуктазы, являющейся микросомальным НАДФ-H-зависимым ферментом. Андрогенные рецепторы на коже в большинстве своем локализуются в дермальном сосочке и эпителии сальной железы (Choudhry R. et al., 1992; Blauer M. et al., 1991; Liang T. et al., 1993; Randall V. A. et al., 1993; Itami S. et al., 1991).

R. L. Rosenfield и D. Deplewski (1995) смоделировали взаимодействие чувствительности рецепторов к андрогенам и уровня андрогенов в развитии кожных проявлений андрогенного избытка. При нормальной концентрации тестостерона только небольшой процент женщин с высокой чувствительностью кожи к андрогенам будет иметь гирсутизм или acne vulgaris (идиопатического характера). При умеренном повышении уровня тестостерона большинство женщин будет иметь эти кожные проявления. При значительном повышении уровня тестостерона практически все женщины будут иметь гирсутизм или acne vulgaris. Остается неясным, что регулирует природу ответа (чрезмерный, по мужскому типу рост волос и/или акне, и/или алопеция). И гирсутизм, и угревая сыпь, и алопеция являются проявлением андрогенного избытка. Сальная железа и волосяной фолликул формируют единую морфологическую единицу. Чем же вызваны различия в выражении андрогенного действия? Возможно, различиями в метаболизме андрогенов или с генетическими изменениями модулирующих эффекты андрогенов факторов.

Таким образом, патогенетически оправдано использование для лечения акне и себореи современных комбинированных оральных контрацептивов, которые подавляют секрецию гонадотропинов, стимулируют синтез связывающего половые стероиды глобулина и снижают активность 5α-редуктазы.

Основные различия в клинических и метаболических эффектах комбинированных оральных контрацептивов определяются их прогестагенным компонентом. Прогестагены, входящие в состав контрацептивных препаратов, относятся к производным прогестерона и тестостерона.

Для нортестостероидных соединений характерны следующие особенности химического строения — отсутствие в положении 19 метильной группы и наличие при С17 этинильной (17α-этиниловые гонаны) либо метильной группы (17α-метиловые гонаны), которыми объясняется выраженное антигонадотропное и прогестагенное действие. Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов.

Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия — при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 2).

В модификации D. Upmalis, A. Phillips (1991) индекс селективности, представленный как соотношение индекс селективности=A/B, где A — концентрация прогестагена, необходимая для вытеснения из связи с андрогеновыми рецепторами 50% эталонного стероида, B — концентрация прогестагена, необходимая для вытеснения из связи с рецепторами прогестерона 50% эталонного стероида, составляет у 3-кето-дезогестрела 33, гестодена — 28, левоноргестрела — 11.

В комбинации с этинилэстрадиолом дезогестрел оказывает выраженное антиандрогенное действие и может использоваться при акне и себорее. Дезогестрел имеет низкое сродство с глобулинами, переносящими половые стероиды (табл. 3), что позволяет не препятствовать индуцированному эстрогенами повышению уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и снижению концентрации в сыворотке крови активных андрогенов.

В последнее время в отечественной и зарубежной литературе все чаще обсуждаются особенного использования нового «гибридного» (структурно связанного с прогестероном и тестостероном) прогестагена диеногеста. Как и все производные 19-нортестостерона, диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т. е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии.

Важным свойством прогестагена, определяющим целесообразность его использования, является его биологическая активность.

Адекватная трансформация эндометрия вызывается прогестагенами в дозах: 3-кето-дезогестрел — 2 мг/цикл, гестоден — 3 мг/цикл, левоноргестрел — 4 мг/цикл, диеногест — 6 мг/цикл, ципротерона ацетат — 20 мг/цикл. Блокирующая овуляцию доза составляет: гестоден — 40 мкг/сут, 3-кето-дезогестрел — 60 мкг/сут, левоноргестрел — 60 мкг/сут, диеногест — 1000 мкг/сут, ципротерона ацетат — 1000 мкг/сут.

В исследовании D. Mango et al. (1996) показано более выраженное увеличение содержания ГCПС при приеме содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела комбинированного орального контрацептива, чем при приеме содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена комбинированного орального контрацептива. M. Levrier et al. (1988), R. Erkkola et al. (1991), C. Charoenvisal (1996) не выявили существенных различий у женщин с акне и себореей, использовавших комбинированные оральные контрацептивы со 150 мкг дезогестрела и 2 мг ципротерона ацетата.

С целью изучения клинической эффективности современного трехфазного комбинированного перорального контрацептива Три-Мерси^® с дезо-гестрелом у женщин с акне и себореей было проведено исследование, в которое были включены путем случайной выборки 1873 пациентки. До начала приема Три-Мерси^® и через 3 месяца приема комбинированных оральных контрацептивов проводилось анкетирование. В ходе исследования изучали влияние на чистоту кожи, переносимость препарата, частоту побочных эффектов.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых методов непараметрической статистики.

В ходе работы проводилась оценка частоты использования различных методов контрацепции в прошлом. Комбинированные оральные контрацептивы принимали 656 (42,9%) женщин. Из них современные микродозированные препараты (содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и гестоден, дезогестрел) принимали 128 (19,5%) женщин, современные низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (содержащие 30-35 мкг этинилэстрадио-ла и гестоден, дезогестрел, норгестимат) — 170 (25,9%) женщин. Использовали препараты с высоким (более 35 мкг) содержанием этинилэстрадиола 19 (2,9%) женщин. Посткоитальный препарат Постинор применяли 8 (1,2%) женщин.

Тип I кожи имела 151 (22,4%) женщина, тип II — 1004 (65,6%) и тип III — 373 (24,4%) женщины (рис. 1).

Свою удовлетворенность приемом Три-Мерси^® отметили 1453 (95,1%) женщин (рис. 6). Более того, 1430 (93,6%) женщин выразили желание рекомендовать использовать Три-Мерси^® своим знакомым.

Побочные эффекты на фоне приема Три-Мерси^® отмечали у 308 (20,2%) женщин. Основные из них — тошнота, которую отмечали 109 (7,1%) женщин, скудные кровянистые выделения — 87 (5,7%), нагрубание молочных желез — 35 (2,3%), увеличение массы тела — 32 (2,1%) женщины.

На фоне приема препарата отмечалось статистически значимое снижение жирности кожи и угревой сыпи (рис. 2, 3).

На фоне приема Три-Мерси^® отмечалось уменьшение жирности волос. Если в начале исследования на то, что их волосы очень быстро становятся жирными, жаловались 295 (19,3%) женщин, то через три месяца приема Три-Мерси^® — лишь 53 (3,5%) женщины (рис. 4).

Трудности с укладкой волос в начале исследования испытывали 1198 (78,4%) женщин (рис. 5). На фоне приема Три-Мерси^® их число уменьшилось до 473 (31,0%) женщин, из которых лишь 53 (3,5%) женщины отметили, что укладывать их волосы очень трудно.

Самая высокая селективность и низкая андрогенная активность дезогестрела, оптимальное сочетание его с этинилэстрадиолом (позволяющее не препятствовать индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня связывающего половые стероиды глобулина), низкое цикловое содержание дезогестрела выгодно отличают Три-Мерси^® от других современных комбинированных оральных контрацептивов. Прием Три-Мерси^® в течение 3 месяцев значительно уменьшает кожные проявления гиперандрогении, что в сочетании с высокой контрацептивной эффективностью и хорошей его переносимостью позволяет считать его контрацептивом первого выбора, особенно для молодых женщин с кожными проявлениями гиперандрогении.

Cписок литературы находится в редакции.