Лечение дисциркуляторных расстройств различного генеза

Введение Неуклонный рост частоты заболеваний, приводящих к системным дисциркуляторным расстройствам, прогрессирующее течение дисциркуляторной энцефалопатии, частые декомпенсации, высокая степень риска развития инсульта, а также тяжелые

Введение

Неуклонный рост частоты заболеваний, приводящих к системным дисциркуляторным расстройствам, прогрессирующее течение дисциркуляторной энцефалопатии, частые декомпенсации, высокая степень риска развития инсульта, а также тяжелые социально-экономические последствия хронических сосудистых заболеваний мозга [5, 19, 22] обусловливают актуальность поиска эффективных методов лечения этой патологии. Несмотря на принципиальные различия между заболеваниями, приводящими к нарушению мозгового кровообращения (тромбоокклюзирующие процессы, обусловленные атеросклерозом, гипертоническая и диабетическая ангиопатии, нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения, васкулиты и др.), существует патогенетическое единство механизмов клеточного повреждения в условиях возникающей тканевой ишемии [6, 10, 12, 14, 16, 17, 20, 21, 28, 31, 33].

Усиление процессов свободнорадикального окисления является одним из ведущих факторов клеточной альтерации при сосудистой патологии. По многочисленным наблюдениям, у больных с дисциркуляторными расстройствами нарушается равновесие между перекисным окислением липидов (ПОЛ) и антиоксидантной обеспеченностью организма (АОО) в сторону усиления процессов ПОЛ и уменьшения АОО [10, 12, 16, 17, 20, 21, 28, 31, 33]. Токсичные продукты ПОЛ повреждают клетки эндотелия и интимы сосудов, оказывают супрессивное влияние на выработку простагландинов [12] и провоцируют спастические реакции. Перекиси липидов способствуют агрегации тромбоцитов и тромбообразованию. Все это усугубляет реологические и микроциркуляторные нарушения у больных [6, 26].

В антиоксидантной защите организма особое место принадлежит тиолам. Выраженные гидрофильные свойства обеспечивают их высокое содержание в водной фракции клетки и возможность защиты биологически важных молекул, ферментов, нуклеиновых кислот, гемоглобина от окислительного повреждения [7, 9, 23, 24].

Присутствие в тиоловых соединениях неполярных групп дает возможность проявлять антиоксидантную активность в липидной фракции клетки. Известно свойство тиоловых веществ ингибировать как ферментное, так и неферментное свободнорадикальное окисление [23].

Преимуществом тиолдисульфидной системы является способность тиолов проявлять как антирадикальное, так и антиперекисное действие, а также обратимость реакции окисления сульфгидрильных групп в дисульфидные [8]. Истощение антиокислительных ресурсов системы тиолов усугубляет последствия клеточной альтерации в очаге ишемии. Большую роль в несостоятельности ферментативной АОО играет дефицит микроэлементов — меди и цинка [11]. Интенсификация процессов свободнорадикального окисления липидов и белков приводит к изменению состава клеточных мембран, нарушению их проницаемости, дисбалансу электролитов K, Na, Ca, Mg [2, 8, 16-18, 26, 27, 29, 30, 34]. Таким образом, в лечении дисциркуляторных расстройств различного генеза необходимо интегрально решать проблемы антиоксидантной защиты, повышения устойчивости клетки к свободнорадикальному повреждению, коррекции минерального обмена, обеспечивающего функциональную активность и жизнеспособность клеток.

Существует много лекарственных препаратов, оказывающих действие на микроциркуляцию и метаболизм мозга. Среди них ведущее место занимает Кавинтон® — этиловый эфир аповинкаминовой кислоты. Хорошо изучены его клинические эффекты в отношении центральной нервной системы. Уникальность препарата состоит в его способности одновременно воздействовать на три патологических звена, характерных для развития мозговой недостаточности: расстройства мозгового метаболизма, кровотока и микроциркуляции [13]. Полипотенциальность действия Кавинтона позволяет предположить наличие у него клинических эффектов, выходящих за пределы центральной нервной системы. Представляет интерес влияние Кавинтона на общеорганизменные системные механизмы антиоксидантной защиты, в частности на систему тиоловых соединений. До сих пор недостаточно изучено и действие препарата на распределение жизненно важных макро- и микроэлементов в плазме и во внутриклеточной среде. Дополнительная расшифровка и углубление представлений о механизмах действия Кавинтона могли бы конкретизировать и расширить показания для применения этого препарата.

