Криптококкоз

Криптококкоз (легочный, системный торулез, европейский бластомикоз, болезнь Буссе-Бушке) – подострая или хроническая инфекция, вызываемая дрожжеподобным микромицетом Cryptococcus neoformans.

МКБ-10: B45

Общая информация

Наиболее часто поражается ЦНС, но отмечаются также поражения кожи, костей, легких и других органов. До 1950 года диссеминированный криптококкоз считался однозначно смертельным заболеванием. До 1980 г., наступления эры СПИДа, криптококковые инфекции наблюдались редко, 50% из них приходилось на пациентов со злокачественными заболеваниями лимфоретикулярной ткани, а другие 50% – на больных с нормальным иммунитетом. В настоящее время среди инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями у больных СПИДом, криптококкоз занимает четвертое место и является основной причиной грибкового менингита. Криптококкоз считается клиническим маркером СПИДа (до 90% всех криптококкозов определяется при СПИДе) и дает более 40% смертности у этих больных. Криптококкоз возможен также не у ВИЧ-инфицированных больных, но на фоне клеточных иммунодефицитов, включая идиопатическую CD4+ лимфопению. Трансплантация является также фактором риска из-за использования цитостатических и кортикостероидных препаратов. Лимфоретикулярные опухоли, особенно болезнь Ходжкина, а также саркоидоз (даже без применения кортикостероидной терапии) и сахарный диабет являются предрасполагающими факторами для криптококкоза.

Этиология

Возбудитель криптококкоза Cryptococcus neoformans относится к дрожжам и повсеместно обнаруживается в почве, зараженной птичьим пометом (в т.ч. голубей), но сами птицы криптококкозом не болеют. Криптококкозом болеют домашние животные: лошади, коровы, собаки и др., но заражение от животных не доказано, также, как и от больного человека (кроме случаев пересадки зараженных органов). Чаще всего возбудитель попадает в организм через поврежденные слизистые оболочки и кожу, что связано с местами обитания птиц, обезьян, домашними и дикими животными, пребыванием в пещерах, эвкалиптовых парках. Человек заражается, вдыхая возбудитель в составе воздушно-пылевой смеси, особенно на фоне тяжелых нарушений иммунной системы. Возможен эндогенный путь заражения, т.к. криптококк может длительное время находиться в организме.

Cryptococcus neoformans в патологическом материале имеет вид дрожжевых клеток правильной округлой формы размером 4-6 мкм, часто – с одной дочерней почкой. Он окружен плотной желатинообразной капсулой, которая защищает возбудитель от действия фагоцитов и гуморальных защитных факторов. При инвазивном росте грибковые клетки достигают значительных размеров (до 25 мкм), что обусловлено формированием капсулы.

Патогенез

При вдыхании возбудителя первично поражаются легкие. Ингалированные грибы формируют первичный очаг воспаления в легких с возможным вовлечением лимфатических узлов корней легких. У 10-15% иммунокомпроментированных лиц возбудитель, попадая в кровь, диссеминирует из первичного очага, часто – в мозг и мозговые оболочки, вызывая специфическое поражение, протекающее очень тяжело. Через кожу (с пометом птиц, почвой) возможно заражение у иммунокомпетентных.

В основе патологического процесса лежит образование специфических гранулем (торулем) с криптококком. В легочной ткани при этом вокруг одиночных или множественных инфильтратов скапливаются клетки различного типа (лимфоциты, плазматические, гигантские).

Клиническая картина

При вдыхании возбудителя в первую очередь возникают катаральные явления, сухой кашель, субфебрилитет, слабость, боль в груди, со временем – потеря веса (одышка не характерна). У пациентов с сохраненным иммунитетом легочная инфекция протекает в легкой субклинической форме, имеет тенденцию к локализации процесса и заканчивается спонтанным выздоровлением. Боль в груди отмечается у 40% больных, кашель – у 20%, лихорадка – небольшая или отсутствует. Рентгенологически в таких случаях в легких выявляются солитарные опухолевидные образования с нечеткими очертаниями тени, достигающими иногда больших размеров, которые кажутся однородными, хотя в действительности на их фоне обычно имеются множественные участки некроза и распада со скоплениями грибов в центре. В процесс вовлекаются одна или несколько долей легкого. Реакция корня легкого незначительная. Редко могут определяться субплевральные узлы, ограниченный плеврит, иногда – милиарная диссеминация.

