Патогенез побочных реакций при фармакотерапии

По данным фармакоэпидемиологических исследований, в США и Канаде побочные реакции (ПР) при фармакотерапии выходят на 5-6-е место в структуре смертности (J. Lazarou et al., 1998; В.К. Лепахин, А.В. Астахова, 2004). Частота их развития достигает 17% у госпитализированных больных и 4-6% – у амбулаторных. 25-30% всех ПР обусловлены антибиотиками, которые вызывают осложнения лекарственной терапии у 6% госпитализированных и 2% амбулаторных пациентов (J. Lazarou et al., 1998).

Появление на фармацевтическом рынке новых лекарственных средств (ЛС) часто приводит к опасным для жизни пациентов осложнениям при фармакотерапии, поскольку клинические испытания этих ЛС проводят с участием небольшого количества пациентов, поэтому информация об их эффективности более полная, чем об их безопасности. На данном этапе практически неизвестно, насколько новые ЛС эффективнее старых. Еще меньше данных о ПР в результате взаимодействия нового препарата с другими ЛС. А появятся они, как минимум, через 5-15 лет, после того как будет накоплен опыт их применения у нескольких сотен тысяч больных, то есть при массовом выпуске и применении.

Любое ЛС является химическим веществом, преимущественно в той или иной мере взаимодействующим как с организмом, так и с другими продуктами химической природы, одновременно или раздельно поступающими в организм пациента. Одни ЛС более активны, другие – менее. Чаще всего отмечается такая закономерность: чем выше фармакологическая эффективность ЛС, тем более оно опасно для здоровья. Так, гликозиды дигиталиса (высокоэффективные препараты для лечения сердечной недостаточности) достаточно токсичны. Есть лекарства, практически лишенные подобных свойств, но даже они могут вызывать проблемы при их бесконтрольном применении. Например, длительное применение сорбентов (активированного угля, смекты, полифепана) может привести к нарушениям всасывания, запорам; бактерийных препаратов (бифидумбактерина, лактобактерина, линекса и др.) – к угнетению собственных бактерий нормальной кишечной флоры.

Комбинированный препарат всегда более опасен, чем однокомпонентный, так как возрастает риск возникновения негативных реакций организма без увеличения эффективности лечения.

Побочные реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС

Среди ПР наиболее часто встречаются эффекты, обусловленные их фармакологическими свойствами при применении препарата в терапевтической дозе. Например, покраснение кожи при применении никотиновой кислоты – обычная ожидаемая и нормальная реакция, хотя и является побочной; трициклические антидепрессанты и хлорпромазин не только оказывают действие на центральную нервную систему (ЦНС), но и вызывают сухость во рту и диплопию.

При медицинском применении некоторых ЛС вообще невозможно избежать токсических осложнений. Так, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки, угнетают костный мозг, вызывая, помимо своего прямого эффекта, лейкопению.

При увеличении дозы ЛС риск появления ПР увеличивается. Например, при приеме цитостатиков развивается лейкопения, антигистаминных препаратов – повышается их седативный эффект.

В процессе фармакотерапии больных с гипертонической и ишемической болезнью сердца широко применяют β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов. При терапии этими ЛС наблюдается несколько клинических вариантов ПР, связанных с их фармакологической активностью. Бета-адреноблокаторы, а также симпатомиметики (резерпин, метилдопа, клонидин) вызывают депрессию. Пропранолол, наиболее часто вызывающий это состояние, нельзя применять пациентам, подверженным депрессии в настоящее время или страдавших от нее в прошлом. Атенолол и надолол реже приводят к таким ПР. Также часто вызывают быструю утомляемость перечисленные выше ЛС. Бета-адреноблокаторы, метилдопа и ряд других ЛС при лечении патологии сердечно-сосудистой системы вызывают импотенцию и другие виды сексуальной дисфункции. Нередко при приеме антигипертензивных препаратов, особенно гуанитидина, празозина и метилдопы, отмечается головокружение и как следствие его – ортостатическая гипотензия. Последнее может привести к падениям и переломам. Из β-адреноблокаторов лабеталол чаще всего вызывает головокружение, снижение АД, что делает его препаратом второй линии в терапии неосложненной гипертонической болезни. Бета-адреноблокаторы могут вызывать бронхоспазм и провоцировать приступы астмы, поэтому их не следует использовать больным бронхиальной астмой, хроническим бронхитом, эмфиземой и другими проявлениями бронхиальной обструкции.