Объект и методы исследования

Изучены системные регуляторные эффекты Кавинтона у больных с дисциркуляторными расстройствами различного генеза, при этом решались следующие задачи: влияние Кавинтона на показатели ПОЛ, свободнорадикальное окисление тиолов, трансмембранный транспорт электролитов и присутствие макро- и микроэлементов (калий, натрий, магний, кальций, цинк, медь) в циркулирующей плазме крови и в эритроцитах; а также корреляционный анализ выявленных изменений и оценка эффективности препарата с отработкой схем его назначения.

В исследование были включены больные с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии с начальными проявлениями недостаточности кровообращения мозга (НПНКМ), согласно классификации Е. В. Шмидта и Г. А. Максудова [25]; больные с компенсированным сахарным диабетом (СД) 2 типа и дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) I стадии вследствие диабетической микро- и макроангиопатии.

Под наблюдением находились 34 пациента (8 мужчин и 26 женщин) в возрасте от 40 до 67 лет. У 19 пациентов была диагностирована ГБ II стадии, у 15 пациентов — СД 2 типа. В качестве поддерживающей гипотензивной терапии пациенты принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (Эднит). У пациентов с СД 2 типа анамнез заболевания составил 9,0±2,7 года, уровень глюкозы в крови в пределах 6,2±0,3 ммоль/л поддерживался диетой и приемом манинила.

Кавинтона по 10 мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней получали 27 пациентов; в течение 20 дней — 7 пациентов, из них 4 — с ГБ II стадии, 3 — с СД 2 типа.

Биохимические показатели у пациентов определяли до лечения, на следующие сутки после первого введения, перед вторым введением препарата, после курса и через 3 месяца после лечения.

О состоянии ПОЛ судили по уровню в плазме крови больных первичных и вторичных продуктов — диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА). Уровни ДК и МДА измеряли с помощью спектрофотометрического метода. Для оценки состояния антиоксидантной системы (АОС) исследовали активированные ДК и МДА в индуцированной in vivo плазме крови (ДКакт, МДАакт). Активацию ПОЛ достигали введением Fe2+.

Активность свободнорадикального окисления белков и низкомолекулярных тиолов, а также состоятельность ресурсов антиоксидантной защиты тиолов определяли по тиолдисульфидному соотношению (ТДС) белковых и небелковых фракций (SH/SS) гемолизата крови оригинальным методом амперометрического титрования по В. В. Соколовскому (1996) с использованием азотнокислого серебра в качестве титранта [24].

Определение уровней калия, натрия, магния, кальция, цинка и меди в различных средах (в плазме крови, эритроцитах) осуществляли методом атомноабсорбционной спектрометрии.

При обследовании больных до начала лечения обнаружена закономерно высокая активность окислительных процессов в организме: показатели ПОЛ были достоверно выше (р<0,01), чем у здоровых людей (табл. 1), в то время как ДКакт и МДАакт резко снижены (р<0,01), что свидетельствовало об истощении антиокислительных резервов организма. Более значительные изменения показателей выявлены у пациентов с СД 2 типа (вторая группа).

Свободнорадикальное окисление тиолов (табл. 2) также активировано в большей степени у пациентов с СД 2 типа. Обращало на себя внимание низкое содержание SH-групп и общий дефицит серы в составе белковой фракции крови (р<0,05) при нормальном уровне общего белка крови (72,7±0,7 г/л), что позволяло судить о конформационных изменениях белковых молекул за счет их окислительной модификации с маскировкой восстановленной серы. Анализ распределения макро- и микроэлементов у анализируемых пациентов (табл. 3, 4) выявил чрезмерное насыщение внутриклеточного пространства эритроцитов Ca и Na при дефиците в них Mg и K. Одновременно было установлено в обеих группах наблюдения достоверно низкое (р<0,01) содержание Zn и Cu как в циркулирующей плазме, так и в эритроцитах.

