Новый миорелаксант: реалии и перспективы

В рамках IV Национального конгресса анестезиологов Украины состоялся один из самых интересных сателлитных симпозиумов, организованный компанией «Органон», который был посвящен применению новых современных миорелаксантов в практике анестезиолога. Особое внимание на симпозиуме было уделено препарату Эсмерон (рокурония бромид), об опыте его применения рассказали российские ученые Игорь Александрович Козлов и Михаил Николаевич Замятин.

Открывая симпозиум, главный анестезиолог МЗ Украины, президент Ассоциации анестезиологов Украины, профессор Феликс Семенович Глумчер подчеркнул, что поиск идеального миорелаксанта для анестезиологии до сих пор остается актуальным, проблема побочных действий и осложнений, связанных с их применением, обсуждается уже около 50 лет. На сегодняшний день доказано, что использование современных недеполяризующих миорелаксантов, таких как Норкурон и Эсмерон, позволяет снизить частоту развития побочных эффектов и широко внедрять в клиническую практику раннюю активизацию пациента. В мире широко применяется недеполяризующий миорелаксант средней длительности действия фирмы «Органон» – Эсмерон (рокурония бромид). К преимуществам Эсмерона можно отнести быстрое наступление миорелаксации (в течение 60 секунд), достаточной для выполнения интубации трахеи, прогнозируемый, дозозависимый эффект, стремительное разрешение нейромышечного блока. Эсмерон – единственный на настоящий момент недеполяризующий миорелаксант, скорость наступления эффекта которого сравнима с препаратами сукцинилхолина, при этом препарат лишен недостатков, присущих деполяризующим миорелаксантам. Эсмерон можно использовать не только для интубации, но и для поддержания миоплегии. После операции даже у тяжелых больных с заболеваниями легких, нарушениями нервно-мышечной проводимости (НМП) быстро восстанавливается спонтанное дыхание, появляются возможности ранней экстубации, что значительно улучшает течение послеоперационного периода. Как подчеркнул Ф.С. Глумчер, достаточного опыта применения Эсмерона в Украине нет, поскольку он появился на рынке Украины только в 2004, году, поэтому информация российских специалистов будет весьма интересна для отечественных анестезиологов.

Идея мономиоплегии – использование одного препарата с целью интубации и поддержания миорелаксации – достаточно давняя и опережает концепцию комбинированной миоплегии. Еще в 1942 году R. Harold Hriffith и G. Enid Johnson (Канада) использовали в практической деятельности такой методический прием, как мономиоплегия производными кураре, а впоследствии и их синтетическими аналогами. В начале доклада «Мономиоплегия Эсмероном в современной анестезиологии»

доктор медицинских наук, руководитель отделения анестезиологии НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, профессор Игорь Александрович Козлов (г. Москва) подчеркнул, что мономиоплегия достаточно «скользкая» тема для обсуждения.

– Сегодня перед многими практическими врачами стоит проблема – какой метод миоплегии применять: комбинированную или мономиоплегию? С одной стороны, такой миорелаксант, как Эсмерон, достаточно широко применяется для достижения миоплегии как зарубежом, так и в НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ. С другой стороны, существуют традиционные взгляды на необходимость комбинированной миоплегии практически во всех областях хирургии.

Каковы же предпосылки комбинированной миоплегии, то есть комбинации сукцинилхолина для вводной и недеполяризующих миорелаксантов для поддерживающей анестезии? Это, прежде всего, традиции анестезиологических школ, которые рьяно отстаивают наработки и исследования, выполненные основателями этих школ. Так, в 50-е годы синтезирован сукцинилхолин и производные тубокурарина. И любому доктору было понятно, что эти средства либо нельзя совсем, либо очень нежелательно использовать в качестве монопрепаратов для интубации трахеи, так как они являются мощнейшими ганглиоблокаторами и сильными гистаминолибераторами. Вполне очевидно, что подавляющее большинство анестезиологов избрали комбинированную миоплегию, но когда была синтезирована целая группа стероидных миорелаксантов, которые не обладали рядом отрицательных эффектов, оказалось, что принципиально возможно осуществлять вводную анестезию с помощью недеполяризующего миорелаксанта, если не стремиться к быстрой индукции. В конечном счете, традиция школы – это, в большей мере, привычка докторов, которых научили работать так, а не иначе, плюс авторитарное мнение руководителя клиники или отделения.

