Чем должен руководствоваться врач при назначении комбинированной антипсихотической терапии?

С. А. Маляров, к. м. н., В. А. Демченко, Т. В. Витебская; Психоневрологическая больница № 2 г. Киева

В настоящее время в терапии шизофрении и других психотических расстройств достаточно широко используется комбинированное назначение (полипрагмазия) антипсихотических препаратов. По всей видимости, такая лекарственная тактика существует с момента появления второго по счету после хлорпромазина (аминазина) нейролептика. Несмотря на давность и распространенность, такой подход, по-прежнему, является предметом дискуссий, основанием для которых чаще всего служит индивидуальный опыт врачей или ретроспективный анализ сложившейся практики отдельных клиник.

Суждения сторонников полипрагмазии основываются на принципе «здравого смысла», присущего врачу-практику. Суть заключается в естественном стремлении к поиску способов повышения эффективности и уменьшения выраженности и количества побочных явлений. Если один препарат обладает хорошим эффектом, то два препарата могут быть еще лучше; если обычная дозировка препарата не очень хорошо переносится больным, то снижение дозировки одного препарата и добавление другого в «микродозировках» может оказаться хорошо переносимой комбинацией с высокой эффективностью. Несмотря на кажущуюся на определенном уровне понятность, такие принципы не всегда имеют научный смысл, и более того, могут вести к отрицательным последствиям. В средине 80-х годов авторы данной статьи рассуждали приблизительно таким же образом, стремясь индивидуализировать терапевтические подходы к пациентам в рутинной практике острого психотического стационара. Новые идеи возникали после обсуждения с коллегами отдельных «интересных» клинических случаев и последующих рассуждений, типично начинающихся с: «А что было бы, если бы мы назначили…?».

Не так давно на консультативный прием обратилась семья больного шизофренией, который на протяжении года принимает комбинированное лечение рисперидоном, трифтазином и депонированной формой зуклопентиксола. Основанием для такого выбора терапии родственниками больного стало распоряжение врача в одной из серий популярного телевизионного фильма «День рождения буржуя» назначить одному из героев фильма Рисполепт с трифтазином. Реальный лечащий врач реального больного после обсуждения с его родными нашел такие назначения резонными и «для надежности» добавил современный депо-препарат. В течение года у больного не наблюдалось обострений основного заболевания, однако положительной динамики сформировавшихся постпсихотических изменений также не отмечалось. Спустя некоторое время родные больного, испытывая определенные материальные затруднения и смущаясь ригидностью и маловыразительностью психомоторики больного, решили поинтересоваться целесообразностью и показанностью пациенту назначения рисперидона. Мы не имеем достаточных сведений для обсуждения того, в какой мере, мягко говоря, «эмпирический» выбор терапии всеми участниками данного клинического случая, включая «телевизионного врача» (хотя к нему вопросов и не возникает, кроме благодарности за популяризацию современных достижений психофармакологии), основывался на накопившихся за последние десятилетия теоретических и практических представлениях о патогенезе болезни, механизмах действия антипсихотиков, их фармакокинетики и, самое главное, о целях и задачах антипсихотической терапии. Приводя этот пример, мы хотели подчеркнуть существующее несоответствие между имеющимся теоретическим знанием и тем, в какой малой степени оно используется в повседневной практике принятия терапевтических решений о комбинировании антипсихотических препаратов разных классов или одного класса. С другой стороны, явный пробел в области контролированных сравнительных слепых клинических испытаний терапевтической эффективности комбинаций антипсихотических средств известный специалист в области клинической психофармакологии Stahl [14] назвал «нечестной маленькой хитростью» психиатрии.

Комбинированная терапия психотических расстройств на различных этапах лечения может быть, как минимум, трех видов:

комбинация антипсихотических средств и психотерапевтических реабилитационных методик;
метод потенцирования — комбинация антипсихотиков и других видов психотропных средств — антидепрессантов, стабилизаторов настроения и транквилизаторов;
комбинация двух и более антипсихотических препаратов.

