Рациональная фармакотерапия при болезни Паркинсона
Как оправдать ожидания врача и пациента?

Болезнь Паркинсона может развиться у каждого, а ее дебют не обязательно приходится на старческий возраст, как многие склонны считать. Дегенерация нейронов экстрапирамидных подкорковых структур действительно является процессом, зависящим от возраста. Чаще всего эта тяжелая инвалидизирующая патология развивается в 42-54 года, когда человек еще полон жизненных планов, и становится настоящей трагедией для больного и его близких. Что мы можем противопоставить болезни Паркинсона сегодня?

тематический номер: НЕВРОЛОГИЯ, ПСИХИАТРИЯ, ПСИХОТЕРАПИЯ

На этот вопрос в рамках неврологической секции ІV Международного медико-фармацевтического конгресса «Ліки та життя», проходившего в Киеве 6-9 февраля, отвечала в своем докладе заведующая отделом экстрапирамидной патологии нервной системы с Центром паркинсонизма Института геронтологии АМН Украины, президент Украинской ассоциации по борьбе с паркинсонизмом, доктор медицинских наук, профессор Ирина Николаевна Карабань.

– Истинную болезнь Паркинсона (БП) можно диагностировать по одному внешнему виду пациента. Каждый человек имеет свою неповторимую пластику движений и походки, но все паркинсоники двигаются одинаково. Увидев такого человека на улице, хочется подойти к нему и рассказать о том, что его заболевание можно контролировать при помощи современных лекарств, а страдания можно уменьшить.

В Украине регистрируется около 133 случаев БП на 100 тыс. населения (С.П. Московко, 1997), но этот показатель лишь приближается к реальному. Вершина айсберга в данном случае – это число пациентов, которые обращались за помощью и у которых диагноз был установлен. К сожалению, далеко не все больные знают о своем заболевании и лишь немногие получают адекватную терапию, способную продлить годы полноценной жизни. В отечественной клинической практике наблюдается как гипо-, так и гипердиагностика БП. Первичная БП может скрываться даже под диагнозом «остеохондроз позвоночника с корешковым синдромом», и, наоборот, эссенциальный тремор может трактоваться как БП.

По данным J. Jankovic (1998), истинная БП составляет 80,2% в структуре причин синдрома паркинсонизма. Актуальность приобретает проблема паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, резистентного к терапии марганцевого паркинсонизма у наркоманов.

Сегодня хорошо известна топическая структура формирования синдрома паркинсонизма и его патофизиологические основы. Независимо от этиологической причины паркинсонизм является следствием нарушений нейромедиаторного обмена. И при БП, и при вторичном паркинсонизме страдают экстрапирамидные подкорковые структуры, нейромедиатором для которых служит дофамин, синтезируемый нейронами черной субстанции.

Новейшие представления о молекулярном патогенезе паркинсонизма базируются на данных о дисфункции убиквитин-протеасомной системы, которая в норме обеспечивает правильную конформацию белковых молекул, собранных на рибосомах. Патологический белок a-синуклеин, образующийся при нарушении «упаковки» первичных белков, накапливается в нейронах в виде телец Леви – морфологического внутриклеточного субстрата дегенерации и гибели нейронов. Специфичным моментом теории Леви-патологии является избирательность поражения нервных структур, ведь синуклеин содержит лишь клетки с тонкими длинными слабо миелинизированными аксонами, к которым относятся и нейроны черной субстанции. Дополнительный фон, на котором снижается выработка дофамина, создают нарушения обмена железа, энергетический дефицит нейронов, оксидативный стресс.

При апоптозе более 70% дофаминсинтезирующих нейронов нигростриарной системы количество дофамина становится недостаточным для координации работы моторных подкорковых центров и формирования пластики движений. Дофаминовый «голод» подкорковых структур мозга у больных с синдромом паркинсонизма или БП подтверждается данными позитронной эмиссионной томографии: введенная в кровь флуородопа – меченый препарат дофамина – быстро поглощается дофаминергическими структурами, сродни тому как увядшее растение жадно впитывает влагу.

Снижение дофаминового тормозного контроля обусловливает повышение активности других нейромедиаторов – глутамата, ацетилхолина и т. д., что и приводит к развитию клиники паркинсонизма: человек приобретает характерную позу, особенности походки и массу других, менее заметных, но не менее значимых нарушений, которые значительно снижают качество жизни и социальную адаптацию. Обязательными компонентами синдрома являются брадикинезия в сочетании с не менее чем одним из следующих симптомов: мышечной ригидностью, тремором покоя с частотой 4-6 Гц, постуральной неустойчивостью. В структуре синдрома паркинсонизма отмечаются своеобразные нарушения позы (поза «просителя», поза «манекена»), походки (микробазия, брадибазия, топтание на месте, замедленный «старт-рефлекс», ахейрокинез), изменения речи (монотонность, бради- и полилалия, дисфония, затухающая тремолирующая речь), когнитивные нарушения. Для дебюта клинической манифестации БП очень характерны нарушения обоняния – гипосмия или аносмия, что связано с поражением обонятельной луковицы и дорсального ядра блуждающего нерва. Теория стадийности течения заболевания, предложенная Н. Braak и соавт., объясняет всю дальнейшую последовательность клинических проявлений паркинсонизма (от минимальных двигательных нарушений до тяжелой когнитивной недостаточности и депрессии) постепенным распространением Леви-процесса вверх по стволу мозга: от центров обоняния и лимбической системы до структур нигростриатума и коры головного мозга.

