Влияние Кавинтона на функцию эндотелия у больных с хронической ишемией головного мозга

Среди причин хронической цереброваскулярной недостаточности главенствующее место занимает атеросклероз сосудов головного мозга. Его патогенез в значительной степени обусловлен дисфункцией сосудистого эндотелия [1].

В лечении цереброваскулярной недостаточности традиционно применяют разные средства – вазодилататоры, ноотропы, церебропротекторы [2]. Но основным препаратом является винпоцетин – классический ингибитор фосфодиэстеразы I, способствующий накоплению циклических нуклеотидов в гладкомышечных клетках церебральных сосудов [3]. Можно предположить, что винпоцетин, регулируя зависимую от циклических нуклеотидов секрецию биологически активных веществ, синтезируемых в эндотелиоцитах [1], оказывает влияние на эндотелийзависимые процессы, в частности на эндотелийзависимую вазодилатацию.

Задачей данной работы явилось изучение влияния винпоцетина на вазодилататорную функцию сосудистого эндотелия у больных хронической ишемией головного мозга атеросклеротического генеза.

Материал и методы

Мы наблюдали 87 больных хронической ишемией головного мозга атеросклеретического генеза в возрасте от 51 года до 69 лет. Диагноз устанавливался на основании общепринятых критериев в соответствии с МКБ-10, стадия дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) – в соответствии с принятой в России классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга.

Кроме того, обследовали 30 практически здоровых лиц без объективных проявлений церебрального атеросклероза, не предъявлявших жалоб на состояние здоровья.

Определяли концентрацию фибриногена, адреналининдуцированную агрегацию тромбоцитов (конечная концентрация 10^–5 ммоль/мл) и активность фактора Виллебранда. Иммуноферментным методом измеряли концентрацию фибронектина, используя наборы реактивов. Полупериод агрегации эритроцитов (Т_1/2) и прочность эритроцитарных агрегатов (U_d) оценивали фотометрически в помощью аппарата Тест-2. Вязкость крови исследовали методом ротационной вискозиметрии в диапазоне скоростей сдвига от 10 до 200 с^–1 при нормированном значении гематокрита, равном 40.

Функциональное состояние сосудистого эндотелия изучали с помощью теста артериовенозной окклюзии (АВО) плечевой артерии. В пробах крови, взятых из кубитальной вены до и после АВО, определяли активность фактора Виллебранда. Изменения выражали в процентах по отношению к значению, зафиксированному до АВО (А). Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) оценивали по изменению диаметра плечевой артерии в ходе теста реактивной гиперемии.

В процессе лечения пациенты были разделены на две группы. Пациенты одной из них получали базовую медикаментозную терапию, включавшую внутривенные инфузии эуфиллина (240 мг/сут) и пирацетам (1200 мг/сут). Пациентам другой группы дополнительно назначали винпоцетин (Кавинтон, «Гедеон Рихтер», Венгрия) в дозе 20 мг/сут внутривенно в 250 мл физиологического раствора в течение 10 дней, затем больные получали винпоцетин внутрь по 5 мг 3 раза в день. Курс лечения в обеих группах составлял 21 день.

Неврологический дефицит оценивали в баллах. Основные жалобы пациентов (головная боль, головокружение, шум в голове и ушах, бессонница, общая утомляемость) были унифицированы по 5-балльной шкале, где 0 баллов – отсутствие симптомов, 4 балла – резко выраженные, дезадаптирующие проявления. Лечение считали высокоэффективным в случае уменьшения неврологического дефицита и одновременно нарушений приспособительной активности; эффективным при уменьшении неврологических симптомов в пределах той же степени нарушения приспособительной активности; неэффективным, если наблюдалась тенденция к нарастанию неврологического дефицита или изменения отсутствовали.

Результаты и обсуждение

Многочисленные наблюдения свидетельствуют об общей склонности к гиперкоагуляции при ДЭ. В проведенном нами исследовании у больных были повышены уровень фибриногена и вязкость крови, особенно на низких скоростях сдвига, а также максимальная амплитуда адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов (табл. 1). Эти изменения были выражены в большей степени при ДЭ II стадии (ДЭ II). Преобладание гиперкоагуляционных сдвигов в системе гемостаза при атеросклерозе может отражать истощение эндотелиальных антикоагулянтных и фибринолитических факторов при длительной стимуляции свертывающей системы в местах локального атеросклеротического поражения сосудистого эндотелия.

Нарушение ЭЗВД также углублялось по мере прогрессирования заболевания. В группе здоровых лиц ЭЗВД составляла 9,3% (7,0; 11,0%). При ДЭ I и ДЭ II ее значения в среднем по группам уменьшались на 5,0% (2,0; 9,1%) и 1,8% (0,3; 3,3%) соответственно. Снижение ЭЗВД связывают с нарушением процессов высвобождения NO при атеросклеротическом поражении эндотелия.

После курса базовой терапии, несмотря на достоверное уменьшение неврологического дефицита, лечение было оценено как высокоэффективное и эффективное у 70% больных с ДЭ I и 62% больных с ДЭ II. Включение винпоцетина в схему терапии позволило повысить эффективность лечения больных с ДЭ I и ДЭ II до 80 и 70% соответственно. Эти результаты подтверждают наблюдения многих авторов, отмечавших большую эффективность препарата в начальных стадиях недостаточности мозгового кровообращения.