Если желательность, а в некоторых случаях и обязательность, первых двух видов комбинированного лечения не вызывает сомнений, то целесообразность последнего варианта является предметом практически каждодневного обсуждения как во врачебных кабинетах, так и на страницах академических изданий. Более того, с появлением антипсихотических препаратов второго поколения (атипичные антипсихотики) актуальность этой проблемы возросла кратно, так как практические врачи часто стали комбинировать антипсихотические средства разных поколений.

В данной статье нам бы хотелось рассмотреть некоторые свидетельства по оценке эффективности комбинированного применения антипсихотиков и там, где это возможно, проанализировать фармакологическое основание для таких комбинаций.

Возможные комбинации собственно антипсихотических средств можно условно разбить на три основные категории:

комбинации типичных нейролептиков;
сочетанное применение одного из атипичных антипсихотиков (кроме клозапина) с типичным нейролептиком;
назначение клозапина на фоне приема типичных нейролептиков или других атипичных антипсихотиков.

Основное фармакодинамическое действие абсолютного большинства типичных нейролептиков осуществляется путем блокирования D₂-рецепторов. Практически это означает, что клинически эффективная дозировка (а точнее, концентрация в крови действующего вещества) в плане купирования продуктивной психотической симптоматики должна быть пропорциональна сродству этого вещества к данному типу рецепторов. Таким образом, основываясь на научных представлениях о рецепторном механизме действия, можно сделать вывод о преимуществе и большей логичности приспособления дозировки одного препарата по сравнению с комбинированием двух и более средств с одним и тем же механизмом действия. А точнее — без всякого «научного лукавства» — нет никакого, ни теоретического, ни практического смысла в комбинации средств с одним и тем же механизмом действия (блокада D₂-рецепторов) на психотическую симптоматику. Результативность сочетанного назначения нейролептиков с целью предотвращения или уменьшения побочных явлений мы обсудим далее.

В отличие от нейролептиков, второе поколение антипсихотических средств обладает достаточно сложным фармакологическим профилем [13]. В этой группе атипичных антипсихотиков наиболее широко в нашей стране используются клозапин (Лепонекс), рисперидон (Рисполепт), оланзапин (Зипрекса), квитиапин (Сероквел), а в ближайшее время к ним присоединятся амисульпирид (Солеан), сертиндол, зипразидон и арипипразол. Каждому из них присущ свой особый многосторонний фармакологический профиль, а единственное, что их объединяет — сравнительно слабое (в смысле сродства к рецепторам) и отнюдь не ведущее антагонистическое действие на D₂-рецепторы, а в случае с арипипразолом даже и вовсе не антагонистическое действие. Для большей части из них, но не для всех, терапевтическое действие осуществляется в процессе мощной блокады серотонинергических 5-HT2A-рецепторов и слабопотенцированной блокады D₂-рецепторов [11]. При этом терапевтическая эффективность атипичных антипсихотиков в отношении продуктивной психотической симптоматики не уступает таковой у нейролептиков, а сочетанное серотонинергически-дофаминергическое действие лежит в основе их эффективности в редукции негативной процессуальной симптоматики. Теоретически, при чрезвычайно высоких дозировках атипичных антипсихотиков, кратно превышающих рекомендуемые терапевтически эффективные, можно достичь той степени блокады D₂-рецепторов, которая вызывается нейролептиками. Индивидуальные фармакологические отличия антипсихотиков 2-го поколения, а следовательно, и результативность терапии ими, связаны с различной аффинностью к другим видам дофаминергических и серотонинергических рецепторов и сродством к адренергическим, гистаминергическим, глутаматергическим и мускариновым рецепторам. Сочетание различных вариантов полирецепторного действия и определяет индивидуальную терапевтическую результативность каждого из антипсихотических препаратов 2-го поколения, как в плане действия на ведущие симптомы психотического расстройства, так и профиля побочных свойств. Например, клозапин, квитиапин и зипразидон являются частичными агонистами 5-HT1A-рецепторов. Возможно, это действие связано с их положительным эффектом на когнитивное функционирование, снижение симптомов тревоги и депрессии, а также с тем, что эти препараты не только не вызывают экстрапирамидные побочные явления, а, возможно, и уменьшают существующие. Или, например, серотонинергические рецепторы 5-HT6 и 5-HT7. Активность этих рецепторов отчасти связана с различными функциями когнитивной сферы и регуляцией циркадного ритма. Клозапин имеет сродство к обоим этим рецепторам, рисперидон — только к 5-HT7, оланзапин — к 5-HT6. Теоретически, комбинируя антипсихотические препараты различного рецепторного профиля, вероятно, можно моделировать желаемое действие не только на клинические проявления болезни, но и на определенные нейропсихологические функции, что, в конечном счете, повышает качество реабилитации. Конечно, намного лучше было бы иметь в терапевтическом арсенале специфические средства, действующие прицельно на определенный вид рецепторов, что было бы удобным дополнением к назначению ведущего антипсихотического препарата. В настоящее время такой уровень терапии пока еще не достигнут, хотя бы потому, что наши знания о функции тех или иных рецепторов в их взаимодействии еще не очень значительны.

