Артериальная гипертензия и сахарный диабет

Около 4-6% жителей нашей планеты болеют сахарным диабетом (СД), большинство из них (80-90%) – СД 2 типа. В Украине, по данным статистического отдела Министерства здравоохранения Украины, в 2003 году распространенность сахарного диабета составила 1,96%, однако предполагается, что в Украине каждый второй случай сахарного диабета остается нераспознанным.

тематический номер: ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Диагностические критерии сахарного диабета

В 1997 году эксперты Американской диабетической ассоциации предложили обновленные диагностические критерии сахарного диабета, в 1998 году свои рекомендации опубликовал комитет экспертов ВОЗ. Обе эти организации рекомендуют использовать в качестве основного диагностического признака сахарного диабета уровень глюкозы в плазме крови натощак 7,0 ммоль/л. Комитет экспертов ВОЗ предлагает дополнительный критерий – уровень глюкозы в плазме через 2 ч после нагрузки глюкозой, равный или превышающий 11,1 ммоль/л. Промежуточная стадия между нормальным гомеостазом глюкозы и сахарным диабетом, по рекомендации ВОЗ, – нарушение толерантности к глюкозе: повышение уровня глюкозы в плазме через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах 7,8-11,0 ммоль/л. Вместо определения нарушенной толерантности к глюкозе Американская диабетическая ассоциация ввела понятие «нарушенное содержание глюкозы в плазме натощак», под которым подразумевается уровень глюкозы в плазме натощак 6,1-6,9 ммоль/л. Нормогликемией считается содержание глюкозы в плазме натощак <6,1 ммоль/л, а через 2 ч после нагрузки глюкозой – <7,8 ммоль/л.

Сердечно-сосудистая заболеваемость и сахарный диабет

Сердечно-сосудистые заболевания – неизменный спутник сахарного диабета. У больных СД 1 типа, который обычно проявляется в детском или юношеском возрасте, к 30 годам уже развивается ИБС, а к 55 более трети из них умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. Среди больных СД 2 типа, который, как правило, развивается во второй половине жизни, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность в 3 раза выше, чем среди людей того же возраста, не страдающих СД. В целом, около 80% больных этой болезнью умирают вследствие сердечно-сосудистых заболеваний: 65% – от ИБС, 15% – от инсульта.

Среди больных с артериальной гипертензией распространенность СД в 2-2,5 раза выше, чем среди нормотензивных лиц. СД 2 типа чаще всего развивается к 50 годам; половина людей, у которых в этом возрасте впервые диагностирован СД, имеют артериальную гипертензию, а к 75 годам распространенность АГ среди больных диабетом увеличивается до 65%.

Для течения артериальной гипертензии у больных СД характерен ряд особенностей. Прежде всего, это высокое пульсовое давление, что отражает увеличение жесткости артерий среднего и крупного калибра и является предиктором плохого прогноза. Повышение пульсового давления на 10 мм рт. ст. коррелирует с ростом смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний на 20%. У больных сахарным диабетом часто регистрируют высокое АД в ночные часы, отмечается нарушение суточного ритма (в норме АД ночью на 10-20% ниже по сравнению с дневным периодом). Выраженные колебания АД в течение суток, а также склонность к ортостатической гипотензии обусловлены нарушением регуляции АД и наличием нейропатии.

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний

К основным факторам, предрасполагающим к осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом, относятся гипергликемия, дислипидемия и артериальная гипертензия. Их устранение существенно улучшает прогноз у больных.

Лечение гипергликемии предупреждает преимущественно микроваскулярные осложнения. В исследовании UKPDS, включавшем более 5 тыс. больных СД 2 типа, впервые было убедительно продемонстрировано, что эффективный контроль уровня глюкозы в плазме значительно (на 25%) уменьшает риск микроваскулярных осложнений, связанных с диабетом, особенно ретинопатии. При этом не имеет значения, с помощью каких препаратов удается добиться снижения уровня глюкозы – хлорпропамида, глибенкламида или инсулина. В то же время на частоту макроваскулярных осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза периферических сосудов) лечение не оказывало достоверного влияния, хотя и было отмечено некоторое уменьшение количества случаев инфарктов в группе интенсивного лечения сахароснижающими препаратами. Частота осложнений коррелировала с уровнем гликозилированного гемоглобина. Снижение его содержания на 1% ассоциировалось с уменьшением случаев инфаркта миокарда на 14%.