Благоприятное действие винпоцетина при хронической цереброваскулярной недостаточности складывается из многих механизмов. Наибольший вклад вносит антивазоконстрикторное действие препарата. Данные об изменении церебральной гемодинамики у больных с ДЭ I и ДЭ II представлены в таблице 2. Основной эффект винпоцетина проявляется повышением объемного мозгового кровотока, что отмечают все исследователи. При начальных проявлениях цереброваскулярной недостаточности гемодинамический эффект препарата более выражен. У больных с ДЭ I возрастала объемная скорость кровотока по внутренним сонным и позвоночным артериям, а также снижался резистивный индекс в этих сосудистых бассейнах.

Для нормализации церебральной гемодинамики имеют значение обусловленные действием винпоцетина коррекция гемореологических свойств и улучшение микроциркуляции. К концу лечения в стационаре у больных снижались амплитуда адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов и максимальная механическая прочность эритроцитарных агрегатов, увеличивался Т_1/2 (табл. 1). Вязкость крови не уменьшалась, возможно, вследствие того что гемодилюционные изменения были нивелированы изменением вязкости крови при фиксированном значении гематокрита.

Включение винпоцетина в схему базовой терапии приводило у больных с ДЭ I к снижению концентрации в крови фибронектина. При ДЭ II с более выраженными нарушениями эндотелиальной функции исходный уровень фибронектина был ниже, чем при ДЭ I. Это отражает снижение синтетических возможностей или реактивности тромбоцитов у больных с ДЭ II. Уровень фибронектина в ходе лечения при ДЭ II достоверно не изменялся.

Известно, что фибронектин способствует прогрессированию повреждения эндотелия, стимулируя пролиферацию эндотелиоцитов и фибробластов. По нашему мнению, снижение выброса фибронектина менее активными на фоне терапии винпоцетином тромбоцитами приводит к уменьшению повреждающего действия этого фактора на эндотелий. Данное предположение подтверждается уменьшением выброса в кровь (в ходе теста АВО) одного из маркеров повреждения эндотелия – фактора Виллебранда у пациентов, получавших винпоцетин. Более того, уменьшение U_d, характеризующее снижение максимальной прочности эритроцитарных агрегатов, у пациентов, дополнительно получавших винпоцетин, также могло быть связано со снижением выброса фактора Виллебранда в ходе теста АВО. Величина U_d определяется прочностью связи между эритроцитами, которая зависит от прочности образованных мостиков между молекулами фибриногена и фибронектина. К концу терапии винпоцетином концентрация фибриногена даже несколько повышалась, поэтому снижение U_d могло быть обусловлено торможением выброса фактора Виллебранда или нарушением его связывания с молекулами фибриногена.

В качестве наиболее значимого факта, подтверждающего эндотелийпротективное влияние препаратов, как правило, описывается восстановление ЭЗВД в процессе терапии. Известно, что ЭЗВД осуществляется посредством выброса эндотелиоцитами NО в ответ на гипоксические, механические или медиаторные стимулы. Тенденция к увеличению ЭЗВД (р=0,075) под влиянием комплексной терапии, включавшей винпоцетин, была отмечена только у пациентов с ДЭ I. У больных с ДЭ II вазодилатирующая функция эндотелия к окончанию терапии винпоцетином не восстанавливалась. Традиционная медикаментозная терапия не сопровождалась восстановлением ЭЗВД и снижением выброса фактора Виллебранда в ходе теста АВО (табл. 1).

Восстановление ЭЗВД может улучшать реакцию церебральных сосудов в условиях повышенной функциональной нагрузки и препятствовать углублению неврологического дефицита у пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью. Это подтверждается следующим. В совокупной выборке пациентов, получавших дополнительно к базовой лекарственной терапии винпоцетин, независимо от стадии ДЭ регистрировалась обратная связь между восстановлением ЭЗВД и величиной неврологического дефицита после лечения (r=–0,51; р=0,006; t=2,64). Степень неврологического дефицита после лечения была выше у пациентов с менее выраженными положительными изменениями ЭЗВД. Данное обстоятельство может объяснить более высокую клиническую эффективность винпоцетина у пациентов с начальными проявлениями недостаточности мозгового кровообращения, у которых угнетение ЭЗВД носит, по-видимому, обратимый характер. В связи с этим важность восстановления эндотелийзависимых функций, в частности ЭЗВД, при церебральном атеросклерозе становится очевидной.

Таким образом, проведенное исследование говорит в пользу наличия у винпоцетина эндотелийпротективного эффекта.

Выводы

1. Хроническая ишемия головного мозга атеросклеротического генеза сопровождалась снижением ЭЗВД и повреждением эндотелия.
2. Применение Кавинтона повышало эффективность базовой терапии и сопровождалось увеличением объемного мозгового кровотока, более выраженным при ДЭ I.
3. Кавинтон оказывал эндотелийпротективное действие, которое проявлялось увеличением ЭЗВД и снижением выброса фактора Виллебранда в ходе теста АВО.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

«Инсульт», №16, 2006.