Существующая практика комбинирования типичных нейролептиков

Среди врачей клиницистов существует практика перевода с одного нейролептического препарата на другой путем различных вариантов наложения — например, постепенная отмена одного нейролептика на фоне постепенного наращивания дозировки другого. Собственно это уже и есть вариант комбинированной нейролептической терапии. В большинстве случаев необходимости в таком наложении нет, так как после отмены нейролептика существует определенный период его последействия, а назначаемый в стык следующий нейролептик оказывает аналогичное действие на D₂- рецепторы. В этой ситуации с позиции фармакологии нет оснований для опасений по поводу повышения риска возникновения обострения.

Исключением может являться ситуация переключения с препарата со значительным антихолинергическим действием (например, аминазин) на препарат, не обладающий антихолинергическим действием (например, галоперидол). При резком переключении в стык могут возникнуть явления холинергической «отдачи» (так называемый фармакологический рикошет) в виде гиперсаливации и диареи. В таких случаях для предотвращения этого эффекта рекомендуется постепенное переключение путем наложения.

Другим вариантом комбинирования нейролептиков, имеющим практическую значимость, является сочетанное назначение перорального таблетированного препарата с депо-формой нейролептика. Некоторые врачи считают эту схему удобной в тех случаях, когда больной готов соблюдать назначения врача в плане приема таблеток, что в свою очередь дает возможным постепенно подбирать дозу депо-препарата и периодичность его введения. В этом варианте поиск адекватной схемы назначений депо-препарата «страхуется» продолжением приема нейролептика в традиционной форме [7]. Подобное «удобство» нам представляется сомнительным. Во-первых, если пациент готов соблюдать режим приема таблеток, то зачем его переводить на депо-препарат? Во-вторых, профилактическая надежность такой схемы не сопоставима с негативными последствиями возрастания риска экстрапирамидных осложнений, что, в свою очередь, отрицательно влияет на готовность больного соблюдать рекомендованный терапевтический режим.

Известна также тактика уменьшения экстрапирамидных побочных явлений, вызванных применением высокопотенцированного нейролептика, путем дополнительного назначения тиоридазина — нейролептика с выраженным антихолинергическим действием. Несколько лет назад считалось, что такое антихолинергическое действие уменьшает тяжесть экстрапирамидных симптомов. В настоящее время предпочтительной тактикой является назначение специфических антипаркинсонических средств или переключение на атипичные антипсихотики, которые в меньшей степени ассоциируются с ЭПС.