Далее следует такая актуальная предпосылка, как отсутствие препарата, полностью отвечающего требованиям, предъявляемым к идеальному мышечному релаксанту. Эти требования сформированы около 20 лет назад (L.Booij, J.Crul, 1983) и сводятся к недеполяризующему механизму действия, быстрому наступлению  блока НМП, короткому действию, отсутствию кумуляции, отрицательному влиянию на сердечно-сосудистую систему и гистаминолиберирующему эффекту, возможности декураризации с помощью ингибиторов холинэстеразы и отсутствию активных метаболитов в крови после введения миорелаксанта.

Благодаря внедрению в практику Эсмерона (рокурония бромида) появилась возможность отказаться от комбинированной миоплегии сукцинилхолином и недеполяризующими миорелаксантами. Этот препарат по многим показаниям приближается к идеальному мышечному релаксанту. Быстрота развития миоплегического эффекта Эсмероном обусловлена относительно низкой мощностью и высокой липофильностью препарата, что, в конечном итоге, приводит к большему количеству заблокированных холинорецепторов и быстрому развитию миоплегии (доступ мощных миорелаксантов к холинорецепторам лимитирован узостью синаптической щели). В США Эсмерон появился в 1994 году, в следующем году зарегистрирован в Европе и с тех пор занимает основную долю на рынке миорелаксантов. В России препарат появился в 2001 году, в Украине – в 2004 году.

Эсмерон является недеполяризующим миорелаксантом с быстрым наступлением эффекта, что делает особенно удобным его назначение в процессе индукции анестезии (M.T. Carroll et al., 1998; D.G. Whalley et al., 1998). Скорость развития блока НМП, вызванного рокурониумом, сопоставима с таковой при применении сукцинилхолина (R. Cooper et al., 1992; M.Y. Dubois et al., 1995), а продолжительность действия значительно дольше (T. Magorian et al., 1993). В настоящее время необходимость быстрой индукции остается дискутабельной, особенно при экстренных операциях. По мнению ученых Стенфордского университета (J. Wyner, E. Finch, 1987), применение быстрой индукции целесообразно. С другой стороны, ученые Питсбургского университета (C. Schertz, T. Gasior, 1991) не установили каких-либо преимуществ. При интубации при полном желудке у экстренно оперируемых пациентов иногда достаточно использовать прием Селлика и менее агрессивную масочную интубацию.

Без сомнений, там, где нужна быстрая индукция, раньше сукцинилхолин был незаменим. Но возможно ли добиться быстрой индукции и короткой хирургической процедуры при применении Эсмерона? Этот препарат уникален тем, что обладает дозозависимостью фармакодинамики. У него есть два эффекта: доза-скорость наступления эффекта и доза-длительность действия (M. Naguib et al., 1997; R.M. Pino et al., 1998; Q. Verwacht, H. Pendeville, 2004), что позволяет, варьируя дозу, использовать Эсмерон как для интубации, так и для поддержания миоплегии при хирургических вмешательствах разной продолжительности (рис.).

Применение Эсмерона в дозах 0,6-0,9 мг/кг позволяет добиться создания хороших и отличных условий для интубации в течение 60 секунд, что сопоставимо с применением сукцинилхолина. Назначение препарата в низких дозах (0,3-0,45 мг/кг) дает возможность использовать его при коротких оперативных вмешательствах. Приемлемые условия для интубации в таких дозах возникают через 90-220 с, а клиническая продолжительность действия миорелаксанта составляет всего 13-22 мин (T. Fuchs-Buder et al., 1999; Th. Prien et al., 1995).

Относительно возможных трудностей при интубации трахеи с использованием недеполяризующих миорелаксантов, можно добавить следующее. Еще в 1989 году J.P. Latto в своих фундаментальных трудах писал, что частота трудных интубаций колеблется в пределах 2,3-3,6%, это подтверждают данные НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ. За период с 1996 по 2004 год процент интубаций не с первой попытки не превышал 4,1%. Клинические исследования показали, что хорошие или отличные условия для интубации трахеи возникают в течение минуты после введения 0,6 мг/кг Эсмерона (R.K. Mirakhur, 1995; T.J. Sieber et al., 1998). Увеличение интубационной дозы до 1,2 мг/кг сокращает время наступления максимальной блокады НМП, но увеличивает продолжительность действия Эсмерона, так как препарат обладает дозозависимым эффектом (R. Cooper et al., 1993; R.K. Mirakhur, 1995).