Наиболее успешным оказалось лечение метформином в группе лиц с избыточной массой тела. У этих больных существенно снижалась частота как микро-, так и макроваскулярных осложнений. Инфаркт миокарда диагностирован в исследовании у 18% больных с ожирением из контрольной группы (они не принимали сахароснижающие препараты, но соблюдали диету), у 15% больных из группы интенсивного лечения инсулином или сульфонилмочевиной и у 11% пациентов, леченных метформином. Общая смертность также была достоверно ниже среди лиц, принимавших метформин. Полагают, что преимущества терапии метформином обусловлены наличием у него особенностей: кроме способности снижать уровень глюкозы (в этом отношении он не превосходил препараты сравнения), метформин уменьшает резистентность тканей к инсулину и образование глюкозы в печени.

В 2003 году опубликованы результаты еще одного исследования (STOP-NIDDM – Предупреждение инсулинонезависимого диабета), подтвердившего, что гипогликемическая терапия может существенно влиять на развитие и исходы ИБС. Назначение акарбозы больным с нарушенной толерантностью к глюкозе (без СД) способствовало значительному уменьшению количества случаев развития не только диабета, но и сердечно-сосудистых заболеваний. Улучшение исходов сердечно-сосудистых заболеваний отмечено также при использовании инсулина: в исследовании DIGAMI (исследование инфузии инсулина с глюкозой при остром инфаркте миокарда у больных СД) показано существенное снижение смертности в период острого инфаркта миокарда и в последующие месяцы в группе больных, интенсивно леченных инсулином.

Устранение дислипидемии – еще один подход к профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД. Анализ результатов, полученных в исследовании 4S (Скандинавское исследование симвастатина), показал, что лечение дислипидемии с применением симвастатина на 55% уменьшает риск осложнений ИБС у больных сахарным диабетом (у больных без диабета – на 32%). При приеме правастатина также снижается частота осложнений ИБС у больных диабетом (исследования CARE и LIPID); аналогичный, хотя и менее выраженный эффект продемонстрирован в исследованиях с фибратами (гемфиброзилом и фенофибратом).

Исследование HPS (Heart Protection Study), в котором участвовала большая подгруппа пациентов с СД, продемонстрировало, что для больных диабетом с инфарктом миокарда в анамнезе характерен наиболее высокий риск осложнений (35% в группе плацебо, 33% в группе симвастатина). У больных диабетом без ИБС в анамнезе частота осложнений составила 19%, на фоне терапии симвастатином она уменьшилась до 16%.

Влияние антигипертензивной терапии на исходы заболевания. В самом крупном исследовании СД 2 типа – UKPDS (1998) участвовало 1148 больных диабетом с сопутствующей АГ. Пациенты были рандомизированы в группы жесткого контроля АД (цель – снижение АД до < 150/85 мм рт. ст.) и менее жесткого контроля (целевое АД < 180/105 мм рт. ст.). Из 758 больных группы жесткого контроля АД 400 человек принимали каптоприл, 358 – атенолол. Через 5 лет в группе жесткого контроля достигнуто снижение АД до 144/82 мм рт. ст., что уменьшало риск осложнений, связанных с диабетом, на 25% по сравнению с группой менее жесткого контроля, в которой средний уровень АД составлял 154/87 мм рт. ст. Разница в частоте случаев инсультов между группами была 44%, микроваскулярных осложнений – 37%. Снижение АД на каждые 10 мм рт. ст. сопровождалось уменьшением риска микроваскулярных осложнений на 13%, инфаркта миокарда – на 11%, смерти, обусловленной диабетом, – на 15%. Результаты не зависели от вида антигипертензивной терапии: при лечении атенололом и каптоприлом уменьшение риска было одинаковым.