У иммунокомпроментированных при острых формах заболевания имеют место классические признаки пневмонии: головная боль (у 90%), лихорадка (у 75%), кашель со скудной мокротой, иногда – кровохарканье, боли в боку, общая слабость, сильная головная боль, ускоренная СОЭ, могут преобладать и плевральные симптомы. При прогрессировании процесса наблюдаются тяжелые острые нарушения дыхательной функции. Рентгенологически также определяются пневмонические инфильтраты (интерстициальные и интраальвеолярные, множественные, двусторонние, иногда – с признаками распада), чаще – в базальных отделах легких, нередко – с плевральным выпотом. Умеренная реакция лимфатических узлов и плевры наблюдается почти во всех случаях. При благоприятном течении под влиянием лечения инфильтраты рассасываются в течение нескольких недель с образованием индуративных полей, а иногда – петрификатов.

В части случаев процесс переходит в хроническую стадию. При этом рентгенологически определяются очаги и инфильтраты различной плотности, петрификаты, пневмосклероз. Корни легких уплотнены, неструктурны, тяжисты. Реберно-диафрагмальные синусы нередко облитерированы. Заболевание может протекать длительно в течение месяцев и даже нескольких лет.

Криптоккок имеет тропность к поражению центральной нервной системы (до 80% криптококковых менингитов наблюдают у больных СПИДом) и пневмония, чаще всего, является проявлением начала диссеминированного заболевания. Пневмония может сочетаться с поражением ЦНС или с другими проявлениями диссеминированного процесса (например, очагами на коже) у всех больных. Для криптококковых менингитов характерно медленное развитие с отсутствием менингеальных признаков в начальной стадии и образованием одиночных или множественных очаговых образований (криптококком). Типичны перемежающие головные боли, головокружения, нарушения зрения, повышенная возбудимость. В динамике заболевания (через недели или месяцы после начала) наблюдают нарушения сознания с типичными признаками менингита.

При криптококкозе описаны повреждения практически всех органов. В большинстве случаев, кроме менингоэнцефалита, возникают кожные поражения (10-20%), а также поражения костей, простаты и почек. Обычно наличие кожного поражения свидетельствует о диссеминации и плохом прогнозе. Отметим, что криптококкоз является искусным имитатором широкого спектра кожных заболеваний: контагиозного моллюска, саркомы Капоши, гангренозной пиодермии, герпетиформных поражений, целлюлита, язв, подкожных узелков и «пальпируемой» пурпуры.

Для заболевания характерна хронизация процесса и высокая частота рецидивов, требующие повторных курсов химиотерапии.

Диагностика

Физикальные методы обследования

Опрос: выявить связь с пребыванием в местах обитания птиц и животных.

Осмотр: обращать внимание на наличие кожных поражений, неврологических симптомов, вторичных иммунодефицитных состояний.

Для постановки достоверного диагноза криптококковой пневмонии при наличии соответствующих клинических признаков достаточно лабораторного подтверждения в виде получения микробиологической культуры криптококка из любого материала, полученного от больного, и/или положительное серологическое исследование крови на криптококковый антиген.

Лабораторные исследования

• Микроскопия (мокроты/БАС, СМЖ, биоптата и др.):

  • Прямая микроскопия с выявлением Cryptococcus.
  • Микроскопия с окраской по Граму: клетки C. neoformans плохо воспринимают красители, что можно использовать как диференциально-диагностический признак при микроскопии окрашенных мазков.
  • Микроскопия мазков с окраской нигроззином или тушью по Бурри позволяет выявить капсулированные клетки C. neoformans, для идентификации которого можно использовать также муцикармин или конго красный.

• Культуральная диагностика (мокроты/БАС, крови, биоптата):

  • С посевом материала на среды, не содержащие циклогексемид (ингибитор роста C. neoformans): с исследованием чувствительности штаммов к антимикотикам в динамике (для контроля резистентности заболевания к проводимой терапии) (чувствительность метода – 10%). Посевы мокроты/БАС могут быть отрицательными при диссеминированном процессе, положительными – при колонизации бронхов без инвазивного поражения легких.
• Метод гибридизации нуклеиновых кислот для идентификации культур, содержащих микромицеты.