Профессор И.А. Козлов отметил, что в НИИ трансплантологии и искусственных органов в 1997-1999 годах 80% оперативных вмешательств проводилось с использованием пипекурония и панкурония, а в период с 2002 по 2004 год 68% операций – с использованием Эсмерона, в 22% случаев – векурониума, в 10% – цисатракуриума и только в 0,05% – сукцинилхолина. Исследования клиники показали, что темп развития миоплегии отчетливо зависит от степени исходной недостаточности кровообращения. У кардиохирургических больных отсутствует клинически значимое влияние Эсмерона на сердечно-сосудистую систему на этапе индукции миоплегии. В 2002 году на базе клиники было проведено регистрационное клиническое испытание Эсмерона (использовалась доза 0,6 мг/кг) у 73 пациентов при операциях с искусственным кровообращением (Д.В. Вершута, 2002). Длительность анестезии, в среднем, превышала 6 часов. Мониторинг НМП осуществляли с помощью оригинальной миографической системы, основанной на принципе вызванной электромиографии (В.М. Магилевец, 1996). Для оценки влияния препарата на центральную гемодинамику использовали метод непрерывной тепловой гемодилюции (Vigilans), который позволяет поминутно отслеживать динамику сердечного выброса и сердечного индекса. Радиоиммунологическим методом отслеживали динамику гистамина плазмы. Регистрировали побочные реакции и темп активизации пациентов. Достоверных гемодинамических эффектов в течение 3 минут после введения Эсмерона не наблюдалось. Единственное, что было отмечено, это статистически незначимое умеренное увеличение ЧСС (14%), связанное с ваголитическим эффектом, характерным для всех стероидных миорелаксантов. В течение 5 минут после введения препарата отсутствовали какие-либо достоверные изменения в динамике плазменного гистамина.

Для поддержания миоплегии использовали постоянную инфузию рокурониума: в предперфузионном периоде – около 10 мкг/кг/мин; во время искусственного кровообращения – 6 мкг/кг/мин; в постперфузионном периоде – 6 мкг/кг/мин. При использовании этой методики восстановление НМП до 75% оказалось вполне достаточным для экстубации трахеи и обеспечивалось, в среднем, через 50 минут. При этом необходимо обратить внимание, что оперативное вмешательство проводилось у тяжелых кардиохирургических больных. Частота декураризации не превысила 15%. Вариабельность восстановления НМП (показатель, характеризующий регресс действия миорелаксанта) составила 32%, в то время как у мивакуриума, который исследовали в это же время – 53%. В НИИ трансплантологии и искусственных органов в течение 8 лет реализуется программа ранней активизации кардиохирургических больных, поэтому вполне закономерно, что при внедрении нового миорелаксанта оценивали такие клинические показатели, как частоту активизации пациентов и интервал «конец операции – экстубация трахеи». После использования Эсмерона частота активизации составила 68%, а интервал «конец операции – экстубация трахеи» – около 70 минут. При этом, необходимо учитывать, что у кардиохирургических больных экстубация трахеи зависит не только от характера миоплегии и используемого препарата, но и от целого ряда других факторов.

В заключении И.А. Козлов, основываясь на собственном опыте применения Эсмерона и литературных данных, отметил, что в ХХI веке моноплегия имеет целый ряд преимуществ: исключение побочных эффектов сукцинилхолина, снижение риска изменений фармакодинамики, предсказуемость основного и побочных эффектов, реализация «принципа Мерилин Монро» в анестезиологии (чем меньше лекарственных средств применяется, тем больший эффект. – Авт.). А такие положительные свойства Эсмерона, как быстрое наступление миоплегии, минимальные гемодинамические эффекты, отсутствие гистаминолиберации и относительно низкая стоимость препарата позволяют широко использовать этот новый аминостероидный миорелаксант при огромном спектре хирургических вмешательств. Подтверждением тому является и неуклонный рост популярности Эсмерона, который в ряде зарубежных стран занимает более 70% рынка миорелаксантов, применяемых в современной анестезиологии (M. Rose, M.Fisher, 2001).