Специалисты Института геронтологии АМН Украины давно занимаются проблемой возрастных изменений центральной нервной системы (ЦНС) и БП. С помощью современных методов нейровизуализации установлено, что снижение синтеза дофамина в подкорковых структурах характерно не только для больных паркинсонизмом, но и для клинически здоровых лиц старшего возраста, оно отражает физиологический процесс старения нервной ткани. Однако темпы прогрессирования возрастной экстрапирамидной недостаточности у пациентов с БП намного превышают скорость нейродегенерации у здоровых исследуемых, что дает основания утверждать об эндогенной, генетически детерминированной природе БП. Действительно, эта патология наследуется потомками больного с вероятностью до 20%. В свете современных знаний о патогенезе паркинсонизма особое значение приобретает выражение академика В.В. Фролькиса: «Болезнь Паркинсона – это экстремальный вариант нормальной тенденции старения». В контексте влияния на здоровье «экстремальный» – значит патологический.

Лишь окончательно убедившись в правильности диагноза, мы имеем право лечить пациентов с БП. Критерии, подтверждающие диагноз БП, предложены Английским банком мозга в 1992 году. Это одностороннее начало, тремор покоя, прогредиентное течение, асимметрия симптоматики, высокая эффективность препаратов леводопы, хорея, индуцированная леводопой, ответ на леводопу в течение 5 лет или более, течение заболевания на протяжении 10 лет и более. Диагноз БП может быть установлен при наличии не менее трех из вышеперечисленных признаков в сочетании с паркинсоническим синдромом, критерии которого были рассмотрены выше.

Обязательным моментом диагностики БП должно стать указание стадии процесса по шкале Хена и Яра (Hoehn, Yahr):

1. Гемипаркинсонизм.
2. Двусторонняя симптоматика без постуральной неустойчивости.
3. Билатеральный процесс с умеренной постуральной неустойчивостью.
4. Передвижение с посторонней помощью.
5. Ограниченность постелью или креслом.

Автором концепции комплексной патогенетической терапии БП является академик Г.Н. Крыжановский. Эта концепция подразумевает применение комбинации противопаркинсонических средств, влияющих на разные звенья патогенеза БП в более низких и безопасных дозах, чем при монотерапии, с учетом стадии заболевания у конкретного пациента. При этом взаимопотенцирование полезных эффектов препаратов может обеспечить длительный контроль симптомов патологии. Таким образом, врач должен составить план пожизненного ведения каждого больного на основании данных комплексной оценки его состояния, темпов прогрессирования заболевания (быстрый – смена стадий в течение 1,5 года – 2 лет, умеренный – от 3 до 5 лет, медленный – более 5 лет), степени его тяжести и клинической формы.

Назначая лечение пациенту с БП, необходимо четко осознавать, что излечить его мы не в состоянии. Терапия носит заместительный и симптоматический характер, но при условии выбора оптимальной тактики врач может добиться контроля симптомов заболевания и улучшения качества жизни больных.

Продолжительность жизни пациентов с БП (при условии адекватного лечения) сегодня можно приблизить к таковой в общей популяции. Комплексное лечение по поводу БП должно проводиться неопределенно долго, поэтому следует учитывать возраст больного, эффективность препаратов, применявшихся ранее, наличие или отсутствие когнитивных нарушений, сопутствующей патологии, социальные и фармакоэкономические аспекты.

В настоящее время доступны шесть классов противопаркинсонических препаратов, каждый из которых имеет свои преимущества, недостатки и занимает определенную позицию в схемах терапии. Мишенью действия всех препаратов является дофаминергический синапс – его пресинаптический (гранулы хранения дофамина), постсинаптический уровень (дофаминзависимые рецепторы) и синаптическая щель, в которую выбрасываются молекулы дофамина, и где на него действуют разрушающие ферменты – моноаминоксидаза и катехоламинтрансфераза.

Золотым стандартом медикаментозного лечения при БП сегодня остается заместительная терапия леводопасодержащими препаратами (синемет, наком, левоком, мадопар). На ранних стадиях заболевания они могут полностью купировать симптомы паркинсонизма, по силе влияния на моторные нарушения им нет равных. Препараты леводопы позволили существенно продлить жизнь миллионам больных уже в первые годы применения, однако все они имеют существенный недостаток: в среднем через 18 мес терапии неизбежно появление леводопа-индуцированной моторной дискинезии. Имеет место также развитие толерантности к леводопе при длительном лечении, поэтому перспективы длительного применения препаратов этой группы в качестве монотерапии достаточно ограничены. Они используются преимущественно в комбинации с другими средствами. Время действия одной дозы леводопасодержащих препаратов составляет 3-4 ч, поэтому пациенты вынуждены планировать несколько приемов лекарства в сутки для своевременного купирования двигательной симптоматики. При этом часто сами больные допускают передозировку препарата, что чревато ускоренным развитием осложнений. Лекарственные средства пролонгированного действия обеспечивают более гладкий суточный профиль концентрации.