Практически не существует фармакоэпидемиологических работ, оценивающих практику полипрагмазии нейролептиками в различных частях мира. В конце 80-х годов считалось, что от 10 до 30% психотических больных в США принимали одновременно два и более нейролептика [5]. В это же время в Европе, в том числе и в нашей стране, была распространена практика сочетания нейролептиков в таблетированной форме и в инъекционной депо-форме. Можно говорить, что почти 50% стационарных больных принимали подобную комбинацию нейролептиков. В Украине эта практика существует повсеместно и по настоящее время. Несмотря на распространенность подобной практики, в прошлые десятилетия было проведено очень мало проспективных контролированных испытаний, сравнивающих различные комбинации нейролептиков. В одном исследовании с использованием двойного слепого метода было показано, что монотерапия высокопотенцированным нейролептиком тиотиксеном (Navane) не отличалась по эффективности от комбинации аминазина с трифлуоперазином (трифтазин) [8].

И все же наиболее распространенной практикой является комбинация низкопотенцированного (аминазин) и высокопотенцированного нейролептика (галоперидол). Считается, что умеренные дозы каждого из препаратов, позволяют уменьшить седативное действие аминазина, предотвратить экстрапирамидное действие галоперидола и одновременно сохранить достаточную эффективность в отношении психотической симптоматики. Однако в текущем десятилетии в большей степени этим требованиям соответствует назначение атипичного антипсихотического средства, не обладающего излишним седативным действием и не вызывающего ЭПС. Даже в тех случаях, когда эти препараты недоступны по материальным соображениям, полипрагмазию можно избежать, оптимизируя дозу нейролептика и потенцируя его эффективность дополнительным назначением препаратов других классов психотропных средств — транквилизаторов, антидепрессантов, стабилизаторов настроения.

Определение понятия «атипичного антипсихотического препарата» Атипичные антипсихотики в настоящее время признаются как средства первого выбора в терапии психотических больных, как минимум, при первом эпизоде болезни [17]. Прежде чем перейти к рассмотрению схем комбинированного лечения с применением атипичных антипсихотиков, мы кратко изложим историю становления понятия «атипичности». Несмотря на отсутствие единого общепринятого определения, все соглашаются, что атипичный антипсихотический препарат при назначении клинически эффективных дозировок должен в меньшей степени вызывать экстрапирамидные расстройства, чем нейролептики. Вслед за этим стали добавляться и другие отличительные свойства — способность положительно влиять на первичные и вторичные негативные признаки, включая нейрокогнитивные, при расстройствах шизофренического круга; эффективность в отношении больных с терапевтической резистентностью к традиционным нейролептикам; влияние на аффективную симптоматику; незначительность эффекта на уровень секреции пролактина и т.д. Однако эти положительные свойства не всегда находят объективные подтверждения, возможно в связи с непродолжительностью контролированных клинических испытаний [3]. Определения, основанные на фармакологическом действии препаратов, также весьма неоднородны. Первоначально общим свойством этого поколения препаратов считалось сочетание слабого антагонизма к D₂-рецепторам и высокопотенцированного антагонизма к 5-HT2A-рецепторам [11]. Однако антипсихотик амисульпирид, соответствующий клиническим признакам атипичности, является высокоселективным антагонистом D₂/D₃-рецепторов. А в целой группе новых антипсихотиков вместо антагонизма к 5-HT2A-рецепторам отмечается свойство частичного агонизма к 5-HT1A-рецепторам.