С докладом на тему «Клинический и фармакоэкономический анализ применения рокурония бромида (Эсмерон) и пипекурония бромида (Ардуан)» выступил доктор медицинских наук, главный анестезиолог-реаниматолог Национального медико-хирургического центра МЗ РФ Михаил Николаевич Замятин (г. Москва). Он рассказал об исследовании, проведенном на базе  Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, целью которого было сравнение клинических и фармакоэкономических аспектов применения Эсмерона и Ардуана при лапароскопических холецистэктомиях. Исследование проводилось в процессе лечения 200 пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию. Все больные были разделены на две группы: основную (100 пациентов), которым во время анестезии применяли Эсмерон, и контрольную, пациентам которой вводили Ардуан. Достоверных различий среди пациентов обеих групп по возрасту, полу, массе тела, наличию сопутствующих заболеваний и риску анестезии не было выявлено.

Премедикация у больных обеих групп включала: на ночь накануне операции 0,005-0,01г феназепама, за 30-40 минут до операции внутримышечно 10 мг диазепама, на операционном столе внутривенно 0,05-0,07 мг/кг атропина. Вводная анестезия: дормикум 0,02-0,05 мг/кг, фентанил 0,5-1 мкг/кг, диприван 2-2,5 мг/кг. Для миоплегии больным контрольной группы вводили внутривенно 0,01-0,02 мг/кг Ардуана (с целью прекураризации) и Листенон в дозе 1-2 мг/кг, после интубации – 0,06-0,07 мг/кг пипекурония. В основной группе использовали Эсмерон, который применяли больным внутривенно перед интубацией трахеи в дозе 0,6 мг/кг. Деполяризующие миорелаксанты в основной группе пациентов не использовали. Для поддержания анестезии и анальгезии всем больным вводили фентанил (3,95±0,2 мкг/кг/час) и проводили ИВЛ смесью закиси азота и кислорода.

В течение исследования заполняли протоколы, в которых эффективность релаксации во время вводной анестезии и интубации трахеи определяли по 9-балльной шкале, учитывали степень релаксации мышц нижней челюсти, состояние голосовых связок, общую реакцию на интубацию, каждый из признаков оценивали по 3-балльной шкале. При 8-9 баллах предполагались отличные условия для интубации, при 6-7 – хорошие, при 3-5 – удовлетворительные и при 0-2 – плохие. Во время операции качество, продолжительность, глубину и особенности блока НМП оценивали по методике TOF-WATCH, регистрируя электромиографический ответ приводящей мышцы большого пальца на раздражение локтевого нерва. В ближайшем послеоперационном периоде учитывали особенности состояния больного, определяли частоту и характер побочных эффектов общей анестезии: анафилактоидных реакций, ознобов, преходящих эпизодов артериальной гипо- или гипертензии, нарушений ритма, тошноты и рвоты.

Обе методики достижения миоплегии на этапе вводной анестезии обеспечивали у подавляющего большинства больных отличные или хорошие условия для интубации трахеи. По скорости наступления эффекта действие Эсмерона оказалось сопоставимым с действием Листенона. В ходе оперативного вмешательства, средняя продолжительность которого составляла в контрольной группе 72,3±4,2 мин, в основной 75,6±6,5, (при р >0,05) у всех больных сохранялся хороший уровень миоплегии, поддерживаемый дополнительным болюсным введением миорелаксантов при восстановлении НМП до TW 25%. В контрольной группе продолжительность блока до TW 25% была 42,37 ± 9,7 мин, что потребовало дополнительного введения пациентам 1 мг Ардуана, некоторым из них – повторно; средняя доза – 1,2 ± 0,1 мг. В основной группе больных до уровня TW 25% прошло 28,23 ± 2,57 мин. Поддерживающие дозы Эсмерона составили 0,1-0,15 мг/кг, а средний расход – 67,1 ± 1,85 мг.

Основные отличия у пациентов обеих групп были отмечены после окончания оперативного вмешательства: в процессе пробуждения больных, восстановления мышечного тонуса, эффективного самостоятельного дыхания и в ближайшем послеоперационном периоде. Было выявлено, что при использовании Эсмерона значительно снизилась частота проведения декураризации, чем при применении Ардуана, меньше было и число больных, которым в палате пробуждения потребовалась вспомогательная ИВЛ. У больных контрольной группы процесс восстановления НМП протекал более медленно, спонтанное восстановление дыхания отмечено через 14,6 ± 3,5 мин, индуцированное – через 16,3 ± 2,1 мин; у пациентов основной группы время с момента окончания операции до экстубации составило 7,3±0,8 мин (р <0,05).

Были сделаны выводы, что миоплегия Эсмероном более управляема и контролируема, ее применение позволяет значительно снизить потребность в проведении больным декураризации или продленной вспомогательной вентиляции.