Интересно, что снижение уровня глюкозы не давало такого существенного уменьшения частоты осложнений, как снижение АД. Авторы исследования проанализировали данные 3867 больных с впервые выявленным СД 2 типа. Интенсивное лечение гликемии уменьшало риск всех событий, связанных с диабетом, на 12%, частоту микроваскулярных осложнений – на 25%, что значительно (в 1,5-2 раза) меньше по сравнению со снижением риска в группе жесткого контроля АД. Было сделано заключение, что контроль АД для больных сахарным диабетом важнее контроля уровня глюкозы в крови.

Преимущества существенного снижения АД у больных СД подтверждены в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment), результаты которого опубликованы в 1998 году. В нем участвовало 18 790 больных с АГ, из них 1501 – с сопутствующим диабетом. Лечение фелодипином, к которому при необходимости добавляли β-адреноблокаторы, диуретики и ингибиторы АПФ, продолжалось около четырех лет. Наиболее значительное снижение риска осложнений у больных с АГ и диабетом отмечено в группе, в которой достигнут уровень диастолического АД <80 мм рт. ст. Суммарная частота случаев инфаркта миокарда, инсульта и смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у этих больных была в 2 раза меньше, чем среди пациентов, у которых диастолическое АД было снижено до 90 мм рт. ст.

Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне антигипертензивной терапии более существенно у больных диабетом, чем у лиц без него. Исследование SYST-EUR (Систолическая гипертензия в Европе), результаты которого опубликованы в 1997 году, показало, что лечение изолированной систолической АГ нитрендипином у больных сахарным диабетом позволяет снизить общую смертность на 55% (у пациентов без диабета – только на 6%), риск инсульта – на 73% (у пациентов без диабета – на 21%), все сердечно-сосудистые события – на 69% (у лиц без диабета – на 26%). Исследование SHEP (Систолическая гипертензия у пожилых, 1994) также продемонстрировало большую эффективность антигипертензивной терапии в отношении осложнений ИБС у больных диабетом (снижение риска на 56%) по сравнению с пациентами без него (снижение риска на 19%). В указанном исследовании лечение проводилось тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном, к которому при необходимости добавляли β-адреноблокатор атенолол или резерпин.

Действие антигипертензивных препаратов на обмен глюкозы

Антигипертензивные препараты различаются по влиянию на обмен глюкозы и утилизацию ее тканями.

β-Aдреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе. В условиях гипогликемии они замедляют увеличение уровня глюкозы в крови вследствие нарушения ответов на норадреналин, пролонгируют состояние гипогликемии и вместе с тем маскируют ее симптомы – дрожь, сердцебиение, не влияя только на потливость. β-Адреноблокаторы, обладающие сосудорасширяющими свойствами, не оказывают негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и обмен глюкозы. В исследовании GEMINI (Гликемические эффекты при СД: сравнение карведилола с метопрололом), результаты которого опубликованы в 2004 году, показатель инсулинорезистентности НОМА уменьшился у больных, принимавших карведилол, но не изменился на фоне терапии метопрололом. Положительное влияние карведилола на чувствительность тканей к инсулину авторы связывают с наличием у него α₁-адреноблокирующих свойств.

Тиазидные диуретики также негативно влияют на толерантность к глюкозе, что опосредуется усугублением инсулинорезистентности. В проспективных исследованиях показано, что средний уровень глюкозы натощак, как и количество лиц с нарушением толерантности к глюкозе, выше среди больных, принимающих диуретики. В 2004 году опубликованы результаты исследования ALPINE, цель которого заключалась в оценке влияния антигипертензивных препаратов на обмен глюкозы и липидов. В группе больных, принимавших гидрохлортиазид (к которому при необходимости добавляли β-адреноблокатор атенолол), достоверно увеличивалась концентрация инсулина и глюкозы в плазме крови. Повышение уровня инсулина расценивают как признак снижения чувствительности тканей к нему, на это в исследовании ALPINE указывало также повышение индексов инсулинорезистентности НОМА и соотношение инсулин/глюкоза натощак.

Антагонисты кальция, широко применяемые для лечения артериальной гипертензии, не оказывают существенного влияния на чувствительность тканей к инсулину и обмен глюкозы.