• Диагностика специфической сенсибилизации в сыворотке крови (чувствительность – 30%), СМЖ, моче и др.:

  • Исследование на криптококковый антиген – ценный высокоинформативный метод диагностики криптококкоза (с применением реакции латекс-агглютинации, встречного иммуноэлектрофореза, иммуноферментных методов): наличие положительного титра криптококкового антигена в сыворотке крови (>1:8) подразумевает глубокую тканевую инвазию и высокую вероятность диссеминации. Возможны ложноположительные реакции на криптококковый антиген, обусловленные инфекцией Trichosporon beigelii, Stomatococcus mucilaginosis, циркулирующим ревматоидным фактором, сопутствующим опухолевым процессом.
  • Исследование на криптококковые антитела: реакция латекс-агглютинации и др.
  • Гистологическое исследование биопсийного материала: с окрашиванием альциановым синим (по методу Моури), с использованием PAS-реакции и окраской гематоксилином, а также по методу Массона-Фонтана, тушевые препараты и пр.

Инструментальные и другие методы диагностики

Обязательные

• Рентгенографическое исследование и компьютерная рентгенография органов грудной клетки с целью установления наличия поражения легких.
  
• Бронхоскопия с получением бронхоальвеолярного смыва для микроскопического и культурального исследования.
  
• При доказанном криптококкозе легких (положительное культуральное исследование мокроты, крови и/или криптококкового антигена в сыворотке крови) у иммунокомпроментированных лиц обязательна спинномозговая пункция для получения и исследования СМЖ с посевом на питательные среды.

При наличии показаний

• С целью получения материала для проведения дифференциальной диагностики – биопсия легких.
• При подозрении на менингоэнцефалит – биохимическое исследование спинномозговой жидкости (падение уровня глюкозы, возрастание концентрации белка, лимфоцитоз).

Консультации специалистов

Обязательные

• Невропатолог – для контроля состояния нервной системы.
• Окулист – для контроля состояния глаз.
• Дерматолог – для контроля состояния кожи.

Дифференциальная диагностика

Криптококковая пневмония не имеет достоверных клинических отличий от других пневмоний (включая атипичные формы при СПИДе), туберкулеза легкого, гистоплазмоза и др., за исключением типичных поражений кожи, связанных с диссеминацией возбудителя. Но, в связи с возможными тяжелыми последствиями неустановленного диагноза этого заболевания, необходимо обязательное обследование пациентов с пневмонией при СПИДе на наличие криптококкоза. Культуральное исследование мокроты, крови и криптококкового антигена в сыворотке крови следует проводить любому ВИЧ-инфицированному больному с пневмонией и количеством CD4+ Т-лимфоцитов менее 200 клеток/мл. Если любой тест будет положительным на C. neoformans, то затем для исключения криптококкового менингита проводится исследование СМЖ.

У пациентов со СПИДом при наличии патологии со стороны ЦНС проводится дифференциальная диагностика с токсоплазмозом, лимфомой ЦНС; у остальных больных – с поражениями, вызванными Mycobacterium tuberculosis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis или раковыми метастазами. Кожные проявления дифференцируют с угрями, базальноклеточной карциномой, саркоидозом, контагиозным моллюском.

Лечение

Фармакотерапия

Цель лечения – устранение инфекции и предотвращение диссеминации возбудителя в мозг.

Выбор лечения заболеваний, вызванных Cryptococcus neoformans, зависит от локализации поражения и от иммунного статуса организма [M.S. Saag е.а., 2000]. Препараты выбора при различных формах криптококкоза (легочный, диссеминированный, с поражением ЦНС): Амфотерицин В или флуконазол.

Для иммунокомпетентных лиц с изолированным поражением легких возможно только наблюдение или лечение флуконазолом в дозе 200-400 мг/день в течение 3-6-12 месяцев (при непереносимости – итраконазол 400 мг/день). При криптококкемии без поражения ЦНС, при наличии в сыворотке положительного титра криптококкового антигена >1:8, или при клинических проявлениях поражения мочевыводящих путей или кожи рекомендуется пероральная терапия азолами (флуконазол) в течение 3-6 месяцев. Для тех лиц, которые не переносят флуконазол, приемлемой альтернативой является итраконазол (200-400 мг/день в течение 6-12 месяцев). Для пациентов с более серьезными проявлениями заболевания может понадобиться лечение амфотерицином B (0,5-1 мг/кг/день) в течение 6-10 недель. Для лиц с поражением ЦНС, стандартная терапия состоит из амфотерицина B в дозе 0,7-1 мг/кг/день в комбинации с флуцитозином 100 мг/кг/день в течение 6-10 недель. Альтернативой этому режиму является амфотерицин B (0,7-1 мг/кг/день) плюс флуцитозин (100 мг/кг/день) в течение 2 недель с переходом на флуконазол (400 мг/день), как минимум, в течение 10 недель. Терапия флуконазолом может быть продолжена до 6-12 месяцев, в зависимости от клинического статуса больного. ВИЧ-негативных иммунокомпроментированных больных нужно лечить так же, как с поражениями ЦНС, независимо от локализации процесса.