Практика комбинирования нейролептиков и атипичных антипсихотиков

Некоторые врачи утверждают, что антипсихотические препараты второго поколения применимы только в амбулаторных условиях для поддерживающего лечения, а купирование острого психотического состояния предпочтительно проводить нейролептическими средствами. Другие считают необходимым комбинирование новых антипсихотиков и нейролептиков в стационарном активном периоде лечения психотических больных, третьи, соглашаясь с представлением о новых возможностях современных средств, «для надежности» и снижения риска обострения болезни назначают в период поддерживающего лечения атипичные антипсихотические средства на фоне депонированных форм нейролептиков. При этом в научной литературе не существует указаний на преимущества такого комбинированного лечения [1]. Многие психиатры, оценивая действие препаратов в основном по влиянию на продуктивную психотическую симптоматику, утверждают, что эффективность всех антипсихотических препаратов приблизительно одинакова, и поэтому экономически более целесообразно применение традиционных нейролептических средств. За последние несколько лет в клинической практике в Северной Америке более 50% больных психотическими расстройствами назначают новые атипичные антипсихотики, тогда как в европейских странах этот показатель по-прежнему не превышает 30-40%. Согласно профессиональным дискуссиям в интернете наибольшее распространение приобрела практика потенцирования рисперидона или оланзапина назначением нейролептика (до 10-15% больных, принимающих оланзапин и более 50% больных, принимающих рисперидон). Для примера мы приведем несколько схем, обсуждавшихся в печати по результатам ретроспективных клинических наблюдений. Так, дополнительное к рисперидону или оланзапину назначение тиоридазина в начальный период терапии по мнению одних авторов позволило купировать тревогу и ажитацию [6]. Естественно, что в подобном клиническом наблюдении не было контрольных групп в виде монотерапии рисперидоном и тиоридазином. А несколько месяцев назад было завершено контролированное двойное слепое испытание эффективности рисперидона в терапии психотического возбуждения, где было показано его преимущество в сравнении с галоперидолом и бензодиазепинами как по скорости наступления реакции, так и по переносимости больными.

В других сообщениях приводился положительный опыт кратковременного добавления нейролептика для купирования маниакальной атипичной симптоматики, возникшей после назначения психотическим больным рисполепта или оланзапина [9-10]. И в этом случае невозможно судить о том, является ли это следствием фармакологического действия или это спонтанные явления (как в плане появления, так и исчезновения) в рамках динамики шизоаффективной патологии. При этом не обсуждается возможность перехода на другой атипичный антипсихотический препарат, добавления стабилизатора настроения или оптимизации дозировки первоначально выбранного средства. Отчасти объективным ответом на подобное сообщение может служить сообщение о результатах обширного мультицентрового контролированного исследования эффективности рисперидона в терапии маниакального состояния [19]. Согласно этому сообщению, рисперидон доказано обладает преимуществом перед нейролептиками в купировании маниакальной симптоматики.

При введении рисперидона в клиническую практику некоторые специалисты пытались преодолевать терапевтическую резистентность у психотических больных добавлением малых доз рисперидона к основному нейролептическому средству [2]. В других сообщениях приводится противоположная схема преодоления резистентности — добавление малых доз нейролептика к основному атипичному антипсихотику [16].

Не вдаваясь в подробное обсуждение этих печатных сообщений, хотелось бы отметить важность обмена имеющимся клиническим опытом между практическими врачами, однако с позиций доказательной медицины методологически такие сообщения не могут быть использованы в каких-либо обобщенных рекомендациях. Скорее такие сообщения наталкивают на практически и теоретически важные вопросы.

Какие критерии терапевтической резистентности используются в разных странах, городах, больницах и, самое главное, отдельными врачами?
В какой степени врачи соблюдают правила назначения антипсихотических препаратов в плане достаточности дозировки и продолжительности времени, прежде чем переключать больного на другую схему лечения?
Почему клозапин, спустя два десятилетия его введения в клиническую практику и десятилетие его утверждения как стандарта преодоления терапевтической резистентности, часто не рассматривается как обязательный этап последовательного выбора монотерапии психотических состояний?
Какие из атипичных антипсихотиков кроме клозапина могут обладать свойством преодоления терапевтической резистентности в процессе монотерапии?
Не достигнем ли мы при добавлении нейролептика в погоне за полным подавлением продуктивной психотической симптоматики потери основных доказанных (уменьшение риска экстрапирамидных расстройств) и вероятных (уменьшение негативной симптоматики и повышение когнитивного функционирования) преимуществ атипичных антипсихотиков?