Ингибиторы АПФ – одна из наиболее перспективных групп лекарственных средств в лечении больных с артериальной гипертензией и СД. Они могут улучшать чувствительность тканей к инсулину или не влиять на нее. Благоприятное действие на этот показатель доказано для каптоприла, которое связывают с наличием в его молекуле сульфгидрильной группы.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II также рассматриваются как препараты выбора для лечения больных с АГ и сопутствующим СД. По-видимому, препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, способны улучшать обмен глюкозы. На это указывают результаты крупных клинических исследований, в которых заболеваемость сахарным диабетом была значительно ниже среди больных, лечившихся ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II, чем среди принимавших плацебо или антигипертензивные препараты других классов.

Единственная группа антигипертензивных средств, представители которой улучшают толерантность к глюкозе, – постсинаптические α₁-адреноблокаторы. Они повышают чувствительность тканей к инсулину, устраняют избыток инсулина в крови, способствуют улучшению утилизации глюкозы. Это действие доказано для празозина, доксазозина и теразозина.

Выбор антигипертензивного препарата

Диуретики предпочтительны для терапии больных в тех случаях, когда имеются признаки задержки жидкости и/или сердечная недостаточность, или почечная недостаточность. Они более эффективны у пожилых больных, чем у молодых. Учитывая потенциальное диабетогенное действие этих препаратов, их следует назначать в невысоких дозах (12,5-25 мг гидрохлортиазида в сутки). Индапамид, в отличие от других тиазидоподобных диуретиков, не влияет на обмен углеводов и липидов, поэтому его можно применять у больных СД без опасения усугубить его развитие. Следует учитывать, что мочегонное действие индапамида незначительное, снижение АД достигается преимущественно за счет вазодилатации.

β-Aдреноблокаторы более эффективны у относительно молодых больных (до 55 лет). При сопутствующей ИБС, тахиаритмиях, сердечной недостаточности показаны в любом возрасте. Неселективные β-адреноблокаторы снижают чувствительность тканей к инсулину, β₁-селективные – ухудшают ее в меньшей степени. Применение препаратов этой группы у больных с АГ сопряжено с повышением заболеваемости СД. В исследовании UKPDS больным, принимавшим атенолол, требовалось увеличение доз антидиабетических препаратов.

β-Адреноблокаторы, обладающие сосудорасширяющими свойствами (карведилол, небиволол), не оказывают отрицательного влияния на чувствительность тканей к инсулину и даже могут уменьшать инсулинорезистентность.

β-Адреноблокаторы – препараты выбора для лечения больных с АГ, СД и ИБС, особенно при наличии инфаркта миокарда в анамнезе. Следует использовать β₁-селективные препараты, так как их способность улучшать прогноз у таких больных доказана в исследовании UKPDS.

Антагонисты кальция не оказывают клинически значимого влияния на обмен глюкозы, они являются препаратами выбора для пожилых больных, хотя недигиропиридиновые препараты (верапамил и дилтиазем), а также пролонгированные дигидропиридиновые производные, не вызывающие активации симпатоадреналовой системы (амлодипин, лацидипин, лерканидипин), эффективны и у пациентов молодого возраста. Частота новых случаев развития СД при лечении антагонистами кальция ниже, чем при терапии диуретиками и β-адреноблокаторами (исследования INSIGHT, NORDIL, ALLHAT, INVEST). Дигидропиридиновые антагонисты кальция можно использовать у больных с диабетической нефропатией без явной протеинурии, однако при наличии белка в моче эти препараты следует применять только в комбинации с ингибиторами АПФ или блокаторами АТ₁-рецепторов. Недигидропиридиновые антагонисты кальция, напротив, обладают нефропротекторными свойствами и могут уменьшать альбуминурию.

Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ₁-рецепторов метаболически нейтральны. По данным экспериментальных исследований, они могут улучшать функцию β-клеток поджелудочной железы, по результатам клинических исследований – предупреждать развитие СД. Также оказывают нефропротекторное действие, замедляют прогрессирование диабетической нефропатии, улучшают исходы СД как 1, так и 2 типа, уменьшают частоту развития сердечной недостаточности у больных СД (исследования EUROPA, IDNT).