Расстройство кальцийтранспортирующей функции клеточных мембран, очевидно, связано с прямым повреждающим действием на них продуктов активированного ПОЛ. Поступление внутрь клеток избытка Ca при ишемии запускает цепь патологических реакций и усугубляет функционально-метаболические нарушения, приводящие к вторичному расстройству энергетического обмена в клетках [2, 13]. Нарушение транспорта Ca приводит к накоплению его в клетке и появлению прооксидантного эффекта, что замыкает порочный круг клеточного повреждения [15]. Транспорт ионов Ca существенно зависит от соотношения К и Na: чем оно ниже (как у обследованных больных), тем выше содержание Ca в клетках [2, 26, 28].

Присутствие микроэлементов определяет активность антиоксидантных ферментов — церулоплазмина (ЦП), супероксиддисмутазы (СОД). Так, эритроцитарная СОД является Cu-Zn-зависимым ферментом, а ЦП — основным Cu-транспортирующим белком, обладающим феррооксидазной, аминооксидазной и антиокислительной активностью. Доказанные ранее прямые корреляционные зависимости [1, 14, 15, 17, 32, 34] дают основание предположить определенный вклад дефицита Zn и Сu в несостоятельность ферментативной АОО у обследованных. Результаты исследования и их обсуждение

После курса лечения Кавинтоном у всех больных существенно уменьшились церебральные проявления дисциркуляторных расстройств, улучшились память и внимание.

Более репрезентативная динамика данных психофизиологических исследований наблюдалась у пациентов с НПНКМ (первая группа). При контрольной реоэнцефалографии были отмечены улучшение всех параметров и стабилизация артериального давления (АД) в пределах нормотонии у больных первой группы (142,0±5,0/85,0±3,5 мм рт. ст.).

Положительная динамика клинических проявлений сопровождалась достоверным изменением биохимических показателей. Тенденция к уменьшению активности ПОЛ с возрастанием антиоксидантных ресурсов (табл. 1) соответствовала данным литературы [3, 4, 13, 31].

Существенные изменения претерпела под воздействием Кавинтона система тиоловых соединений (табл. 2). Активность свободнорадикального окисления белков и низкомолекулярных тиолов снизилась, что отразилось в достоверном (р<0,05) приросте ТДС в обеих группах пациентов. При этом наметилась тенденция к перераспределению серы в пользу SH-групп белков, возможно, за счет трансмиссии глутатиона из фракции низкомолекулярных тиолов в состав белковых молекул. Эта динамика свидетельствовала о возросшей антиокислительной защищенности белков. Учитывая неизменные уровни общей серы тиолов и общего белка крови (после лечения его уровень составил 73,1±0,7 г/л), можно предположить и конформационную демаскировку SH-групп в белковых молекулах. Причиной увеличения числа белковых SH-групп чаще всего является увеличение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы основного поставщика НАДФ-Н2, необходимого для поддержания тиоловых групп в восстановленном состоянии [7]. Именно этот ферментативный феномен можно рассматривать как наиболее вероятную точку приложения действия Кавинтона, учитывая известные его свойства в отношении энергетического метаболизма клеток [13].

Заслуживает внимания выявленная в исследовании динамика перераспределения макро- и микроэлементов в различных средах под влиянием Кавинтона (табл. 3,  4). У больных восстановился баланс Ca и Mg, наметилось восстановление распределения Na и K в плазме и во внутриклеточной среде.

Особый интерес вызывает коррекция показателей Zn и Cu с преодолением их внутриклеточного дефицита. Складывается впечатление, что при нормализации распределения Ca и Mg, Na и K в клетках и во внеклеточной среде облегчается трансмембранный транспорт микроэлементов внутрь клеток.

Полученные данные свидетельствуют о мембраностабилизирующем эффекте Кавинтона, о влиянии на ионные каналы, способные при адекватных внешних воздействиях избирательно менять проницаемость для определенных ионов [3].