Прямо зависит от фармакологических свойств ЛС развитие дисбактериоза. В результате терапии антибиотиками нарушаются нормальные экологические условия существования естественной микрофлоры организма. При дисбактериозе размножаются ранее отсутствовавшие в кишечнике или встречающиеся в малом количестве микроорганизмы, количество представителей нормальной микрофлоры уменьшается, либо они исчезают вообще. Нормальная микрофлора кишечника синтезирует ряд различных витаминов, а также аминокислот, участвует в обмене кальция, железа и ряда других элементов. Выделяемые витамины необходимы для роста многих видов бактерий, поэтому их недостаток в содержимом кишечника отрицательно влияет на рост других бактерий и усугубляет дисбактериоз. Оставшиеся микроорганизмы при определенных условиях могут вызывать суперинфекцию, в развитии которой определенную роль играют раздражение и повреждение эпителия кишечника антибиотиками тетрациклинового ряда.

В зависимости от формы дисбиотических изменений лидирующим агентом может быть разный условно-патогенный возбудитель, в связи с чем принято выделять стафилококковый, кандидамикозный, аспергиллезный и другой дисбактериоз. Значительное увеличение числа случаев развития кандидамикозов связано с применением антибиотиков, которые не только подавляют нормальную микрофлору, но и могут стимулировать рост дрожжеподобных грибов, обменные нарушения в организме и другие изменения, способствующие понижению сопротивляемости организма. Подобные процессы вызывает назначение гормонов, иммунодепрессантов, цитостатиков и других препаратов (Н.М. Грачева, 1999). Именно поэтому В.М. Лещенко (1987) совершенно справедливо относит кандидамикоз к современным болезням цивилизации, в числе которых так называемые болезни от лечения, поскольку первичный кандидамикоз встречается очень редко.

Совершенствование (модификация) известных ЛС прежде всего направлено на увеличение их специфичности и уменьшение ПР, связанных с фармакологическими свойствами препаратов. Так, преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако первый в меньшей степени задерживает натрий в организме. Например, создание кишечнорастворимых форм аспирина, в котором молекулы ацетилсалициловой кислоты связаны в цепь (таблетка проходит через желудок, не растворяясь, расщепляется в кишечнике, где щелочная среда нейтрализует действие кислоты), избавило пациентов групп риска (больных язвенной болезнью желудка) от необходимости применять мероприятия «прикрытия» или заменять препарат.

Фармакотоксическое действие ЛС

Токсические проявления ЛС могут быть обусловлены абсолютной или относительной передозировкой препарата. Как правило, дозы применения препаратов ориентированы на среднюю массу тела человека (60-70 кг), не учитывают индивидуальные колебания (от 40 до 120 кг), а схемы терапии предполагают трех-, четырехкратный прием медикаментов до или после еды. Симптоматика интоксикации при этом напрямую связана с фармакологическими свойствами препарата, что нередко приводит к их клиническим проявлениям.

В клинической фармакологии для оценки токсичности лекарственных средств определяют терапевтический индекс, то есть разницу между минимальными дозами препарата, в которых он оказывает терапевтическое и токсическое действие. ЛС, имеющие большую широту терапевтического действия, реже вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах и наоборот.

Так, например, низкий терапевтический индекс имеют аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, канамицин, неомицин), поэтому при лечении ими очень трудно избежать токсических реакций.

Токсические эффекты от терапевтических доз могут быть связаны также с генетически замедленным метаболизмом лекарств.

Нередко токсические реакции ЛС обусловлены функциональной недостаточностью печени и почек, что при заболеваниях печени изменяет метаболизм препаратов с образованием более токсичных, чем само средство, метаболитов. При болезнях почек нарушается выведение лекарственного препарата из организма, длительное пребывание его или продуктов его метаболизма в организме способствует развитию токсических эффектов.