Число осложнений во время проведения анестезии и ближайший послеоперационный период у больных контрольной группы было существенно выше, чем у пациентов основной группы, что, вероятно, связано с дополнительной фармакологической нагрузкой препаратами, вводимыми для декураризации, и вызванными ими побочными эффектами и достигало 65% в контрольной группе, в то время как в основной группе было зарегистрировано только в 5%.

Брадикардия, повышенная саливация, синдром послеоперационной тошноты и рвоты чаще сопутствовали декураризации и требовали проведения соответствующего лечения. При ознобе, кожной сыпи, крапивнице, бронхоспазме применяли преднизолон, дексаметазон, кальция хлорид, супрастин, трамал; при брадикардии и транзиторной гипотензии – кальция хлорид, атропин, глюкокортикоиды; при тошноте и рвоте – церукал. После устранения последствий анестезии больных переводили в профильное отделение.

Учитывая, что анестезиологическое пособие в основной и контрольной группах осуществлялось по одной схеме, при этом возраст пациентов, характер и длительность оперативного вмешательства не отличались, а различие были только в выборе применяемого миорелаксанта, можно сделать вывод – применение Эсмерона при лапароскопических холецистэктомиях обеспечивает более высокое качество общей анестезии, делает ее безопасной и управляемой, снижает число осложнений в ближайшем послеоперационном периоде, уменьшает фармакологическую нагрузку на пациента.

Изучение влияния этих особенностей препарата на экономические показатели анестезии и лечения больного было следующей целью проводимого исследования. Экономический анализ заключался в расчете стоимости лечения на основании исходных данных. При расчете стоимости лечения принимали во внимание следующие показатели: стоимость препарата и процедуры введения препарата, включая расходы на растворитель (для Ардуана), стоимость шприцев и систем для капельных вливаний, других расходных материалов.

Кроме стоимости препаратов и вспомогательных материалов, учитывали стоимость медицинских услуг, определенных в соответствии с прейскурантом, действующим в стационаре. В расчетный анализ включали стоимость почасовой аренды операционного стола без учета минутной, так как в условиях большой операционной задержки, связанной с ожиданием пробуждения больного непосредственно на операционном столе, а следовательно, и более поздним началом следующей операции, возрастают экономические расходы. Для расчета использовали усредненное время от окончания операции до экстубации больного.

На основании указанных данных были рассчитаны прямые затраты на проведение миоплегии в сравниваемых группах: стоимость проведения миоплегии с помощью Эсмерона оказалась выше, чем при применении Ардуана, что закономерно, учитывая разницу в их закупочных ценах. При расчете общих затрат на проведение анестезиологического пособия были учтены расходы, вызванные особенностями ближайшего послеоперационного периода, во время которого пациентам контрольной группы требовалось более интенсивное лечение и наблюдение в палате пробуждения. Пациенты дольше оставались на операционном столе, что тоже увеличивало расходы, которые включали терапию побочных эффектов, затраты, связанные с задержкой операционного стола, стоимость нахождения в палате наблюдения.

В конечном итоге, учитывая все вышеперечисленные затраты, расходы, связанные с проведением миоплегии Ардуаном и Эсмероном, оказались практически равными в сравниваемых группах. Использование препарата с более низкой закупочной ценой (в данном случае Ардуана) в контрольной группе не привело к экономическому эффекту из-за больших дополнительных затрат, связанных с особенностями применявшейся методики анестезии. Еще более показательным в этом плане был критерий затраты/эффективность, при расчете которого миорелаксацию считали эффективной в тех случаях, когда условия для интубации трахеи анестезиолог оценивал как отличные или хорошие (81% наблюдений в основной группе и 64% – в контрольной), а ближайший послеоперационный период протекал без осложнений. Этим условиям отвечали результаты лечения 81 больного основной группы и 64 – контрольной. Экономическая эффективность применения Эсмерона при лапароскопических холецистэктомиях (коэффициент затраты/эффективность = 1165) оказалась в 1,3 раза выше, чем при использовании Ардуана (коэффициент =1467).

Таким образом, результаты исследования показали, что, несмотря на более высокую закупочную цену Эсмерона, чем Ардуана, его применение при лапароскопических операциях более выгодно как с клинической, так и с экономической точки зрения.

Таблица: Число осложнений у пациентов основной и контрольной групп