Часть из этих вопросов, возможно, риторические, ответы на другие вопросы будут получены в ближайшем будущем. Нам же представляется, что проблема комбинации нейролептиков с атипичными антипсихотиками сегодня уже имеет второстепенное значение. Но все же значительная (если не большая) часть практических врачей по-прежнему обсуждает варианты сочетанного назначения антипсихотиков разных поколений. Откровенно говоря, сохраняющаяся актуальность такой комбинированной терапии определяется ее рентабельностью. Речь идет о возможном сокращении как дозировок, так и сроков применения дорогостоящих атипичных антипсихотиков в период активной терапии путем потенцирования их эффекта дешевыми нейролептиками. Наиболее приемлемой и ставшей за короткий срок привычной для этой части врачей является практика кратковременного (от 1 до 3 недель) назначения высокопотенцированного инъекционного нейролептика (галоперидола или зуклопентиксола) на фоне приема перорального атипичного антипсихотика (рисперидона, клозапина или оланзапина). Клиническим основанием для этого является предположение о более быстром достижении седативного и антипсихотического эффектов при парентеральном введении нейролептика. Возможным фармакологическим объяснением является быстрое достижение дополнительной блокады D₂-рецепторов в мезолимбическом тракте головного мозга, что должно снижать продуктивную психотическую симптоматику. На самом деле рациональная оценка клинического опыта и данные небольших по объему и несовершенных по дизайну сравнительных испытаний не обнаруживают зависимости скорости достижения антипсихотического эффекта от формы введения нейролептика [4]. И наоборот, происходящее сейчас активное введение в практику инъекционных форм (оланзапин) и суспензий (рисперидон) атипичных антипсихотиков определяется существованием такой прямой пропорциональной зависимости между формой введения и скоростью достижения терапевтической реакции для этого поколения препаратов. К тому же, инъекционное потенцирование нейролептиками ведет не только к потере преимуществ назначения атипичных антипсихотиков, но и к почти обязательному проявлению дистонических реакций, в первую очередь, акатизии. Подобный опыт пациента в большей или меньшей степени отрицательно сказывается на его готовности соблюдать терапевтический режим. Таким образом, предпочтительной в скоропомощной ситуации все же является монотерапия атипичным антипсихотиком (как минимум 4-6 недель до назначения комбинированной терапии), а дополнительное потенцирующее назначение нейролептика должно быть очень кратковременным.

В этой части следует упомянуть о возможности комбинирования двух и более антипсихотических препаратов 2-го поколения (кроме клозапина). Как уже описывалось выше, фармакологически возможность моделировать действие препаратов путем комбинирования полирецепторного профиля нескольких средств выглядит очень привлекательно. Однако стоимость этих новых лекарственных средств такова, что в ближайшие годы говорить о рекомендованной и широко распространенной практике такого комбинированного лечения, пожалуй, не придется.

Сочетанное назначение клозапина с антипсихотическими препаратами разных поколений