Токсические реакции могут быть обусловлены взаимодействием ЛС и связаны с полипрагмазией без учета возможного взаимодействия. Например, для аминогликозидов характерна потенциальная способность вызывать нефро- и ототоксические реакции, а также нервно-мышечную блокаду. Нефротоксичность аминогликозидов возникает вследствие поражения эпителия проксимальных почечных канальцев и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности. Частота таких реакций составляет 5-25%, зависит от особенностей организма больного, препарата и режимов дозирования. Установлено, что применение аминогликозидов обусловливает 50% всех случаев лекарственно-индуцированной почечной недостаточности (В.В. Рафальский, 1999).

При длительном лечении этими антибиотиками у четверти больных развивается токсическое нарушение функции почек, обычно быстро обратимое и связанное с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах (G.B. Appel, 1998). Вскоре после начала лечения у больных появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона, затем снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии. Нефротоксичность аминогликозидов дозозависима и уменьшается при их однократном применении в сутки (Е.С. Белозеров, 1982, 1989; R. Hatala et al., 1996).

У аминогликозидов довольно выраженная и именно им характерная ототоксичность, которая проявляется снижением слуха вплоть до полной глухоты, что неоднократно наблюдалось при лечении большими дозами антибиотиков группы детей раннего возраста, больных менингококковой инфекцией. Ототоксичность аминогликозидов связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва и в результате их прогрессирующего накопления в лимфе внутреннего уха. Она проявляется вестибуло- и/или кохлеатоксичностью и развивается вследствие поражения VIII пары черепно-мозговых нервов (в 3-14% случаев). Вестибулотоксичность чаще встречается при использовании стрептомицина и гентамицина, развивается спустя несколько дней и даже недель от начала лечения, проявляясь головокружением, тошнотой, рвотой, нистагмом, нарушением равновесия. Кохлеотоксичность наиболее характерна для неомицина, канамицина и амикацина. Расстройство слуха (одно- и двустороннее) различной степени вплоть до полной глухоты может развиваться через несколько недель после лечения.

Фторхинолоны относятся к антибактериальным ЛС с исключительно высоким соотношением эффективности/ безопасности. Частота возникновения побочных реакций составляет 2-8% случаев (В.В. Рафальский, 1999). Наиболее часты реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при этом наиболее характерны тошнота (5,2%), диарея (2,3%), рвота (2%), диспепсия (1,7%), головная боль (1,2%), кожные высыпания (1,1%) (R.M. Harrell, I999). По частоте развития побочных эффектов со стороны ЖКТ фторхинолоны распределяются в порядке флероксацин > спарфлоксацин > офлоксацин. Повышение уровня печеночных трансаминаз встречается у 2-3% больных. Хотя после отмены препарата, как правило, содержание ферментов быстро нормализуется, описаны случаи холестатической желтухи при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина.

Токсические поражения ЦНС фторхинолонами занимают второе место по частоте развития (1-2%) и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко – судорогами. Побочные эффекты возникают обычно в первые дни применения антибиотика и проходят после отмены препарата. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза.

Кардиотоксичность наиболее характерна для фторхинолонов III-IV поколения (спарфлоксацина, грепафлоксацина) и характеризуется удлинением интервала Q-T на электрокардиограмме, различными нарушениями ритма. Последний препарат в связи с зарегистрированными случаями летальных нарушений ритма в 1999 году был отозван с фармакологического рынка фирмой-производителем.

Нефротоксические реакции фторхинолонов составляет 0,2-0,8%, офлоксацина – 1,3%. Под влиянием ципрофлоксацина развивается интерстициальный нефрит, для норфлоксацина характерно прямое токсическое действие. Вместе с тем почечная недостаточность при применении фторхинолонов возникает достаточно редко – 1 : 80 000 среди применявших ципрофлоксацин.

Взаимодействие ЛС

Побочные реакции лекарственных средств нередко связаны со взаимодействием препаратов между собой, что неизбежно происходит при полипрагмазии. Под лекарственным взаимодействием понимают усиление (синергизм) или ослабление (антагонизм) терапевтического эффекта при одновременном или последовательном введении двух или нескольких препаратов.