На диспансерном учете в Центре паркинсонизма Института геронтологии АМН Украины находится около 20 тыс. больных, до 70% из них имеют осложнения длительной леводопатерапии. Такая ситуация характерна не только для Украины, но является актуальной проблемой лечения БП во всем мире.

Внимание многих исследователей и практических врачей сегодня направлено на агонисты дофаминовых рецепторов, которые воздействуют на постсинаптические дофаминергические рецепторы, уменьшая синаптический оборот дофамина. Известны эрголиновые (бромокриптин, роналин) и неэрголиновые (прамипексол, ропинирол, апоморфин) препараты этой группы. Прямой неэрголиновый агонист дофаминовых рецепторов Мирапекс (прамипексол) производства компании «Берингер Ингельхайм» по целому ряду признаков является лидером в этой группе лекарственных средств. Он может применяться как при начальных проявлениях БП, так и у пациентов с развитыми стадиями заболевания и леводопа-индуцированными осложнениями. За возможность использовать Мирапекс в своей практике украинские специалисты боролись несколько лет, и теперь препарат зарегистрирован в Украине.

Антагонисты NMDA-рецепторов действуют за счет блокады глутамата – одного из нейротоксических медиаторов ЦНС. Кроме того, они стимулируют синтез дофамина в пресинаптических нейронах и его высвобождение в синаптическую щель, тормозят обратный захват дофамина в пресинаптическую терминаль, оказывают холинолитическое и нейропротекторное действие. Класс представлен такими препаратами, как симметрел, мидантан, амантадина сульфат (ПК-Мерц). ПК-Мерц – это единственное лекарственное средство с длительностью действия 32-36 ч, которое можно вводить внутривенно больным с симптоматикой акинетических кризов, а также перед оперативными вмешательствами, когда необходимо отменить все противопаркинсонические препараты. В скором времени начнется производство отечественного аналога ПК-Мерца – амантина.

Селективные ингибиторы моноаминоксидазы-В защищают эндогенный дофамин от разрушения этим ферментом, потенцируя эффект леводопы. Классическим представителем является селегилин (юмекс), который практически не эффективен в качестве монотерапии, поэтому должен назначаться в комбинации с леводопасодержащими препаратами.

Холинолитики (циклодол) при паркинсонизме исторически начали применять первыми. Механизм их действия основан на уменьшении функциональной активности холинергических систем, потенцировании эффекта леводопы за счет повторного захвата дофамина пресинаптическими нейронами. К сожалению, в Украине средства данного класса часто назначают в качестве монотерапии из-за их доступности для больных, но такой подход абсолютно неверен, ведь холинолитики обусловливают ряд опасных побочных эффектов, превращающих лечение в страдание. Холинолитики назначают в начальных стадиях БП, при доминирующем треморе и нормальной толерантности пациента к леводопе. Наличие когнитивных нарушений, глаукомы, гиперплазии предстательной железы, начало заболевания в возрасте старше 60 лет являются противопоказаниями к применению этих лекарственных средств.

Ингибиторы катехоламинтрансферазы (энтакапон) – новая группа препаратов. Механизм их действия заключается в торможении метилирования леводопы. При этом они уменьшают выраженность периферических осложнений длительной леводопа-терапии. Высокую эффективность, подтвержденную клинической практикой, демонстрирует комбинация энтакапона с леводопой и карбидопой (препарат сталево). Она позволяет значительно отсрочить развитие осложнений терапии леводопой. Сталево рекомендуется назначать при необходимости лечения леводопой как наилучшую формулу леводопа-содержащего препарата на всех стадиях заболевания.

Анализируя возрастные аспекты лечения при БП, И.Н. Карабань отметила, что в идеале у больных моложе 50 лет лечение следует начинать с агонистов дофаминовых рецепторов. Средствами выбора являются также амантадины, ингибиторы моноаминоксидазы В, а препараты леводопы более рационально применять у пациентов старше 60 лет. У больных в возрасте 50-70 лет на первом месте остаются агонисты дофаминовых рецепторов (прамипексол), по показаниям в комбинации с ними можно применять другие группы препаратов. При высоком темпе прогрессирования показано назначение леводопы с постепенным повышением дозы. Максимальной дозой леводопы у больных старше 70 лет следует считать 850 мг/сут.

Обязательными компонентами комплексного лечения пациентов всех возрастных групп в любой стадии заболевания должны стать социально-психологическая реабилитация и лечебная физкультура.

Подготовил Дмитрий Молчанов