Результативность сочетанного назначения клозапина и нейролептиков является предметом давнего и пристального внимания специалистов. Отчасти это связано с тем, что клозапин, в отличие от других атипичных антипсихотиков, применяется в клинической практике уже около 20 лет, но также и потому, что он был признан за это время антипсихотическим препаратом резерва. Основанием для такой комбинации было представление, что не для всех больных монотерапия клозапином является достаточной для купирования продуктивной психотической симптоматики. Здесь следует упомянуть уже формулировавшийся вопрос об истинном преимуществе атипичных антипсихотиков и их родоначальнике — клозапине. В любом случае, в различных западных странах, а также и в нашей стране, более 50% больных, принимающих клозапин, дополнительно получают еще и нейролептики [12]. Во многих случаях доза клозапина в такой комбинации столь незначительна, что следовало бы говорить о дополнительном назначении клозапина к нейролептику, а не наоборот. В нашей стране назначение 12,5-25 мг клозапина в качестве снотворного на период от нескольких недель до нескольких лет и в большинстве случаев без соответствующего мониторинга формулы крови стало распространенной практикой не только врачей, но и дежурных фельдшеров и даже санитаров в наблюдательных палатах острых психотических стационарных отделений. Трудно говорить о собственно антипсихотическом эффекте такого «потенцирования», однако такая практика перестает вызывать улыбку хотя бы потому, что риск нейтропении и агранулоцитоза не является дозозависимым. Все же, прежде чем говорить о комбинированном назначении нейролептиков и клозапина, следует указать на проблему адекватности как назначения клозапина в качестве средства преодоления терапевтической резистентности, так и его дозировки и продолжительности приема. В существующих официальных рекомендациях в ряде западных стран клозапин предлагается назначать после отсутствия или недостаточности эффекта или непереносимости как минимум 2 антипсихотических средств разных химических классов, принимавшихся в дозах эквивалентных не менее 500 мг/сут аминазина на протяжении 8-16 недель для каждого. Для решения вопроса об эффективности последующей монотерапии клозапина в отношении терапевтически резистентных состояний препарат следует назначать в диапазоне дозировок в 150-600 мг/сут на период от 3 до 18 месяцев [18]. Только после этого следует рассматривать возможность дополнительного назначения нейролептика. Из наиболее часто назначаемых нейролептиков отмечают галоперидол, тиоридазин и пимозид, реже — зуклопентиксол (в случаях активного негативизма, суицидального поведения и дипсоманических тенденций). В существующих публикациях и сообщениях в интернете на эту тему содержатся в основном ретроспективные обобщения клинического опыта. Отмечается, что дополнительное к клозапину назначение нейролептиков как в малых, так и в стандартных дозировках позволяет лучше контролировать продуктивную психотическую симптоматику, снижать дозировку клозапина в случае непереносимости длительного седативного эффекта или стойкой гиперсаливации. Дополнительно отмечается, что клозапин предотвращает в значительной степени риск возникновения экстрапирамидных побочных явлений при сочетанном приеме галоперидола или зуклопентиксола.

Говоря об опыте сочетания клозапина с другими атипичными антипсихотиками, следует отметить, что в большинстве случаев отмечается значительно более выраженный и устойчивый положительный эффект в отношении продуктивной психотической симптоматики по сравнению с действием каждого их применяемых антипсихотиков в отдельности. Наибольшее количество свидетельств накоплено о комбинации с рисперидоном. Высказывается предположение о синергическом взаимодействии этих препаратов в виде повышения уровня концентрации клозапина в крови почти в два раза при назначении рисперидона [15]. Недавно появилось предварительное положительное сообщение о проводившемся в нескольких европейских странах открытом клиническом испытании комбинации клозапина и амисульпирида. Ни в одном из сообщений не обсуждается результативность комбинации клозапина с атипичным антипсихотиком в плане улучшения когнитивного функционирования и негативной симптоматики. По всей видимости, это связано с непродолжительностью таких попыток комбинированного лечения.

Выводы

Главный вывод для нас заключается в следующем. За последние годы приходится наблюдать увеличивающийся разрыв между накопленным знанием о механизмах действия новых поколений психотропных средств, способах применения доказательной медицины и реальной повседневной практикой врача. Нам бы не хотелось, чтобы данная статья носила назидательный характер. Большая часть из приведенного материала не бесспорна и подлежит обсуждению. Большинство врачей-психиатров в своей повседневной практике используют полипрагмазию. При этом часть врачей являются убежденными сторонниками этой полипрагмазии, другие же — застенчиво высказываются в пользу монотерапии. Важно, чтобы мы в своей аргументации использовали бы накопленный клинический опыт, сведения доказательной медицины и знания о механизмах действия лекарственных средств.