При проведении комплексной терапии с использованием целого ряда ЛС на организм больного оказывает влияние не только каждое из использованных лекарств, но и реакции взаимодействия между отдельными препаратами. Частота медикаментозных осложнений увеличивается прямо пропорционально количеству одновременно применяемых лекарственных веществ. Так, изучая осложнения при взаимодействии и одновременном применении нескольких средств F.E. May и соавт. (1977) установили, что при одновременном приеме 8 препаратов ПР обнаруживают у 10% леченных больных, при приеме 16 препаратов – у 40%.

Е. Ariens, A. Simonis (1977), V.S. Watkins et al. (1997) предложили классифицировать взаимодействия ЛС по конечному качественному и количественному результатах, а также клиническим эффектам.

По качественному результату:

• взаимодействие лекарств, приводящее к патологическим реакциям (побочным лекарственным реакциям) – чрезмерный терапевтический эффект, токсический эффект, ослабление или устранение терапевтического эффекта ЛС;
• взаимодействие ЛС, которое приводит к желаемому терапевтическому результату (усиление терапевтического либо ослабление токсического действия или других побочных эффектов).

По количественному результату:

• кооперативное взаимодействие, в результате которого эффект двух применяемых вместе препаратов выше эффекта от каждого препарата в отдельности, при этом суммарное влияние лекарств является или эффектом простого сложения действия каждого из двух препаратов, или возникает эффект, превышающий их суммарное действие, хотя в последнем случае говорят о синергизме ЛС; если же суммарный эффект превышает терапевтическое действие каждого препарата в отдельности, но ниже их предполагаемого эффекта, говорят об аддитивном действии лекарств;
• антагонистическое действие лекарств возникает в случае, когда эффект комбинации двух препаратов меньше эффекта каждого из них в отдельности.

По клиническим проявлениям взаимодействие лекарств классифицируется по фазам действия:

• фармацевтическая фаза, в процессе которой выявляется несовместимость препаратов по физико-химическим свойствам или по результатам их фармакологического действия (нарушение всасывания одних лекарств в связи с изменением моторики кишечника, вызываемым другими, одновременно принимаемыми препаратами);
• фармакокинетическая фаза, в которой реакции взаимодействия возникают в процессе всасывания, распределения, вытеснения из белковых связей или смещения из точек связывания с рецептором, метаболизма (ферментативная индукция или ингибиция), экскреции и т. п.;
• фармакодинамическая фаза, в которой нарушаются возникновение и реализация фармакологического эффекта ЛС.

Возможность физического или химического взаимодействия делает многие лекарственные вещества несовместимыми, их одновременный прием ведет к инактивации или образованию токсических соединений. Так, бензилпенициллин по физико-химическим свойствам несовместим с левомицетином, гепарином и витаминами группы В, Е. Нельзя вводить гидрокарбонат натрия одновременно с другими гидрокарбонатными соединениями, аминазином, аскорбиновой кислотой, инсулином, окситетрациклином. Снижается терапевтический эффект тетрациклинов при одновременном пероральном приеме их с солями кальция, магния, алюминия, уменьшающими всасывание антибиотиков из ЖКТ. В силу высокой биодоступности фторхинолонов, которая для некоторых препаратов (в частности, для ломефлоксацина) достигает более 90%, всасывание фторхинолонов снижается при одновременном применении с антацидами, содержащими ионы магния и алюминия, с которыми (так же как с цинком, кальцием, железом) фторхинолоны образуют хелатные комплексы. Это имеет место при одновременном приеме фторхинолонов и препаратов витаминов, содержащих комплекс минералов. В таблице 1 (часть 1, часть 2, часть 3) представлены наиболее характерные взаимодействия между основными группами антибиотиков и некоторых ЛС.

Как отмечают С.А. Крыжановский и М.Б. Вититнова (2000), нерациональное комбинированное применение ЛС без консультации врача может привести к:

• ослаблению или инактивации лечебных свойств, присущих данному лекарственному средству;
• появлению у ЛС новой, не свойственной им, биологической активности;
• возникновение у ЛС новых свойств, делающих этот препарат токсичным (оказывающим повреждающее воздействие на организм), онкогенным (способным вызывать опухоли), аллергогенным (вызывающим аллергию) и т. д., то есть появление у препарата свойств, позволяющих рассматривать данное лекарственное средство как нежелательный, вредный для организма агент.