Блокаторы постсинаптических α₁-адренорецепторов уменьшают инсулинорезистентность, улучшают утилизацию глюкозы тканями и обмен липидов. Рекомендуется использовать их преимущественно для комбинированной терапии (в сочетании с β-адреноблокатором, ингибитором АПФ). Особенно показаны больным с АГ и аденомой простаты, так как уменьшают обструкцию мочевыводящих путей.

Влияние антигипертензивных препаратов на течение диабетической нефропатии

Предикторами почечной недостаточности у больных СД являются: альбуминурия, гипертензия, гиперфильтрация и недостаточный контроль гликемии. Наиболее выраженным ренопротекторным действием среди антигипертензивных препаратов обладают ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Они улучшают функцию почек у больных с диабетической нефропатией и артериальной гипертензией, однако и при отсутствии АГ существенно уменьшают протеинурию.

Антагонисты кальция недигидропиридинового ряда (верапамил, дилтиазем) оказывают близкое к действию ингибиторов АПФ влияние на почки. β-Aдреноблокаторы и диуретики не вызывают ренопротекторного действия сверх того, которое обусловлено снижением АД. Диуретики способны уменьшать выраженность микроальбуминурии и протеинурии у гипертензивных больных с диабетической нефропатией за счет снижения АД.

Высокое АД ассоциируется с ускоренным прогрессированием диабетического поражения почек, систолическое АД оказывает на этот процесс более существенное влияние, чем диастолическое или пульсовое.

Национальная фундация почек США (2004) рекомендует руководствоваться следующими правилами при лечении больных с диабетической нефропатией.

• Для достижения целевого АД необходима комбинированная терапия.
• Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II эффективно замедляют прогрессирование диабетической нефропатии с микроальбуминурией.
• Доказана более высокая эффективность ингибиторов АПФ по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов в замедлении прогрессирования диабетического поражения почек с микроальбуминурией при СД 1 типа. Для блокаторов рецепторов ангиотензина II это не доказано, так как соответствующих исследований проведено недостаточно, тем не менее считается, что они так же эффективны, как ингибиторы АПФ.
• Доказана более высокая эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина II по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов в замедлении прогрессирования диабетического поражения почек с микроальбуминурией при СД 2 типа. Вероятно, ингибиторы АПФ так же эффективны, однако исследований, посвященных этому вопросу, проведено недостаточно.
• Диуретики могут потенцировать благоприятное действие ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II на диабетическую нефропатию.
• Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и недигидропиридиновые антагонисты кальция оказывают более выраженное антипротеинурическое действие, чем антигипертензивные препараты других классов у больных с диабетической нефропатией.
• Дигидропиридиновые антагонисты кальция менее эффективны, чем другие препараты, в замедлении прогрессирования диабетической нефропатии.
• Снижение САД <130 мм рт. ст. может быть эффективнее в замедлении прогрессирования диабетической нефропатии, чем более высокие его значения.

Рекомендации Украинской ассоциации кардиологов

Рекомендации Украинской ассоциации кардиологов (2004) по лечению больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом несколько отличаются от европейских и американских.

При лечении лиц с высоким риском осложнений приоритетным заданием является снижение АД, при этом используют любые препараты первой линии, которые эффективны у данного больного и не вызывают побочных реакций. Пациентам с относительно невысоким риском осложнений целесообразно назначать метаболически нейтральные препараты – ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и антагонисты кальция. Для оценки индивидуального риска следует учитывать наличие следующих факторов: поражений органов-мишеней, сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (цереброваскулярных заболеваний, ИБС, сердечной недостаточности, атеросклероза периферических артерий), нефропатии, тяжелой ретинопатии. Больные с хотя бы одним из указанных факторов входят в группу высокого или очень высокого риска: вероятность развития осложнений у них в ближайшие 10 лет составляет более чем 20%, вероятность смерти превышает 5%.

Больные с мягкой АГ и начальными стадиями СД, не имеющие высокого риска макроваскулярных или микроваскулярных осложнений, должны принимать препараты, не усугубляющие нарушений углеводного обмена. При отсутствии специальных показаний желательно избегать назначения диуретиков (кроме индапамида и торасемида) и β-адреноблокаторов (за исключением вазодилатирующих). Обязательным условием успешного лечения больного с АГ и СД является контроль гликемии.

Список литературы находится в редакции.