Криптококкоз у пациентов с ВИЧ-инфекцией всегда требует лечения. При изолированном легочном поражении назначают флуконазол в дозе 200-400 мг/день (пожизненно). При непереносимости флуконазола назначают итраконазол (200-400 мг/день). При более тяжелом течении заболевания показана комбинация флуконазол (400 мг/день) плюс флуцитозин (100-150 мг/день) в течение 10 недель с последующей терапией одним флуконазолом. При наличии криптококкового менингита начинают лечение амфотерицином B (0,7-1 мг/кг/день) плюс флуцитозин (100 мг/кг/день в 4 приема в течение 2 недель) до достижения стабильного состояния, с последующим назначением флуконазола (400 мг/день), как минимум, 10 недель с последующим возможным снижением дозы до 200 мг/день (пожизненно, возможно – с приемом препарата через день). Флуконазол (400-800 мг/день) в комбинации с флуцитозином (100-150 мг/кг/день) в течение 6 недель является альтернативой использованию амфотерицина B, хотя токсичность такого режима довольно высока. При успешной антиретровирусной терапии при количестве CD4+ клеток крови выше 200 в 1 мкл возможен отказ от поддерживающей терапии.

Противогрибковые препараты для системного применения (J02A):

• Амфотерицин В (J02AA01), или липосомальный амфотерицин В (4-5 мг/кг/сут). Если поражение легких тяжелое или прогрессирует, рекомендуется назначать амфотерицин B в дозе 0,4-0,7 мг/кг/день до полной дозы 1000-2000 мг. Эффективность липидного комплекса амфотерицина В и его коллоидных форм при криптококковом менингите пока нуждаются в доказательствах.
• Производные триазола (J02AC):
  • Флуконазол (J02AC01) – препарат выбора при различных формах криптококкоза. Иммунокомпетентные пациенты, у которых симптомы заболевания отсутствуют и у кого из легких выделена культура C. Neoformans, нуждаются в тщательном наблюдении или лечении флуконазолом в дозе 200-400 мг/день в течение 3-6-12 месяцев. Назначается также как превентивная терапия при ВИЧ-инфекции.
  • Итраконазол (J02AC02) применяется в случаях, когда флуконазол для лечения не подходит. Назначается в дозе 400 мг/день в течение 8 недель после лечения амфотерицином В, затем 200 мг/день в течение 6-12 месяцев и более.
  • Вориконазол (J02AC03) применяется при отсутствии эффекта и/или непереносимости Амфотерицина В и флуконазола. Пероральная доза вориконазола – 200-400 мг в день в течение 8-12 недель.
• Прочие противогрибковые средства для системного применения (J02AX):
  • Флуцитозин (J02AX01) эффективен при генерализованном криптококкозе в сочетании с амфотерицином В. Применяют внутривенно в дозе 150 мг/кг/сутки или 7,5 г/день перорально в три приема. Токсичен. Комбинированное лечение может продолжаться до 6 недель и дольше под контролем клиренса креатинина.
• Каспофунгин (J02AX04). Препараты этого класса не имеют активности против Cryptococcus neoformans.

Хирургическое лечение

При наличии показаний

У некоторых больных с персистирующими или резистентными к лечению легочными или костными процессами (а также при наличии больших очагов поражения ЦНС более 3 см) может потребоваться оперативное лечение, однако такая необходимость возникает довольно редко.

Критерии эффективности и продолжительность лечения

Терапия проводится до рассасывания легочной инфильтрации и получения негативной культуры из мокроты/БАС. Для иммунокомпетентных лиц лечение проводится до 3-6 месяцев. У пациентов с ВИЧ-инфекцией назначается пожизненный профилактический прием флуконазола.

Профилактика

Для иммунокомпроментированных лиц запрещено проводить земляные и сельскохозяйственные работы, противопоказано пребывание в пещерах, контакты с птицами, животными и пр.