Биологическая активность ЛС может изменяться не только в результате взаимодействия с другими лекарственными препаратами, но и претерпевать существенные изменения вследствие взаимодействия между лекарственным средством и пищей и/или биологическими активными агентами, выделяемыми организмом в результате его жизнедеятельности. Следовательно, конечную реакцию организма на ЛС или их комбинацию можно рассматривать как многофакторный процесс, возникающий в результате взаимодействия препарата и организма.

Идиосинкразия и аллергия на ЛС или его компоненты

Идиосинкразия – повышенная или извращенная реакция организма на лекарственное средство или сходное с ним химическое соединение вследствие индивидуальной несовместимости с организмом. Следует подчеркнуть, что достаточно часто она носит врожденный характер. Исходя из этого, в случае проявления идиосинкразии у одного из членов семьи можно рекомендовать родственникам обратиться в генетическую консультацию с целью выявления у прямых потомков наличия идиосинкразии.

Аллергия – повышенная или извращенная реакция организма на повторный прием лекарственного средства или его компонентов. В отличие от идиосинкразии, аллергия, как правило, носит приобретенный, а не врожденный характер. Необходимо также отметить, что аллергическая реакция организма на лекарственное вещество может проявляться через достаточно длительное время.

В патогенезе ПР важную роль играет лекарственная аллергия. Аллергические болезни – во многом удел цивилизации, уровень их распространенности растет пропорционально экономическому развитию страны, так как с научно-техническим прогрессом увеличивается количество аллергенов. По данным ВОЗ, аллергические заболевания входят в число 3-6 ведущих болезней, а такие из них, как анафилактический шок, острый отек гортани, бронхиальная астма, нередко становятся причиной смерти. От 0,5 до 20% населения различных регионов мира страдают аллергическим ринитом, контактный и атопический дерматит встречается у 10% детей (P. Dessi et al., 1988). Разноречивы данные о распространенности пищевой аллергии – от 0,5 до 50% в популяции. А аллергический фон – высокий риск развития лекарственной аллергии.

Аллергия – это измененная форма иммунного ответа, которая проявляется в развитии специфической повышенной чувствительности организма к чужеродным веществам различного состава и происхождения (аллергенам) в результате предшествующего контакта с этим веществом. Формированию аллергии способствуют: химизация быта, промышленности, сельского хозяйства; лекарственные средства; большие масштабы иммунопрофилактики; повышение потребления животного белка. Аллергенами могут выступить химические вещества любой природы, которые при попадании в организм вызывают сенсибилизацию к ним:

• экзоаллергены – в зависимости от механизма проникновения в организм – контактные (через кожу), ингаляторные (через дыхательный тракт), алиментарные (через ЖКТ), парентеральные (через кровь); по происхождению экзоаллергены подразделяют на бытовые (пыль, особенно хлопковая), эпидермальные (эпителий, пух, шерсть, перхоть), пыльцевые (пыльца), химические вещества (более 100 тыс., такие как лаки, краски, дубильные вещества, растворители, косметика), лекарственные аллергены (антибиотики, сульфаниламидные препараты, вакцины, анальгетики и др.), пищевые (яичный белок, рыба, лактоглобулин, ягоды и фрукты с оранжевым пигментом), бактериальные аллергены, которыми являются микроорганизмы и их части;
• эндоаллергены возникают в организме под действием повреждающих факторов (например, образование комплекса из клеток собственной ткани с чужеродным веществом неантигенной природы).

Условием для развития лекарственной аллергии являются контакт с ЛС (сенсибилизация к лекарственным препаратам часто встречается у медицинских работников и работников аптек), а также длительное и частое применение медикаментов (постоянный прием менее опасен, чем интермиттирующий) и полипрагмазия. Частоту лекарственной аллергии повышают наследственная отягощенность, грибковые заболевания кожи, аллергические заболевания, в частности поллиноз, бронхиальная астма, пищевая аллергия.