К обсуждению мы предлагаем следующие тезисы.

Атипичные антипсихотики являются предпочтительными средствами в терапии психотических состояний и их профилактики.
Последовательное переключение с одного антипсихотического препарата на другой по результативности превосходит комбинированную терапию.
При недостаточной эффективности клозапина в адекватных дозировках в отношении терапевтически резистентных состояний одним из способов терапии может являться комбинированное лечение антипсихотиками.
Предпочтительным, в том числе и из соображений рентабельности, является дополнительное к атипичному антипсихотику назначение малых доз нейролептиков на непродолжительный период.
Комбинация двух и более типичных нейролептиков в большинстве случаев не имеет показаний.

Литература

Маляров С.А., Блажевич Ю.А. Сравнительная оценка эффективности оланзапина, галоперидола и клозапина в период активной терапии больных шизофренией и шизоаффективным расстройством: результаты ретроспективного натуралистического исследования//Вісник Асоціації психіатрів України, 2001; №3-4; 20-49.
Bacher NM, Kaup BA (1996), Combining risperidone with standard neuroleptics for refractory schizo-phrenic patients. Am J Psychiatry 153(1):137 [letter].
Collaborative Working Group on Clinical Trial Evaluations (1998), Clinical development of atypical antipsychotics: research design and evaluation. J Clin Psychiatry 59(suppl 12):10-16.
Ereshefsky L (1999), Pharmacologic and pharmacokinetic considerations in choosing an antipsychotic. J Clin Psychiatry 60(suppl 10):20-30.
Godleski LS, Kerler R, Barber JW et al. (1989), Multiple versus single antipsychotic drug treatment in chronic psychosis. J Nerv Ment Dis 177(11):686-689.
Goss JB (1995), Concomitant use of thioridazine with risperidone. Am J Health Syst Pharm 52(9):1012 [letter; see comment].
Huttunen MO, Tuhkanen H, Haavisto E et al. (1996), Low-and standard-dose depot haloperidol combined with targeted oral neuroleptics. Psychiatr Serv 47(1):83-85.
Knight RG, Harrison A (1979), A double blind comparison of thiothixene and a trifluoperazine/chlorpromazine composite in the treatment of chronic schizophrenia. N Z Med J 89(634):302-304.
Lane HY, Lin YC, Chang WH (1998), Mania induced by risperidone: dose related? J Clin Psychiatry 59(2):85-86 [letter].
Lindenmayer JP, Klebanov R (1998), Olanzapine-induced manic-like syndrome. J Clin Psychiatry 59(6):318-319 [letter].
Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC (1989), Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. Pharmacol Exp Ther 251(1):238-241.
Naber D, Holzbach R, Perro C, Hippius H (1992), Clinical management of clozapine patients in relation to efficacy and side-effects. Br J Psychiatry 160(suppl 17):54-59.
Schotte A, Janssen PF, Gommeren W et al. (1996), Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology (Berl) 124(1-2):57-73.
Stahl SM (1999a), Antipsychotic polypharmacy, Part 1: Therapeutic option or dirty little secret? J Clin Psychiatry 60(7): 425-426.
Tyson SC, Devane CL, Risch SC (1995), Pharmacokinetic interaction between risperidone and clozapine. Am J Psychiatry 152(9):1401-1402 [letter].
Waring EW, Devin PG, Dewan V (1999), Treatment of schizophrenia with antipsychotics in combination. Can J Psychiatry 44(2):189-190 [letter].
WPA Task Force. Consensus statement on usefulness and use of second generation antipsychotic medications. Second Draft, 20 March, 2000).
Wilson WH (1996), Time required for initial improvement during clozapine treatment of refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 153(7):951-952.
Yatham L et all. (2003), Mood stabilizers plus risperidone or placebo in the treatment of mania. British Journal of Psychiatry 182, 141-147.