Корреляционный анализ позволил установить тесные взаимосвязи показателей, меняющихся под воздействием Кавинтона. Была выявлена высокая обратная корреляция между МДА и ТДС (r=-0,73). В свою очередь, динамика увеличения ТДС коррелировала с уменьшением уровней внутриклеточного Са (r=-0,81) и Na (r=-0,65), с увеличением внутриклеточного содержания К (r=+0,68), Zn (r=+0,75), Cu (r=+0,91). Прямая корреляция была установлена между МДА и внутриклеточным содержанием Ca (r=+0,68) и Na (r=+0,56).

Очевидно, ключевым моментом в перераспределении макро- и микроэлементов явился транспорт Ca за пределы клеток. Удаление из клетки ионов Ca осуществляется лишь при эффективном функционировании АТФазных механизмов. В поддержании каталитической активности АТФаз принимают участие сульфгидрильные группы, модификация которых приводит к ингибированию фермента [26].

Установленные нами корреляционные зависимости дают основание полагать, что деблокирование тиоловых групп белковых молекул под действием Кавинтона является одной из возможных причин повышения активности Са-Mg-АТФазы. В свою очередь, большое значение для функционирования АТФазы — интегрального белка плазматической мембраны, проходящего через нее насквозь, с участками, ориентированными как во внеклеточную среду, так и в цитоплазму, имеет липидное окружение [8]. Изменение микровязкости мембран под действием продуктов ПОЛ влияет на активность фермента, искажая его конформацию, что иллюстрирует выявленные в исследовании корреляционные зависимости между уровнем МДА и распределением макроэлементов в плазме и эритроцитах крови. Очевидно, что действие Кавинтона на ферментативном уровне разрывает порочный круг окислительного повреждения клеточных мембран, оптимизирует работу ионных транспортных каналов, способствуя нормализации распределения макро- и микроэлементов в клетках и за их пределами, уменьшая тем самым проокислительные эффекты минеральных дисбалансов и повышая жизнестойкость клеток.

Мембраностабилизирующие, антиокислительные, метаболические свойства Кавинтона расширяют показания к его применению далеко за рамки сосудистых и неврологических расстройств.

Цитопротективные эффекты Кавинтона могут быть востребованы при любой патологии, сопровождающейся нарушением окислительно-восстановительных процессов в тканях с повреждением клеточных структур и нарушением функций биологических мембран.

Изучение динамики биохимических показателей в процессе и после лечения Кавинтоном выявило эффект «скорой помощи» уже после его первого внутривенного введения. Биохимическими субстратами этого феномена явились быстро изменившиеся в сторону нормализации маркеры ПОЛ и окисления тиолов. Последующее изменение этих показателей в течение курса терапии было поступательным, развиваясь по типу логарифмической кривой.

Долгосрочность сохранения достигнутых результатов достоверно зависела от продолжительности лечения. Через 3 месяца после 20-дневного курса лечения Кавинтоном динамика окислительных показателей была значительно лучше, чем после 10-дневной внутривенной терапии.

Выводы

1. Кавинтон обладает универсальным полипотенциальным антиокислительным, мембраностабилизирующим, метаболическим действием, что обосновывает расширение сферы его клинического применения для решения цитопротективных проблем при различной внутренней патологии.
2. Антиоксидантная активность Кавинтона распространяется не только на сферу ПОЛ, но и на систему тиоловых соединений, что обеспечивает защиту всех структурных компонентов клеточных мембран, регуляторных пептидов, ферментов и цитокинов.
3. Кавинтон восстанавливает транспортную функцию клеточной мембраны, способствуя нормализации распределения макро- и микроэлементов внутри клетки и за ее пределами.
4. Парентеральное введение Кавинтона сопровождается эффектом «скорой помощи» с преодолением биохимических последствий окислительного стресса.
5. Долгосрочность эффектов Кавинтона зависит от продолжительности курса лечения. Целесообразен переход на поддерживающую пероральную терапию не позднее трех месяцев после курса парентерального лечения Кавинтоном.

Список литературы находится в редакции.

Читайте также

Гипертоническая энцефалопатия: принципы профилактики и лечения Патогенетический подход к профилактике и коррекции нарушений когнитивной сферы у пациентов с хронической сосудистой патологией головного мозга Влияние церебролизина на умеренные когнитивные расстройства сосудистого генеза Опыт использования препарата Кардонат у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I стадии на фоне патологии магистральных артерий головы