Такие препараты, как вакцины, сыворотки, чужеродные иммуноглобулины, декстраны, то есть вещества белковой природы, полноценные антигены и вызывают в организме образование антител, а затем вступают с ними в реакцию. Большая часть ЛС является гаптенами – веществами, приобретающими антигенные свойства только после соединения с белками сыворотки крови или тканей, в результате чего появляются антитела, составляющие основу лекарственной аллергии и при повторном поступлении антигена образуют комплекс антиген-антитело, запускающий каскад реакций.

К аллергической реакции могут приводить любые ЛС, в том числе антиаллергические средства и глюкокортикоиды (Е.С. Белозеров, 1989). Способность низкомолекулярных веществ вызывать аллергические реакции зависит от их химического строения и пути введения лекарственного препарата. Вероятность развития аллергических реакций при приеме перорально лекарственных веществ ниже, их риск повышается при внутримышечном введении, значительно повышается – при внутривенном и максимально – при внутрикожном введении. Использование депо-препаратов (инсулина, бициллина) часто приводит к сенсибилизации. Важную роль играет наследственно обусловленная «атопическая» предрасположенность человека (Л.А. Горячкина и соавт., 1998).

Одно и то же ЛС может вызывать различные варианты лекарственной аллергии. Так, при назначении пенициллина могут развиваться реакции всех вышеперечисленных типов:

I – анафилактический шок или крапивница;

II – гемолитическая анемия;

III – сывороточная болезнь;

IV – контактный дерматит после местного применения.

Причины разных эффектов при назначении одних и тех же препаратов у разных лиц неизвестны. Скорее всего, важную роль играют генетические особенности организма.

Аллергические реакции на лекарственные вещества различаются не только по механизму формирования, но и по скорости развития. А.Д. Адо (1963) подразделяет аллергические реакции, вызываемые различными лекарствами, по скорости их развития на три группы.

Первую группу составляют реакции, иногда мгновенные или в течение первого часа после попадания лекарства в организм:

• анафилактический шок;
• острая крапивница;
• отек Квинке;
• бронхоспазм;
• острая гемолитическая анемия.

Ко второй группе относят аллергические реакции подострого типа, развивающиеся в течение первых суток после введения лекарства:

• агранулоцитоз;
• тромбоцитопения;
• макулопапулезная экзантема;
• лихорадка.

В третью группу входят реакции затяжного типа, развивающиеся в течение нескольких суток или недели после введения лекарства:

• сывороточная болезнь;
• аллергические васкулит и пурпура;
• артралгии и полиартриты;
• лимфаденопатии;
• поражения внутренних органов (аллергические, гепатит, нефрит, миокардит и др.).

В настоящее время около 40% населения развитых стран имеют скрытую или явную аллергию; заболевания, обусловленные гиперчувствительностью немедленного типа, выявляют примерно у 15% взрослого населения.

Большинство лекарственных препаратов не относятся к истинным аллергенам. Чаще ЛС – это гаптены, то есть вещества, способные стать истинными антигенами лишь после прочного соединения с собственными белками организма. Гаптенами являются не только сами лекарственные вещества, но и продукты их расщепления в организме, особенно возникающие в результате разрыва молекулярных цепей, размыкания циклов и окислительных реакций.

Для образования полноценного антигена существенно наличие у лекарственного препарата амино-, нитро-, азо- и карбаминогрупп, способных взаимодействовать с карбоксильными, сульфгидрильными радикалами белков, а также присутствие аминогрупп и остатков имидазола, реагирующих с гидроксиламиновыми, карбоксильными, гидроксильными и хиноновыми группами гаптенов. Так как к образованию конъюгатов особенно способны белки, находящиеся в зоне воспаления, многие лекарства вызывают аллергию в случае попадания их в воспалительные участки кожи.

В результате воздействия полных антигенов с компонентами иммунной системы формируется иммунный ответ с образованием или антител (гуморальный ответ, ГНТ), или лимфоцитов-эффекторов (клеточный ответ, ГЗТ).

Степень аллергенности ЛС оценивают индексом сенсибилизации, представляющим собой частоту аллергических реакций в процентах, который колеблется в пределах от 1 до 100%. Например, для пенициллина он составляет 1-3%, для антипирина – 8-10%, для стрептомицина – 4-9%.

Фениэтилгидантоин вызывает аллергию почти всегда (индекс сенсибилизации – 80-90%) и развитие сенсибилизации.

Формируется сенсибилизация чаще при использовании больших доз препарата, и выше она, если препарат наносится на инфицированную кожу. Частота формирования сенсибилизации также зависит от способа введения лекарственного вещества. К примеру, при внутримышечном введении пенициллина частота аллергических реакций составляет 1-2%, при аппликации – 5-12%, при ингаляциях – 15%. Наименее опасно введение препарата через рот. Сравнительно чаще аллергизация организма происходит при лечении с интервалами, а также при использовании препаратов пролонгированного действия. Увеличивают степень сенсибилизации лекарства различного рода добавки к препаратам, например, эмульгаторы, растворители.

В некоторых случаях не само ЛС, а его метаболиты (например, бензилпенициллоил) отличаются повышенной иммуногенностью, вызывая сенсибилизацию организма, образование антител, которые образуют иммунный комплекс антиген-антитело.

Хотя локализация проявлений аллергической реакции может быть различной, все же чаще она возникает на территории, через которую вводится аллерген, в тех органах и тканях, чьи клетки имеют биохимическое сродство к аллергену, и на территориях, где происходит накопление аллергена. Нередко аллергическая реакция развивается поочередно на разных органных «территориях» поражаются органы, наиболее уязвимые у данного больного.

Сформировавшаяся сенсибилизация к определенному лекарственному препарату не относится к явлениям стабильным и пожизненным, со временем она может исчезнуть. Например, через 2-3 месяца после аллергической реакции на пенициллин, кожный тест был положителен в 90% случаев, а через 5 лет – только в 11%. В то же время возможно пожизненное сохранение сенсибилизации, что диктует в каждом конкретном случае принимать необходимые меры предосторожности.

Иммунологическое реагирование организма не всегда совпадает с клиническим проявлением аллергии. Сенсибилизация может не проявляться клинически всю жизнь, если не произойдет повторного контакта с антигеном.

В настоящее время невозможно полностью охарактеризовать состояние и степень сенсибилизации организма. Чаще о последней судят по наличию свободно циркулирующих в сыворотке крови или фиксированных в клетках антител.

Аллергические реакции на ЛС клинически проявляются в зависимости от механизма развития. Так, I тип реакций, опосредованный IgE антителами, может проявляться в виде немедленных (в пределах от нескольких секунд до 1 часа после введения препарата) или ускоренных реакций (развивающихся в течение 1-72 часов). ГНТ включают анафилактический шок, аллергическую бронхиальную астму, ангионевротический отек Квинке. Ускоренные реакции лежат в основе развития крапивницы, лекарственной лихорадки, ларингоспазма и гипотензии.

II тип реакций опосредован преимущественно цитотоксическими IgG и IgM антителами и приводит к развитию гематологических реакций, таких как гемолитическая анемия, агранулоцитоз и лейкопения.

При III типе реакций формируются иммунные комплексы, состоящие из лекарства и IgG или IgM антител. Эти реакции включают сывороточную болезнь, лекарственную лихорадку, острый интерстициальный нефрит, аллергический васкулит, феномен Артюса.

IV тип реакций опосредован Т-лимфоцитами и является замедленным или поздним (развивается через 48 часов или более после введения препарата). Замедленные гиперчувствительные реакции на лекарства в основном проявляются дерматопатологией.

Среди выделяемых типов аллергических реакций в силу быстротечности особо опасны анафилактические, клиническими эквивалентами которых являются анафилактический шок, аллергический ринит, крапивница, аллергическая бронхиальная астма.

У госпитализированных больных, по данным статистики, в 15-30% случаев развиваются побочные реакции на лекарства (U. Wahn et al., 1997; J. Lazarou et al., 1998). По данным Центра по изучению побочного действия лекарственных веществ, 70% всех побочных реакций на медикаменты аллергические, смертность от них достигает 0,005%. У детей треть (34,1 %) аллергозов составляет лекарственная аллергия. До половины случаев развития крапивницы и отека Квинке связаны с лекарственной аллергией (M. Paravina et al. 1987). Особенно подвержены лекарственной аллергии медицинские работники – 59,3% (С.В. Федорович, В.М. Бобер, 1990).

Риск развития аллергических реакций для большинства медицинских препаратов составляет от 1 до 3% (R.D. de Swarte, 1993; J.S. Cohen, 1999). Среди всех побочных эффектов аллергические и другие иммунологические реакции составляют 6-10%. Летальные исходы встречаются в 1 из 10 тыс. аллергических реакций. Лекарства служат причиной смерти у 0,01% хирургических и у 0,1% терапевтических стационарных больных (W.H. Bush et al., 1995).

Анафилактическая и анафилактоидная реакции чаще развиваются при назначении антибиотиков, местных анестетиков, рентгенконтрастных веществ (L.L. Leape et al., 1999). Анафилаксия при использовании антибиотиков опосредуется IgE. Среди антибиотиков по частоте развития аллергии первое место занимает пенициллин, антитела к пенициллину при контакте с ним формируются у каждого человека. Причем она выявляется не только у тех, кто применял антибиотик. Сенсибилизация может развиться при употреблении молока от коров с маститом, для лечения которого применяли антибиотик, а также при контакте с фрагментами пенициллина, содержащимися в воздухе стационара (D.L. Limauro, 1996; L.E. Bottiger, В. Westerholm, 1997). Частота регистрации аллергии к пенициллину колеблется от 0,7 до 10%, но анафилактический шок при использовании препарата встречается редко – в 0,002% случаев (J.E. Gait, 1990; L.A. Garcia Rodrigues, 1996).

Тяжелые аллергические реакции развиваются на большинство β-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины), при этом возможно формирование перекрестной гиперчувствительности (R.A. Pleasants et al., 1994). Так, у 2-8% больных с аллергией на пенициллин может наблюдаться перекрестная гиперчувствительность к цефалоспоринам (T.J. White, 1999). А.В. Мурзич и соавт. (1998) приводят сводную таблицу лекарственных препаратов, в том числе и антибиотиков, дающих перекрестные аллергические реакции (табл. 2).

На рентгенконтрастных веществах реакция формируется не IgE-опосредованными механизмами. Она связана, во-первых, с непосредственной активацией комплемента альтернативным механизмом, а во-вторых, с гистаминолибераторным эффектом препаратов.

Практически любое ЛС может вызвать один из четырех типов реакций или их комбинацию. Выделены факторы риска развития лекарственной аллергии. Больные атопическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой, более склонны к лекарственной аллергии, чем здоровые люди. У детей лекарственная аллергия встречается реже, чем у взрослых. Аллергические поражения кожи на 35% чаще бывают у женщин, чем у мужчин. У женщин риск развития анафилактоидных реакций на рентгеноконтрастные средства почти в 20 раз выше, чем у мужчин. Прослеживается четкая зависимость развития аллергии от аллергоанамнеза родителей. Половина детей, чьи родители имели аллергию, также страдают аллергическими заболеваниями против 19% болеющих детей, родившихся от здоровых родителей. У детей с лекарственной аллергией наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями встречается в 60-66%, поэтому у детей, чьи родители имеют в анамнезе аллергические реакции на антибиотики, в 15 раз чаще развивается аллергия на антибиотики, чем у детей без такой хронологии (табл. 3) [U. Wahn et al., 1997; R.K. Chandra, 1997].

Предрасполагающими факторами к лекарственной аллергии являются переходный возраст, беременность, менструации, климакс, воздействие солнечной радиации, а также различного рода эмоциональные стрессы.

В развитии и течении ПР, связанных с аллергическими реакциями, играет роль много других факторов. Наибольшее значение в патогенезе медикаментозных осложнений придается измененным формам иммунного ответа организма на воздействие самого лекарства или возникающие под его влиянием аутоантигены тканей. Многие ЛС способны вызывать иммунодепрессивное состояние. Так, длительное применение кортикостероидных гормонов ведет к лимфопении и угнетению клеточного иммунитета, а иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид и др.) угнетают как антителообразование, так и клеточный иммунитет.

Некоторые иммунодепрессанты (6-меркаптопурин) приводят к развитию специфической иммунологической ареактивности. Другие же препараты (циклофосфамид), напротив, могут обусловить срыв естественной толерантности.